Degeneracin espino cerebral

En una modesta casa de Japn, naci KitouAya un 1962, su padre tenia una tienda de tofu y su madre era consultora de salud, y que despus de que una torpeza inusual en ella se desarrollara acudi al mdico, descubrieron que algo no nadaba bien, era difcil de creer en una chica tan joven como ella, pero los diagnsticos no mentan; padeca degeneracin espino cerebral .[1]

Estas y muchas otras historias ms se conocen alrededor del mundo, est considerada como una de las enfermedades ms crueles, ya que no existe una cura para solucionarlo y por ende, se pierden muchas vidas en el camino por encontrar la cura.

Los principales factores que he encontrado para que se desarrolle esta enfermedad, son muy diversas. Entre las ms comunes destacare:

- Alteraciones del tipo degenerativo, las cuales podran ser hereditarias

- Traumatismos

- Intoxicacin por diversos tipos de sustancias (frmacos, alcohol, etc.)

- Tumores

Ms cientficamente explicare el desarrollo de la enfermedad

El cerebro humano contiene 140 billones de neuronas, casi el 10% de estas son clulas especializadas, el sistema nervioso est dividido en los sistemas nerviosos central y perifrico. El sistema nervioso central lo componen, el cerebro, el diencfalo, el cerebelo, el tronco cerebral y la medula espinal. La medula espinal, el tronco cerebral y el cerebelo son los que permiten coordinar y realizar sin problemas los movimientos del cuerpo, estos son los principales afectados, ya que intervienen en el mantenimiento del equilibrio y los movimientos ojo-cabeza-cuello, y presenta estrechas conexiones con los ncleos vestibulares. El vermis

ayuda a coordinar los movimientos del tronco y las piernas, las lesiones en el vermis causan mala postura y en la forma de caminar.

Algunos signos de este mal, son la ataxia (marcha tambaleante y de base ancha), dismetra (incapacidad para controlar la extensin del movimiento), disdiadococinesia, (incapacidad para realizar movimientos alternantes rpidos), disminucin del tono muscular, descomposicin del movimiento (imposibilidad para efectuar una secuencia de acciones coordinadas), temblor, fraseo inadecuado, problemas al comer por atragantarse, falta de modulacin en el hablar, incoordinacin al no acertar cuando levanta objetos y perdida de automatismos funcionales.

Estos sntomas se presentan cuando la enfermedad ya va muy avanzada, haciendo obligatorio el uso de una silla de ruedas, mas sin embargo los sntomas se pueden controlar si se asiste algunas veces a algn centro de tratamiento para enfermedades de este tipo. Es importante recalcar que para esta la ataxia espino cerebral no existe ninguna cura hasta ahora, que es una enfermedad progresiva (empeora con el tiempo), los tratamientos solo funcionan para ralentizar los signos de este mal. La condicin se considera irreversible. El paciente termina con la necesidad de usar una silla de ruedas, y finalmente es posible que necesite ayuda para sus actividades cotidianas y quedarse en confinamiento.

Tratamiento

El tratamiento de la ataxia o falta de coordinacin implica el uso de dispositivos de adaptacin para permitir al paciente tener la mayor independencia posible. Estos dispositivos pueden incluir un bastn, muletas, andadores, sillas de ruedas para aquellos con alteracin en la marcha, dispositivos para ayudar en la escritura, la alimentacin y el cuidado personal, si se deterioran la mano y la coordinacin del brazo y dispositivos de comunicacin para las personas con problemas del habla.

De las consecuencias de esta enfermedad ni se diga, para algunos pacientes podra llegar a resultar realmente malo, pues la enfermedad avanza lentamente y en ese transcurso los sntomas van hacindose ms obvios, puede afectar la enfermedad hasta jvenes o ancianos, pero eso no es novedad ya que la mayora de estos males no tienen algn gne en particular. ro

Adems del golpe moral o social del paciente al que se ver afectado, pues necesitara tanto de su familia o la gente que lo rodea, en este factor yo pienso que las personas no deberan de discriminar a la persona con esta enfermedad, ya que necesitara toda la ayuda que le sea posible mientras pueda caminar o andar, adems de que por culpa de esta no debera de dejar

sus actividades que comnmente hace, ya que as le ayudara mejor a sobrellevar la enfermedad.

Si a los bailarines o deportistas les llega a dar la ataxia, se les puede hacer aun ms notable.

Los medicamentos u otras terapias podran ser apropiadas para algunos de estos sntomas, y estos medicamentos a su vez, podran crear temblor, rigidez, depresin, espasticidad y con trastornos de sueo, entre otros.

Tanto como la aparicin de sntomas iniciales y la duracin de la enfermedad pueden estar sujetos a variacin. Si la enfermedad es causado por una de las tripletes poliglutamina CAG expansin, una mayor expansin puede llevar a un inicio ms temprano y una progresin ms radical de los sntomas mas clnicos.

En resumen podra decir, que esta enfermedad se considera una de las ms crueles, deja incapacitado al paciente, lentamente, y dificulta sus posibilidades para hablar, tal como le sucedi a AyaKitou.

Al principio de la enfermedad, el mdico le recomend escribir un diario en donde escribiera los sntomas que senta, dejo de escribirlo hasta que la enfermedad no le permiti mas sostener una pluma, aun as no dejo de escribir hasta el da de su muerte, 15 aos despus

La degeneracin espinocerebelosa o degeneracin espinocerebral es una enfermedad en la cual las neuronas del cerebelo (la zona del cerebro que controla la coordinacin muscular y el equilibrio) se deterioran y mueren. Las enfermedades que causan la degeneracin cerebelosa pueden involucrar tambin zonas del cerebro que conectan el cerebelo a la mdula espinal, tales como la mdula oblongada, la corteza cerebral y el tronco enceflico. La degeneracin cerebelosa es a menudo consecuencia de mutaciones genticas hereditarias que alteran la produccin normal de protenas especficas necesarias para la supervivencia de las neuronas. Enfermedades asociadas a la degeneracin espinocerebral: Las enfermedades que son especficas del cerebro, as como algunas enfermedades que ocurren en otras partes del organismo, pueden hacer que se mueran neuronas en el cerebelo. Las enfermedades neurolgicas que provocan degeneracin cerebelosa incluyen:

a) accidente cerebrovascular agudo y hemorrgico, cuando existe una falta de flujo sanguneo o de oxgeno al cerebelo. b) atrofia corticocerebelosa, atrofia multisistmica y degeneracin olivopontocerebelosa, que constituyen trastornos degenerativos progresivos en los cuales la degeneracin cerebelosa es una caracterstica clave. c) ataxia de Friedreich y otras ataxias espinocerebelosas, ocasionadas por mutaciones genticas hereditarias que matan progresivamente las neuronas del cerebelo, el tronco enceflico y la mdula espinal. d) encefalopatas espongiformes transmisibles (como la enfermedad de las vacas locas y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob) en las cuales protenas anormales causan inflamacin del cerebro, especialmente del cerebelo. e) esclerosis mltiple, en la cual el dao de la membrana aislante (mielina) que recubre y protege las clulas nerviosas puede involucrar el cerebelo. Entre las enfermedades que pueden causar degeneracin cerebelosa se encuentran: 1. Las enfermedades endocrinas que afectan la tiroides o la glndula pituitaria (hipfisis) 2. Abuso crnico de alcohol que ocasiona dao cerebeloso temporal o permanente. 3. Trastornos paraneoplsicos en los cuales los tumores en otras partes del organismo producen sustancias que hacen que las clulas del sistema inmunitario ataquen las neuronas en el cerebelo. Sntomas que produce esta enfermedad: Los sntomas ms caractersticos de la degeneracin cerebelosa son una marcha tambaleante e inestable con las piernas separadas, por lo general acompaada por un bamboleo del tronco, hacia delante y hacia atrs.Otros sntomas incluyen movimientos lentos, inestables y espasmdicos de los brazos y de las piernas, habla lenta y arrastrando las palabras y nistagmo (movimientos pequeos y rpidos de los ojos). Esta enfermedad es incurable hasta el da de hoy, pero existe tratamiento y rehabilitacin para ralentizar el proceso de la enfermedad..

Qu es Degeneracin espinocerebelosaLa degeneracin espinocerebelosa o ataxia de Friedreich es una enfermedad causada por una anomala en un gen llamado frataxina, localizado en el cromosoma 9. Se trata de una afeccin poco comn que afecta los msculos y el corazn. Generalmente el cuerpo tiene entre 8 y 30 copias de GAA, mientras que las personas con esta enfermedad, llegan a tener hasta 1000 copias. Cuantas ms se tengan, antes se manifestar la dolencia. Se trata de un trastorno gentico que debe ser heredado de ambos padres para resultar afectado. Los sntomas son producidos por el desgaste de estructuras en reas del cerebro y de la mdula espinal que intervienen en la coordinacin, el movimiento muscular y ciertas funciones sensoriales. Los

sntomas generalmente empiezan en la infancia y pueden comprender: marcha inestable y movimientos descoordinados (ataxia) que empeoran con el tiempo, ausencia de reflejos e las n piernas, dificultad para hablar, prdida de la coordinacin y el equilibrio que lleva a cadas frecuentes, disminucin en la capacidad para sentir vibraciones en las extremidades inferiores, debilidad muscular, cambios en la visin, movimientos espasmdicos de los ojos y problemas en los pies, como dedo del pie en martillo y arcos altos La cardiopata habitualmente se desarrolla y puede derivar en una insuficiencia cardaca. La muerte puede suceder por insuficiencia cardaca o disrritmias que no responden al tratamiento y, en las etapas avanzadas de la enfermedad, tambin se puede desarrollar diabetes. El tratamiento para la degeneracin espinocerebelosa incluye: terapia del lenguaje, fisioterapia y ayuda para caminar. Es una enfermedad que empeora lentamente y puede ocasionar una muerte temprana.

Hay cura Cura para la DegeneracionEspinocerebral?Hasta hace poco me detectaron esa enfermedad y realmente me siento mal sin ganas de vivir,....me recomendaron que lea el libro Un litro de lagrimas pero no quiero tengo realmente miedo , ver como progresara esta enfermedad no quiero saber nada mas solo quiero saber si existe cura por favor...quiero una esperanza de luz en mi vida...

Detalles adicionalesTodos los medicos dicen que es ireversible esta enfermedad en realidad no hay cura pero quisiera compartir la informacion con otros que tengan esta misma enfermedad gracias..decorazon.

Ataxias y la degeneracin cerebelosa o espinocerebelosaPgina informativa del NINDS sobre las ataxias y la degeneracin cerebelosa o espinocerebelosa Sinnimos: Ataxia, atrofia espinocerebelosa, degeneracin espinocerebelosa ndice(haga clic para saltar a la seccin correspondiente) Qu son las ataxias y la degeneracin cerebelosa o espinocerebelosa? Existe algn tratamiento? Cul es el pronstico? Qu investigaciones se estn realizando? Ensayos clnicos Organizaciones

Qu son las ataxias y la degeneracin cerebelosa o espinocerebelosa?

La ataxia a menudo ocurre cuando se daan partes del sistema nervioso que controlan el movimiento. Las personas con ataxia sufren una falla en el control muscular de los brazos y de las piernas lo cual ocasiona una prdida de equilibrio o coordinacin o una alteracin en el modo de caminar. Aunque el trmino "ataxia" se usa principalmente para describir este grupo de sntomas, a menudo se usa tambin para referirse a un grupo de trastornos. Sin embargo, no se trata de un diagnstico especfico. La mayora de los trastornos que llevan a la ataxia hacen que se degeneren o atrofien clulas en la parte del cerebro denominada cerebelo. En ocasiones tambin se ve afectada la mdula espinal. Las frases degeneracin cerebelosa y degeneracin espinocerebelosa se usan para describir cambios que se han producido en el sistema nervioso de una persona, pero ninguno de ellos constituye un diagnstico especfico. La degeneracin cerebelosa y espinocerebelosa tienen muchas causas diferentes. La edad de presentacin de la ataxia resultante vara dependiendo de la causa subyacente de la degeneracin. Muchas ataxias son hereditarias y se clasifican de acuerdo con la localizacin cromosmica y el patrn gentico: la ataxia autosmica dominante, en la cual la persona afectada hereda un gen normal de un progenitor y un gen defectuoso del otro; y la ataxia autosmica recesiva, en la cual ambos progenitores le pasan una copia del gen defectuoso. Entre las ataxias hereditarias ms comunes estn la ataxia de Friedreich y la enfermedad de Machado-Joseph. Tambin pueden ocurrir ataxias espordicas en familias sin historia previa. La ataxia tambin puede ser adquirida. Las afecciones que pueden causar la ataxia adquirida incluyen los accidentes cerebrovasculares, la esclerosis mltiple, los tumores, el alcoholismo, la neuropata perifrica, los trastornos metablicos y las deficiencias vitamnicas. Existe algn tratamiento? No existe cura para las ataxias hereditarias. Si la ataxia es ocasionada por otra afeccin, se debe tratar primero la afeccin subyacente. Por ejemplo, la ataxia ocasionada por un trastorno metablico se puede tratar con medicamentos y una dieta controlada. La deficiencia vitamnica se trata con vitaminas. Para tratar trastornos de la marcha y de la deglucin se pueden usar una gran variedad de medicamentos. La fisioterapia puede fortalecer los msculos, mientras que ciertos dispositivos o aparatos especiales pueden ayudar a caminar y realizar otras actividades de la vida diaria. Cul es el pronstico? El pronstico de los individuos con ataxia y degeneracin cerebelosa o espinocerebelosa vara dependiendo de su causa subyacente. Qu investigaciones se estn realizando? El Instituto Nacional de Trastornos Neurolgicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS, por sus siglas en ingls) apoya y lleva a cabo una amplia gama de investigaciones bsicas y clnicas sobre la degeneracin cerebelosa y espinocerebelosa, incluyendo trabajo encaminado a encontrar las causas de las ataxias y las formas de

tratarlas, curarlas y en ltima instancia, prevenirlas. Los cientficos tienen confianza en que la comprensin de la gentica de estos trastornos pueda llevar a grandes avances en el tratamiento.

DegeneracionEspinocerebral Ya que faltan semanas para entrar a la universidad he decidido escribir, bueno recopilar informacin, acerca de esta enfermedad.La degeneracin degeneracinespinocerebral o espinocerebelosa es una enfermedad en la cual las neuronas del cerebelo (la zona del cerebro que controla la coordinacin muscular y el equilibrio) se deterioran y mueren. Entre las enfermedades que pueden causar degeneracin espinocerebral se encuentran: 1. Las enfermedades endocrinas que afectan la tiroides o la glndula pituitaria (hipfisis) 2. Abuso crnico de alcohol que ocasiona dao cerebeloso temporal o permanente. 3. Trastornos paraneoplsicos en los cuales los tumores en otras partes del organismo producen sustancias que hacen que las clulas del sistema inmunitario ataquen las neuronas en el cerebelo. Sntomas que produce esta enfermedad: Los sntomas ms caractersticos de la degeneracin espinocerebral son: una marcha tambaleante e inestable con las piernas separadas, por lo general acompaada por un bamboleo del tronco, hacia delante y hacia atrs.Otros sntomas incluyen movimientos lentos, inestables y espasmdicos de los brazos y de las piernas, habla lenta y arrastrando las palabras y nistagmo (movimientos pequeos y rpidos de los ojos). Por cierto, es una enfermedad que no tiene causas especificas, por lo tanto no tiene cura. Aunque existen tratamientos para ralentizar el proceso de la enfermedad. KitouAya es el nombre de la joven a quien le diagnosticaron esta enfermedad a sus 15 aos. Llevaba una vida normal, como todos nosotros, sin embargo un dia se dio cuenta que estaba actuando ms torpe de lo habitual y preocupada por eso, se hizo revisin mdica. Unos anlisis ms y le afirmaron que tenia degeneracin espinocerebral. Todos los casos de esta enfermedad son diferentes, tristemente en el caso de Aya, el desarrollo fue muy rpido. Al principio, las rdenes que daba su cerebro para coger objetos o calcular distancias empzo a deteriorase. Despus perdi la fuerza para tomar objetos y para utilizarlos, empez a tener dificultades para caminar y para hablar. Poco a poco perdi el movimiento de su cuerpo y el habla hasta que diez aos despus del diagnstico, el 23 de mayo de 1988 a las 12:55 de la maana falleci a los 25 aos. El diario que Aya escribi desde sus 14 aos nos relata todo lo que vivio, hasta ahora ha vendido ms de 18 millones de copias y no solo eso, sino que tambin existe un dorama llamado "ichirittoru no namida" (un litro de lagrimas).

Si escribi acerca de esto supondran que lei el libro o vi el dorama, pues quiero decirles que si Bueno eso seria todo por hoy y mi consejo es que lean el diario.

Ataxia de Friedrichdomingo 30 de septiembre de 2007Tabla de Contenidos Cules son los signos y sntomas? Cmo se diagnostica la ataxia de Friedreich? Cmo se hereda la ataxia de Friedreich? Puede tratarse o curarse la ataxia de Friedreich? Qu servicios son tiles para los pacientes con ataxia de Friedreich y sus familias? Qu investigacin se est realizando? Dnde puedo encontrar ms informacin? La ataxia de Friedreich es una enfermedad hereditaria que causa dao progresivo al sistema nervioso dando como resultado sntomas que varan desde perturbaciones de la marcha y problemas del lenguaje a la enfermedad cardaca. Se le dio el nombre del mdico NicholausFriedreich, quien fue el primero en describir la enfermedad en la dcada de 1860. La "ataxia," que se refiere a problemas de coordinacin tales como movimientos torpes y desmaados e inestabilidad, se produce en muchas enfermedades y afecciones diferentes. La ataxia en la ataxia de Friedreich se produce de la degeneracin de tejido nervioso en la mdula espinal y de nervios que controlan el movimiento muscular de los brazos y las piernas. La mdula espinal se adelgaza y las clulas nerviosas pierden parte de su vaina de mielina, la estrecha cobertura de todas las clulas nerviosas que ayuda a trasmitir los impulsos nerviosos. La ataxia de Friedreich, aunque es infrecuente, es la ataxia hereditaria ms prevalente, que afecta a alrededor de 1 de cada 50,000 personas en los Estados Unidos. Ambos sexos se afectan por igual.

Cules son los signos y sntomas? Generalmente los sntomas comienzan entre los 5 y los 15 aos de edad pero pueden, en ocasiones infrecuentes, aparecer tan precozmente como a los 18 meses o tan tardecomo a los 50 aos de edad. El primer sntoma que aparece es generalmente la dificultad para caminar, o ataxia de la marcha. La ataxia empeora gradualmente y se propaga lentamente a los brazos y luego al tronco. Pueden ser signos precoces las deformidades en los pies, tales como pie zambo, flexin (doblez involuntaria) de los dedos de los pies, dedos de los pies en martillo, o inversin del pie (giro hacia adentro). Con el tiempo, los msculos comienzan a debilitarse y a consumirse, especialmente en los pies, piernas y manos, y se desarrollan las deformidades. Otros sntomas incluyen la prdida de reflejos tendinosos, especialmente en las rodillas y los tobillos. A menudo hay una prdida gradual de la sensacin en las extremidades, que puede propagarse a otras partes del cuerpo. Se desarrolla la disartria (lenguaje lento y arrastrando las palabras), y la persona se cansa con facilidad. Los movimientos rpidos, rtmicos e involuntarios de los ojos (nistagmus) son comunes. La mayora de las personas con ataxiade Friedreich desarrolla escoliosis (una curvatura de la columna hacia un lado), que en caso de ser grave, puede afectar la respiracin. Otros sntomas que pueden producirse son dolor torcico, dificultad respiratoria y palpitaciones. Estos sntomas son el resultado de diversas formas de enfermedad cardaca que a menudo acompaan la ataxia de Friedreich, como cardiomiopata (agrandamiento del corazn), fibrosis del miocardio (formacin de material de tipo fibroso en los msculos del corazn), e insuficiencia cardaca. Las anormalidades del ritmo cardaco como la taquicardia (frecuencia cardaca rpida) y el bloqueo cardaco (deterioro de la conduccin de impulsos cardacos dentro del corazn) tambin son comunes. Alrededor del 20 por ciento de las personas con ataxia de Friedreich desarrolla intolerancia a los hidratos de carbono y el 10 por

ciento contrae diabetes mellitus. Algunas personas pierden la audicin o la vista. La velocidad de evolucin vara de una persona a otra. Generalmente, entre 10 y 20 aosluego de la aparicin de los primeros sntomas, la persona est confinada a una silla de ruedas, y en etapas posteriores de la enfermedad los individuos se vuelven totalmente incapacitados. Puede estar afectada la expectativa de vida; muchas personas con ataxia de Friedreich mueren en la edad adulta de la enfermedad cardaca asociada, la causa de muerte ms comn. Sin embargo, algunas personas con sntomas menos graves de ataxia de Friedreich viven mucho ms, algunas veces hasta los 60 o 70 aos. Cmo se diagnostica la Ataxia de Friedreich? Los mdicos diagnostican la ataxia de Friedreich realizando un examen clnico minucioso, que comprende una historia clnica y un examen fsico detallado. Las pruebas que podran realizarse son: electromiograma (EMG), que mide la actividad elctrica de las clulas musculares, estudios de conduccin nerviosa, que miden la velocidad con la cual los nervios trasmiten los impulsos, electrocardiograma (ECG), que muestra una presentacin grfica de la actividad elctrica o del patrn de latidos del corazn, ecocardiograma, que registra la posicin y movimiento del msculo cardaco, imgenes de resonancia magntica (IRM) o tomografa computarizada (CT), que proporcionan una imagen del cerebro y la mdula espinal, puncin lumbar para evaluar el lquido cefalorraqudeo, anlisis de sangre y orina para verificar niveles aumentados de glucosa, y pruebas genticas para identificar al gen afectado. Cmo se hereda la ataxia de Friedreich? La ataxia de Friedreich es una enfermedad autosmica recesiva, lo que significa que el paciente debe heredar dos genes afectados, uno de cada padre, para que se desarrolle la enfermedad. La persona que tiene una sola copia anormal de un gen de una enfermedad gentica recesiva como la ataxia de Friedreich se llama portador. Un portador no desarrollar la enfermedad pero puede pasar el gen afectado a sus hijos. Si ambos padres son portadores del gen de la ataxia de Friedreich, sus hijos tendrn una probabilidad de 1 en 4 de tener la enfermedad y una probabilidad de 1 en 2 de heredar un gen anormal que ellos, a su vez, podran pasar a sus hijos. Alrededor de uno de 90 estadounidenses de origen europeo transporta un gen afectado. Los humanos tienen dos copias de cada gen, uno heredado de la madre y otro d padre. Los el genes estn ubicados en un lugar especfico en cada uno de los 46 cromosomas del individuo, que son cadenas apretadamente enroscadas de ADN que contienen millones de sustancias qumicas llamadas bases. Estas bases: la adenina, tiamina, citosina y guanina, se abrevian A, T, C, y G. Ciertas bases siempre se "aparean" juntas (A con T; C con G), y combinaciones diversas de pares de bases se unen en grupos de tres para formar mensajes codificados. Estos mensajes codificados son "recetas" para hacer aminocidos, el fundamento de las protenas. Al combinarse en secuencias largas, como nmeros telefnicos largos, los pares de bases le indican a cada clula cmo armar las diferentes protenas. Las protenas componen las clulas, los tejidos y las enzimas especializadas que nuestros organismos necesitan para funcionar normalmente. La protena alterada en la ataxia de Friedreich se llama frataxina.

En 1996, un grupo de cientficos internacionales identific la causa de la ataxia de Friedreich como un defecto en el gen ubicado en el cromosoma 9. Debido al cdigo anormal heredado, una secuencia de bases en particular (GAA) se repite muchas veces. Normalmente, la secuencia GAA se repite 7 a 22 veces, pero en las personas con ataxia de Friedreich puede repetirse cientos o an ms de mil veces. Este tipo de anormalidad se llama expansin de la repeticin de tripletes y ha sido implicada como la causa de varias enfermedades heredadas dominantes. La ataxia de Friedreich es la primera enfermedad gentica recesiva conocida cuya causa es la expansin de la repeticin de tripletes. Aunque alrededor del 98 por ciento de los portadores de ataxia de Friedreich tienen esta expansin de la repeticin de tripletes particular, no se encuentra en todos los casos de la enfermedad. Una muy pequea proporcin de individuos afectados tiene otros defectos de codificacin de genes responsables por causar la enfermedad. La expansin de la repeticin de tripletes aparentemente altera el armado normal de aminocidos a protenas, reduciendo mucho la cantidad de frataxina que se produce. La frataxina se encuentra en las partes de la clula productoras de energa llamadas mitocondrias. La investigacin sugiere que sin un nivel normal de frataxina, ciertas clulas del organismo (especialmente el cerebro, la mdula espinal y las clulas musculares) no pueden producir energa eficazmente y tienen una acumulacin de subproductos txicos que lleva a lo que se llama "estrs oxidativo." Esta pista de la causa posible de la ataxia de Friedreich surgi despus de que cientficos realizaran estudios de una protena de levadura con una estructura qumica similar a la frataxina humana. Encontraron que la escasez de esta protena en la clula de la levadura llevaba a una acumulacin txica de hierro en las mitocondrias de la clula. Cuando el exceso de hierro reaccionaba con el oxgeno, se producan radicales libres. Aunque los radicales libres son molculas esenciales en el metabolismo del organismo, tambin pueden destruir clulas y daar al organismo. La investigacin sobre este tema contina (consulte la seccin sobre "Qu investigacin se est realizando?"). Puede tratarse o curarse la ataxia de Friedreich? Como con muchas enfermedades degenerativas del sistema nervioso, actualmente no existe cura o tratamiento eficaz para la ataxia de Friedreich. Sin embargo, muchos de los sntomas y complicaciones acompaantes pueden tratarse para ayudar a los pacientes a mantener un funcionamiento ptimo por el mayor tiempo posible. La diabetes, si estuviera presente, puede tratarse con dieta y medicamentos como la insulina, y algunos de los problemas del corazn tambin pueden tratarse con medicamentos. Los problemas ortopdicos como las deformidades de los pies y la escoliosis pueden tratarse con aparatos o ciruga. La fisioterapia puede prolongar el uso de los brazos y piernas. Los cientficos esperan que los avances recientes en la comprensin de la gentica de la ataxia de Friedreich lleven a descubrimientos en el tratamiento. Qu servicios son tiles para los pacientes con ataxia de Friedreich y sus familias? Se dispone de pruebas genticas en algunos laboratorios especializados, los cuales pueden ayudar con el diagnstico clnico, diagnstico prenatal, y determinacin del estado de portador. Los consejeros de gentica pueden ayudar a explicar cmo se hereda la ataxia de Friedreich y su efecto en el paciente y su familia. El asesoramiento psicolgico y los grupos de

apoyo para personas con enfermedades genticas tambin pueden ayudar a los pacientes y sus familias a afrontar la enfermedad. El mdico de atencin primaria del paciente puede evaluar las complicaciones como la diabetes y la escoliosis, y puede derivar a los pacientes a especialistas como cardilogos y fisioterapeutas para que les ayuden con algunos de los otros problemas asociados. Qu investigacin se est realizando? Dentro del gobierno Federal, el Instituto Nacional de Trastornos Neurolgicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS), un componente de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), tiene la responsabilidad principal de patrocinar la investigacin sobre trastornos neurolgicos. Como parte de esta misin, el NINDS realiza investigacin sobre la ataxia de Friedreich y otras formas de ataxias hereditarias en sus instalaciones en el NIH y patrocina estudios adicionales en centros mdicos de todos los Estados Unidos. Los investigadores son optimistas respecto a que pronto estarn ms cerca de entender las causas de la enfermedad, lo que finalmente los ayudar a desarrollar tratamientos eficace y s estrategias de prevencin para la ataxia de Friedreich. Los estudios que usan protenas de levadura con una estructura qumica similar a la frataxina humana (consulte la seccin sobre "Cmo se hereda la ataxia de Friedreich?) llevaron a hacer ms estudios en ratones y humanos. Estos estudios revelaron que la frataxina, como la protena de levadura - es una protena mitocndrica que normalmente debe estar presente en el sistema nervioso, el corazn y el pncreas. Sin embargo en los pacientes con la enfermedad, la cantidad de frataxina en las clulas afectadas de estos tejidos est enormemente reducida. Mayor evidencia de que la frataxina puede funcionar de manera similar a la protena de levadura fue el hallazgo de niveles anormalmente altos de hierro en el tejido cardaco de personas con ataxia de Friedreich. Se cree que el sistema nervioso, el corazn y el pncreas pueden ser particularmente susceptibles al dao de los radicales libres (producido cuando el exceso de hierro reacciona con el oxgeno) debido a que una vez que ciertas clulas de estos tejidos son destruidas por los radicales libres no pueden ser reemplazadas. Las clulas nerviosas y musculares tambin tienen necesidades metablicas que pueden hacerlas particularmente vulnerables al dao de los radicales libres. Los radicales libres han sido implicados en otras enfermedades degenerativas como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. Sobre la base de esta informacin, los cientficos y mdicos han tratado de reducir los niveles de radicales libres, tambin llamados oxidantes, usando un tratamiento con "antioxidantes." Varios estudios clnicos en Europa sugieren que los antioxidantes como la coenzima Q10, la vitamina E, y la idebenona pueden ofrecer a los pacientes algn beneficio limitado. Actualmente hay ensayos clnicos en los Estados Unidos y Europa para evaluar la eficacia de la idebenona en los pacientes con ataxia de Friedreich. Tambin hay un ensayo clnico en curso en Francia para examinar la eficacia de extraer selectivamente el exceso de hierro de la mitocondria. En el futuro cercano, podra traerse varios otros compuestos a ensayos clnicos. Para ver los ensayos actuales, vaya al siguiente sitio web: http://www.ninds.nih.gov/disorders/spanish/www.clinicaltrials.gov. Debido a que la enfermedad est causada por la reduccin en los niveles de fraxatina, muchos cientficos estn explorando maneras de aumentar esos niveles por medio de tratamientos

farmacolgicos, ingeniera gentica, y sistemas de suministro de protenas. Armados con los conocimientos actuales de la frataxina y la ataxia de Friedreich, los cientficos estn trabajando para definir mejor el papel de la frataxina, aclarar cmo los defectos en el metabolismo del hierro pueden estar involucrados en el proceso de la enfermedad, y explorar nuevos enfoques teraputicos para la enfermedad. El descubrimiento de la mutacin gentica que causa la ataxia de Friedreich por investigadores patrocinados por NINDS ha agregado mpetu a los esfuerzos investigativos de esta enfermedad. Dnde puedo encontrar ms informacin? Para obtener informacin adicional sobre los programas investigacin del NINDS, contacte a la Unidad de Recursos Neurolgicos y Red de Informacin del Instituto (BRAIN por su sigla en ingls) en: BRAINP.O. Box 5801Bethesda, MD 20824(800) 352-9424http://www.ninds.nih.gov/ Organizaciones: Friedreich's Ataxia Research Alliance (FARA)P.O. Box 1537Springfield, VA 22151fara@CureFA.orghttp://www.curefa.org/Tel: (703) 426-1576Fax: (703) 413-4467 National Ataxia Foundation (NAF)2600 FernbrookLaneNorthSuite 119Minneapolis, MN 55447 4752naf@ataxia.orghttp://www.ataxia.org/Tel: 763-553-0020Fax: 763-553-0167 Muscular Dystrophy Association3300 East SunriseDriveTucson, AZ 857183208mda@mdausa.orghttp://www.mda.org/Tel: 520-529-2000 800-344-4863Fax: 520-5295300 NationalOrganizationforRareDisorders (NORD)P.O. Box 1968(55 KenosiaAvenue)Danbury, CT 06813-1968orphan@rarediseases.orghttp://www.rarediseases.org/Tel: 203-744-0100 Voice Mail 800-999-NORD (6673)Fax: 203-798-2291 Genetic Alliance4301 Connecticut Avenue, N.W.Suite 404Washington, DC 200082369info@geneticalliance.orghttp://www.geneticalliance.org/Tel: 202-966-5557 800 336GENE (4363)Fax: 202-966-8553 NationalSociety of Genetic Counselors401 N. Michigan AvenueChicago, IL 60611nsgc@nsgc.orghttp://www.nsgc.org/Tel: 312-321-6834Fax: 312-673-6972 2008

Ataxia Espinocerebelosa Tipo II. Evaluacin de parmetros Autonmicos durante la NeurorrehabilitacinAutor: Dra. Marlene Villanueva Moreno. y Dr. Leonardo Francisco Mora Rivera

INDICEIntroduccin Objetivos Material y Mtodo Anlisis y discusin Conclusiones

Recomendaciones Referencias Bibliogrficas

RESUMENSe realiz un estudio de serie de casos, de tipo descriptivo y analtico para evaluar el comportamiento del sistema nervioso Autnomo antes y despus de la neurorehabilitacin en pacientes con diagnstico clnico y molecular de Ataxia Espinocerebelosa tipo II (SCA2). El universo de trabajo estuvo constituido por 30 pacientes de ambos sexos con estadio ligero de la enfermedad que ingresaron en el Centro para la Investigacin y Rehabilitacin de las Ataxias Hereditarias(CIRAH) Carlos Juan Finlay de Holgun, en el perodo comprendido entre Noviembre del 2005 y Abril del 2006 y a los cuales se les aplic el programa de Neurorrehabilitacin Integral para la SCA2. La edad de inicio promedio de los pacientes estudiados fue de 32 aos y el tiempo de evolucin de la enfermedad 10,6 aos. Se observ que el 100 % de los pacientes presentaron ataxia de la marcha, disartria, dismetra y adiadococinesiaasi como se lograron ligeros cambios positivos en las funciones autonmicas de los pacientes estudiados, luego de haber aplicado el tratamiento rehabilitatorio, dado por una disminucin de la respuesta simptica y un incremento de la respuesta parasimptica, lo cual no fue estadsdisticamente significativo Recomendamos continuar aplicando de forma peridica el programa de rehabilitacin integral para los enfermos con Ataxia Espinocerebelosa Tipo II (SCA 2), as como seguir profundizando en el estudio de la respuesta del Sistema Nervioso Autnomo luego de aplicado este programa.

INTRODUCCINLas enfermedades heredodegenerativasespinocerebelosas conforman un conju de nto entidades cuyo rasgo nosolgico mejor definido en la actualidad es su carcter hereditario autosmico dominante, recesivo o ligado al cromosoma x, pudindose observar casos espordicos. Desde el punto de vista anatomopatolgico existe degeneracin d los tractos e ascendentes y descendentes de la mdula espinal, cerebelo y la oliva. Clnicamente se caracterizan por sntomas y signos dependientes del sustrato anatmico donde predomine la degeneracin (1, 2, 3, 4,5). En nuestro pas las primeras observaciones acerca de un incremento de las ataxias Hereditarias fueron realizadas por el Dr. Rafael Estrada (6) al llamar la atencin de que los pacientes con ataxias hereditarias atendidos en el Instituto de Neurologa y Neurociruga procedan en su inmensa mayora de las provincias orientales, especficamente del oriente norte. Desde el punto de vista anatomopatolgico encontraron una prdida marcada de las clulas de Purkinje, fundamentalmente en la corteza del paleo y neocerebelo; una marcada disminucin de las neuronas de la oliva inferior en el tallo cerebral, as como una desmielinizacin severa de los cordones posteriores de la mdula espinal y una disminucin moderada de las neuronas sensitivas y desmielinizacin de las fibras intraganglionares a nivel de los ganglios dorsales. Esta forma de ataxia, Ataxia Espinocerebelosa tipo 2 (SCA2 del Ingls Spinocerebellar Ataxia Type 2 ), se comporta como una enfermedad neurodegenerativa que se hereda con un patrn de herencia autosmica dominante, caracterizada por ataxia de la marcha, disartria cerebelosa, dismetra, adiadococinesia, trastornos de los reflejos osteotendinosos (hiporreflexia y arreflexia), movimientos sacdicos enlentecidos y oculares limitados, as como neuropata perifrica y manifestaciones disautonmicas entre otras(7). En el 92% de las familias portadoras del gen existen alteraciones presintomticas dadas por signos de lesin axonal en las porciones sensitivas de los nervios perifricos (8, 9,10). La provincia de Holgun presenta la mayor tasa de prevalencia de ataxias hereditarias autosmica dominante en el mundo( 43 por 100 mil habitantes y algunas regiones hasta 503 por 100 mil habitantes). En estos momentos existen en todo el pas ms de 800 enfermos pertenecientes a 131 familias y ms de 11 mil descendientes, de los cuales 3 300 tienen riesgo potencial de ser portadores de la mutacin SCA2 en edad reproductiva, cada ao nacen aproximadamente 22 nios portadores y se diagnostican anualmente unos 44 casos nuevos (11,12,13). La edad de inicio oscila entre 4 y 73 aos (media 31.4), pero la misma disminuye de

generacin en generacin como consecuencia de la asociacin al fenmeno de anticipacin gentica (14,15,16). Basado en el estado de hiperactividad simptica presente en otras neurodegeneraciones (17,18,19),Snchez et al en el ao 2001 describen por vez primera alteraciones funcionales del SNA en la SCA2 (7), las cuales consistieron en alteraciones disautonmicas perifricas (viscerales, vasomotoras, pupilares y nutritiva tisular) y centrales (trastornos del apetito, del sueo del peso y la temperatura corporal as como regulacin de la sed) permitiendo explicar as una serie de manifestaciones que presentaban estos pacientes. El curso inexorablemente progresivo de esta enfermedad y su pronstico sombro, determinan el carcter invalidante de la misma, dado que las alteraciones de la marcha, del equilibrio y del lenguaje entre otras, se van tornando cada vez ms severas y devienen en deficiencias o discapacidades, llegando a estados de minusvala absoluta y confinamiento de manera consciente, pues existe conservacin de sus funciones psquicas hasta los estadios finales de la enfermedad (20). Hoy, a pesar del conocimiento cientfico de la SCA2, no se ha podido lograr una teraputica que logre modificar el curso de la enfermedad. Los modelos de animales transgnicos han demostrado una mejor evolucin de la enfermedad, en aquellos que fueron sometidos a actividad fsica, ya que la evolucin de la enfermedad se ve agudizada por el desuso. Ante las experiencias acumuladas hasta el momento y la no existencia de un tratamiento especfico, convierten la SCA2 en un serio problema de salud para nuestro pas (12,13). Estos elementos fueron suficientes para que se llevara a cabo el desarrollo de estrategias de intervencin teraputica con el propsito de poder modificar el curso evolutivo de la enfermedad. Una de estas estrategias est relacionada con la identificacin de factores de riesgo no gentico, como son las alteraciones relacionadas con el SNA presente en los enfermos con SCA2 las cules pueden estar acelerando la edad de inicio de la enfermedad.Con este fin el CIRAH ha validado un programa de rehabilitacin multidisciplinario de las ataxias espinocerebelosas (21), que incluye entre otras la rehabilitacin fsica a travs del ejercicio, el cul a demostrado efecto modulador en la evolucin de la enfermedad. Teniendo en cuenta los argumentos anteriores nos sentimos motivados para realizar esta investigacin con la cual desearamos demostrar la posible variacin de la actividad autonmica durante la rehabilitacin fsica en estos pacientes, lo cual permitira disear futuras estrategias teraputicas para mejorar la calidad de vida y el estatus funcional de estos enfermos, lo que sera posible si con el estudio se pudiera responder la siguiente interrogante: Existir alguna modificacin de la actividad autonmica en los enfermos de SCA2 cubana durante la rehabilitacin fsica?

OBJETIVOS GENERAL:Evaluar el efecto del programa de rehabilitacin integral para las Ataxias Hereditarias sobre el sistema nervioso autnomo en enfermos con Ataxia Espinocerebelosa Tipo II (SCA2).

ESPECIFICOS:1- Caracterizar fenotpicamente los enfermos con SCA2 sometidos al programa de neurorrehabilitacin segn las siguientes variables biolgicas: -Edad -Edad de inicio -Tiempo de evolucin 2- Comparar el comportamiento del sistema nervioso autnomo de los enfermos antes y despus de la neurorrehabilitacin.

MATERIAL Y METODOSe realiz un estudio de serie de casos, de tipo descriptivo y analtico, para evaluar el comportamiento del Sistema Nervioso Autnomo antes y despus de la rehabilitacin fsica en 30 pacientes con previo diagnstico clnico y molecular de SCA2 (1-3). La muestra estudiada estuvo integrada por enfermos de ambos sexos, con un tiempo de evolucin menor o igual a 20 aos y con estadio ligero de la enfermedad. Los enfermos se ingresaron en el Centro para la Investigacin y Rehabilitacin de las Ataxias Hereditarias (CIRAH) Carlos J. Finlay de

Holgun, en el perodo comprendido entre Noviembre del 2005 y Abril del 2006. y fueron sometidos al Programa de Neurorrehabilitacin Integral para la SCA2 que se aplica en ese centro (Anexo 1).

Para llevar a cabo esta investigacin, a todos los pacientes que ingresaron en nuestro centro en el perodo antes mencionado, y que constituyeron nuestra muestra se les tomaron como criterios clnicos de inclusin los siguientes:1- Presencia de signos clnicos caractersticos de enfermos de SCA2 (Ataxia de la marcha, Disartria cerebelosa, Dismetra, Adiadococinesia, Movimientos sacdicos retardados y oculares limitados, Trastornos de los reflejos osteotendinosos: hiporreflexia y arreflexia). 2- Tiempo de evolucin menor o igual a 20 aos. 3- Pacientes con estado ligero o grado I de la enfermedad. 4- No menos de 1 ao de haber recibido rehabilitacin fsica. 5- No presencia de hbitos txicos ni otros estados patolgicos que predispongan a una alteracin funcional o anatmica, primaria o secundaria del SNA (ingestin de psicofrmacos o alcohol, diabetes mellitus, HTA, C.I, IRC.). 6- De todos los pacientes sometidos al estudio se obtuvo el consentimiento informado para participar en la investigacin (Anexo 2), el cual fue firmado y fechado por cada uno de ellos y por el responsable de la investigacin, as como aprobado por el Comit de Revisin y tica del CIRAH.

1-Examen Electrofisiolgico (Estudio de funciones Autonmicas):A los 30 enfermos investigados se les realiz una batera de estudios no invasivos previamente estandarizados para la evaluacin funcional del SNA (22-23-24-25-26-27), lo que permiti realizar el anlisis del ritmo cardaco en el dominio del tiempo y de la frecuencia (Intervalometra R-R del ritmo cardiaco). Estos exmenes permitieron evaluar las funciones Simpticas y Parasimpticas cardiovasculares, y son los estudios de eleccin, prefirindose por la mayora de los autores debido a la gran informacin que aportan, a su poca nocividad y su bajo costo econmico. Este estudio fue realizado en la semana 1 y 12 del tratamiento, o sea, antes de iniciar la rehabilitacin y al finalizar esta. Se utiliz el equipo Pasek-3 de fabricacin nacional, asociado al Software Ritmocard (Versin 3.2) tambin producido en Cuba. Este equipo permite el registro, la visualizacin y el grabado continuo del trazado electrocardiogrfico (latido a latido); la adquisicin de datos se obtiene a la vez que se realizan las diferentes maniobras para el estmulo y la sobrecarga fisiolgica del SNA usando uno de los tres canales que dispone el sistema y utilizando un perodo de muestreo del monitoreo de 5 milisegundos (mseg). El propio Sistema del equipo, por comandos especficos, realiza automatizadamente el procesamiento de los cardiointervalos que permiten el anlisis en el dominio del tiempo de la variabilidad del ritmo cardiaco, brindando los resultados en forma de grficos (Histogramas Secuenciales y no Secuenciales) y en forma numrica en una base de datos amplia de la que se extraen las variables a analizar en cada prueba. Tambin se evalu la variabilidad del ritmo cardiaco en funcin de la frecuencia a travs del anlisis espectral utilizando el procedimiento de la Transformada Rpida de Fourier, basada en el mtodo del periodograma, utilizando la ventana de Parzen, para lo que se utiliza un registro electrocardiogrfico de 120 segundos (Prueba de Respiraciones Espontneas), con un perodo de muestreo de 220 milisegundos y un nmero de muestras de 512, obtenindose una resolucin de 8,8778 mili hercios (mHz) que permite evaluar las bandas de baja (40 a 150 mHz) y alta frecuencia (150 a 400 mHz). Los electrodos a utilizar fueron de superficie, del tipo discoidales de Ag-AgCl garantizando un buen contacto con la piel y se utiliz pasta electroltica para facilitar el buen contacto piel-electrodo. Posteriormente se procedi a la deteccin y medicin automatizada de los cardiointervalos R-R utilizando el algoritmo de la derivada y el mtodo de deteccin manual de los que dispone el sistema. En el momento de realizar las pruebas se tuvo en cuenta que cada investigado se encontrara en estado neurovegetativo basal: en las 24 horas previas no haber ingerido bebidas alcohlicas, caf, bebidas con cafena ni t. Se prohibi fumar en las 12 horas previas al estudio y 2 horas previas ser su ltima alimentacin, la que consisti en una merienda ligera con baja concentracin de carbohidratos. El paciente estuvo en reposo dentro del laboratorio

desde los 30 minutos previos al examen y las 2 ltimas horas en la sala. En el local donde se situ el laboratorio se garantiz una temperatura estable entre 20 y 25 grados Celsius, silencio adecuado y baja iluminacin. La metodologa y las tcnicas de estudio utilizadas en todos los investigados fueron las propuestas por el Profesor Phillip A. Low del Departamento de Neurologa de la Clnica Mayo, el tradicional test de Edwin (28). Esta batera de estudios no invasivos, previamente estandarizados para la evaluacin funcional del SNA, fu la siguiente: 1. Maniobra de Ortostasis Activa.(Incluye dos pruebas, el supino y el de pie) 2. Prueba de Respiraciones Espontneas. 3. Prueba de Respiraciones Profundas.

Anlisis del ritmo cardaco en el dominio del tiempo:Maniobra de Ortostasis Activa: Consiste en evaluar a los sujetos, primeramente acostados en la posicin de decbito supino durante 10 minutos y posteriormente se realiza una ortostasisactiva(posicin de pie),por 5 segundos, permaneciendo as durante otros 10 minutos. Para el anlisis de la variabilidad del ritmo cardaco en el dominio del tiempo se evalu la variable ndice 30:15 que no es mas que la divisin del valor en milisegundos del latido 15 entre el latido 30, permitiendo evaluar la actividad simptica durante el de pie. Las variables analizadas en esta prueba nos permitieron evaluar la funcin autonmica tanto simptica como parasimptica, con una mayor objetividad de la simptica.

Esta maniobra permiti evaluar la variable siguiente:-Desviacin Estndar de la media de los valores de los intervalos R-R medidos en ese perodo de tiempo. Se expres en milisegundos.

Anlisis del ritmo cardiaco en el dominio de la frecuencia:Prueba de Respiraciones Espontneas: Consiste en analizar la variabilidad del ritmo cardiaco de un registro electrocardiogrfico continuo de 2 minutos de duracin, permaneciendo el investigado en posicin de sentado, cmodo y respirando tranquila y espontneamente. Esta prueba permite evaluar las dos bandas de frecuencia, la de baja evala aferencia de baroreceptores y eferencia simptica, y llega desde los 40 a los 50 mHz, y la de alta evala tono parasimptico y mide la variabilidad del ritmo cardiaco entre los 150 y 400 mHz Este examen permiti evaluar las variables siguientes: -Desviacin Estndar (igual a la anterior) -Desviacin Estndar de las diferencias sucesivas. -Media de los intervalos R-R -ndice Baja Frecuencia / Alta Frecuencia: Es el cociente obtenido de la energa absoluta de la banda de baja frecuencia dividido por la energa absoluta de la banda de alta frecuencia. Prueba de Respiraciones Profundas: Es un trazado adicional a la prueba anterior que permite complementarla para la evaluacin de la arritmia sinusal respiratoria. Se registra el trazado Electrocardiogrfico a la vez que se realizan respiraciones profundas con un ciclo respiratorio predefinido de 6 respiraciones por minutos, 5 segundos dur cada inspiracin profunda y 5 segundos cada espiracin profunda, para un total de 6 ciclos respiratorio por minutos, guiados por un estmulo visual que indica el operador. Las variables analizadas nos permiten complementar la evaluacin de la funcin parasimptica, al evidenciar algunas alteraciones de este tipo no detectadas en el examen anterior.

Este examen permiti evaluar las variables siguientes:-Cociente Espiracin/ Inspiracin: Se analizan 3 ciclos respiratorios, se divide el RR ms largo durante la espiracin por el RR mas corto durante la inspiracin de cada ciclo analizado y se obtiene el promedio de 3 ciclos. Se 3expresa en milisegundos.

Anlisis EstadsticoTodas las variables analizadas fueron incluidas en una base de datos en el Sistema Estadstico SPSS for Windows (versin 8.00, 1997). Se realizaron clculos porcentuales para la descripcin de los principales signos clnicos, adems se realiz anlisis de varianza

univariado(ANOVA) con Test de Separacin de medias de NewmanKeulls para las variables electrofisiolgicas del SNA.,. Se utiliz un nivel de significacin =95% (p< =0.05).

ANLISIS Y DISCUSIONLa muestra estudiada se caracteriz por una edad promedio de 42,4 aos, una mnima de 16,0 y la mxima de 62,0, en tanto la edad de inicio menor de la enfermedad fue de 10,0 y la mayor de 56,0 con un promedio de 32,0. El tiempo de evolucin oscil desde los 2 aos hasta los 20 aos en un solo caso, con un promedio de 10,6 aos segn se aprecia en la tabla 1.

Tabla # 1. Datos Generales

Fuente: Base de Datos. Fenotpicamente la muestra estudiada se caracteriz por presentar en el 100 % de los casos ataxia de la marcha, disartria cerebelosa, dismetra y adiadococinesia, en tanto el 84 % present movimientos sacdicos enlentecidos y oculares limitados, el 65 % hiporreflexia y arreflexia, el 35 % signo de Romberg positivo, en tanto el 10 % present hiperreflexia, babinski, apalestesia e hipoestesia segn se observa en la figura; esto correspondi con los r esultados obtenidos por Orozco y colaboradores (1,2,3).

Analisis en el dominio del tiempo:Para el estudio de la intervalometra RR en el dominio del tiempo se midieron tanto los parmetros vagales, Media RR( Media de los intervalos RR en la prueba de respiraciones espontneas),DS RR( Desviacin standar de los intervalos RR en la prueba de respiraciones espontneas), DSDS RR (Desviacin standar de las diferencias sucesivas de los intervalos RR en la prueba de respiraciones espontneas) como los simpticos, Indice 30:15 ( Indice del latido 30 dividido por el latido 15 de la prueba de ortostasis pasiva), Indice Inspiratorio/Espiratorio( Es la divisin del RR mas largo durante la espiracin por el RR mas corto durante la inspiracin en cada ciclo).Estos parmetros no mostraron diferencias estadisticamente significativas al comparar los sujetos antes y despues de la rehabilitacin, pero sin embargo hubo disminucin tanto de los parmetros vagales como simpticos despus de la rehabilitacin segn se muestra en la tabla 2.

Tabla # 2. Comportamiento del SNA en el dominio del tiempo de la intervalometria RR

Fuente: Base de Datos.

Analisis en el dominio de la frecuencia.Al analizar los resultados obtenidos en el estudio de la intervalometra RR en el dominio de la frecuencia observamos que existi una disminucin ligera de los parmetros (Media RR, desviacin estndar, desviacin estndar de diferencia sucesiva, as como el ndice 30:15 y el ndice inspiratorio espiratorio) despus de la rehabilitacin, aunque esta disminucin no fue estadisticamente significativa y los valores parasimpticos que predominan en esta prueba estuvieron siempre ms altos que los simpticos, segn se observa en la Tabla 3, .

Tabla # 3. Comportamiento del SNA en Supino

Fuente: Base de Datos. Al analizar el comportamiento del sistema nervioso autnomo en la ortostsis activa pudimos comprobar una disminucin tanto de la energa absoluta de baja frecuencia como de alta frecuencia, as como de la energa absoluta total y del ndice alta-baja frecuencia despus de la rehabilitacin, aunque los valores obtenidos no tuvieron significacin estadstica como se observa en la tabla 4.

Tabla # 4. Comportamiento del SNA en ortostasis activa

Fuente: Base de Datos. En la tabla 5 se analiz el comportamiento del Sistema Nervioso Autnomo en respiraciones espontneas, donde se pudo observar un aumento del tono parasimptico propio de esta prueba, el cual, junto a la energa absoluta de alta y baja frecuencia y la energa total

presentaron una disminucin luego de haberse aplicado en tratamiento rehabilitatorio, aunque como en los casos anteriores no fue estadsticamente significativo.

Tabla # 5. Comportamiento del SNA en Respiraciones Espontneas

Fuente: Base de Datos. La evaluacin del comportamiento del sistema Nervioso Autnomo en la prueba de respiraciones profundas, reflejada en la Tabla 6 demuestra una disminucin de los valores estudiados despus de la rehabilitacin a mayor predominio de la energa absoluta de alta frecuencia por ser sta una prueba donde existe un aumento del tono parasimptico, as como la energa absoluta total y del ndice de baja-alta frecuencia. .

Tabla # 6. Comportamiento del SNA en respiraciones profundas

Fuente: Base de Datos.

CONCLUSIONES1. La edad de inicio promedio de los pacientes estudiados fue de 32 aos y el tiempo de evolucin de la enfermedad 10,6 aos. 2. El 100 % de los pacientes presentaron ataxia de la marcha, disartria, dismetra y adiadococinesia. 3. Se lograron ligeros cambios positivos en las funciones autonmicas de los pacientes estudiados, luego de haber aplicado el tratamiento rehabilitatorio, dado por una disminucin de la respuesta simptica y un incremento de la respuesta parasimptica.

RECOMENDACIONESContinuar aplicando de forma peridica el programa de rehabilitacin integral para los enfermos con Ataxia Espinocerebelosa Tipo II(SCA 2), as como seguir profundizando en el estudio de la respuesta del Sistema Nervioso Autnomo luego de la rehabilitacin.

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ANEXOSAnexo 1: PROGRAMA DE REHABILITACION FISICA PARA PACIENTES CON SCA2 EN ESTADIO PRESINTOMATICO Y LIGERO

Cada sesin de entrenamiento se dividi en una parte inicial, con una duracin aprox imada de 10 minutos, en la cual se hacen 32 ejercicios calistnicos ligeros para acondicionar los diferentes planos musculares y articulaciones para el trabajo posterior, en el cual se realizarn 60 ejercicios de coordinacin simple, basados en la combinacin de miembros superiores e inferiores y de movimientos de extensin, flexin, aduccin y abduccin, rotacin interna y externa. Estos se acompaan de ejercicios respiratorios y de estiramiento, as como marchas para facilitar la recuperacin y evitar la fatiga. En esta parte se incluyen ejercicios de rapidez de reaccin, organizados a travs de juegos, con el propsito de mejorar estas capacidades fsicas. Aunque existen algunos ejercicios contraindicados en el paciente con ataxia, no abogamos por un sistema de ejercicio para el calentamiento que sea rgido y preestablecido, lo cual puede atentar contra el aspecto motivacional, consideramos ms conveniente individualizarlos en cada sesin en funcin de las particularidades de cada paciente. Por otro lado se aboga por la integracin de un grupo de pacientes con caractersticas similares que recibirn su tratamiento a la usanza de la clase de educacin fsica. Ello, a nuestro juicio, facilita la aplicacin de la terapia de grupo tan beneficiosa en estos pacientes. Luego se pas a la parte principal con una duracin entre 30 y 35 minutos subdividida en 8 subgrupos.

A continuacin se relacionar la cantidad de ejercicios contemplados en cada uno: Ejercicios de habilidades motoras de las manos 30 Ejercicios de coordinacin compleja 60 Ejercicios de equilibrio esttico 25 Ejercicios de equilibrio dinmico 30 Ejercicios de correccin de la marcha 20 Ejercicios de acondicionamiento muscular 5 Juegos predeportivos 30 Caminatas (dosificadas a travs del tiempo). Seguidamente relacionaremos algunos de los ejercicios empleados en cada uno de los subgrupos

Estarn basados en ejercicios de precisin, destreza y coordinacin de las manos.

1. Con las palmas de las manos unidas, unir y separar las yemas de los dedos. 2. Colocar las manos extendidas sobre una mesa o superficie plana, eleve los dedos indistintamente sin levantar las palmas de las manos. 3. Rotar la plastilina entre las manos o una superficie plana. 4. Frotar la plastilina entre las manos o una superficie plana. 5. Con las manos extendidas, flexionar el dedo ndice y el dedo pulgar hasta que se toquen, volver a la posicin inicial. 6. Repetir el ejercicio anterior, pero tocando con cada dedo por separado el pulgar. 7. Abotonar y desabotonar botones de diferentes tamaos. 8. Acordonar o desacordonar los zapatos o cors. 9. Tejer hilos entre los clavos. 10. Recortar figuras de diferentes tamaos. 11. Ensartar agujas de diferentes tamaos. La complejidad de los mismos se acrecentar cuando se realizan sin la utilizacin de las vas sensoriales alternativas (visual), con el propsito de mejorar las funciones neurolgicas daadas o afectadas por el proceso patolgico.

Ejercicios de coordinacin compleja Sentado1. Posicin inicial, sentado con manos apoyadas en los muslos, realizar pronacin y supinacin de las manos (simultneamente). 2. P.I dem a la anterior, alternar la posicin de las manos, en puo cerrado, borde interno y palma, con movimiento continuo. 3. P.I sentado manos sobre los muslos, realizar palmada de las manos a la altura del abdomen, pecho, cara, de forma continua. 4. P.I sentado las manos sobre las rodillas, llevar la mano derecha a la oreja izquierda y la mano izquierda a la oreja derecha, de forma alternada, sin realizar movimientos de la cabeza.

Decbito supino1. P.I acostado, flexin y extensin de cada extremidad inferior en las articulaciones de la rodilla y cadera. Con aduccin y abduccin, rodillas flexionadas, alternando el movimiento de miembros inferiores. 2. P.I acostado, con rodilla extendida llevar la pierna al frente, luego aduccin y abduccin alternando el movimiento de miembros inferiores. 3. P.I acostado, realizar flexin de una pierna, luego extenderla y bajarla extendida, se repite el movimiento con aduccin y abduccin; alternando el movimiento de pierna. 4. P.I acostado, llevar la pierna extendida y bajarla flexionada. Se repite el movimiento con aduccin y abduccin, alternando el movimiento de pierna. 5. P.I acostado, flexin de la extremidad inferior durante la extensin de la otra (movimiento recproco). 6. P.I acostado, flexin y extensin de una extremidad inferior durante la aduccin y abduccin

Lateral izquierdo y derecho1. P.I acostado, lateral izquierdo, realizar flexin de una pierna y bajarla extendida. 2. P.I dem a la anterior, realizar extensin de una pierna y bajarla flexionada. 3. P.I acostado, lateral derecho, llevar una pierna extendida hacia arriba y bajarla flexionada. 4. P.I dem a la anterior, llevar una pierna flexionada hacia arriba y bajarla extendida

Decbito prono1. P.I acostado, con brazos al lado del cuerpo, realizar elevacin de los brazos arriba, con aduccin y abduccin de las piernas (movimientos simultneos). 2. P.I acostado, con brazos al lado del cuerpo, realizar elevacin de los brazos arriba, con flexin de las piernas, talones a los glteos. 3. P.I acostado, realizar elevacin del brazo izquierdo arriba, con retroversin de la pierna derecha. 4. P.I acostado, realizar elevacin del brazo derecho arriba, con retroversin de la pierna izquierda.

5. P.I acostado, realizar flexin y extensin de los brazos, con flexin y extensin de las piernas (movimiento simultneo).

Cuadripedia1. P.I apoyando rodillas y manos en el suelo, realizar elevacin del brazo derecho arriba, con retroversin de la pierna izquierda. 2. P.I dem a la anterior, realizar elevacin del brazo izquierdo arriba, con retroversin de la pierna derecha. 3. P.I dem a la anterior, realizar elevacin del brazo derecho al lateral, con elevacin de la pierna izquierda al lateral. 4. P.I dem a la posicin anterior, realizar elevacin del brazo izquierdo al lateral, con elevacin de la pierna derecha al lateral.

Ejercicios de equilibrio esttico y dinmico Esttico1. Posicin inicial, parado con pies a la anchura de los hombros, el rehabilitador empuja suavemente la cabeza del paciente, hacia delante, lateral derecho e izquierdo y hacia atrs. 2. P.I dem a la anterior, realizar giros completos primero por el lado derecho y luego por el lado izquierdo. 3. P.I dem a la anterior, realizar pequeos saltos hacia arriba. 4. P.I parado con los talones, tobillos unidos y la punta de los pies hacia fuera, brazos laterales (mantener la posicin). 5. P.I dem a la anterior, con los talones, tobillos y punta de los pies unidos, brazos laterales (mantener la posicin). 6. P.I parado, con un pie delante del otro, tocando con la punta de uno, el taln del otro, brazos laterales (mantener la posicin). 7. P.I pararse sobre una viga o plataforma con muelles

Dinmico1. Caminar de frente hasta la mitad del terreno, realizar medio giro y seguir caminando de espalda. 2. P.I dem al ejercicio anterior, pero se realiza en punta de pie. 3. Caminar con bastones o pesos en las manos realizando balanceos. 4. P.I dem al anterior, realizar flexin y extensin de las piernas simultneamente al balanceo. 5. P.I caminar con pesos en la cabeza y en los brazos indistintamente, sosteniendo objetos con una sola mano. 6. P.I caminar sobre una viga de equilibrio. 7. P.I caminar con un pie delante del otro (punta- taln) por una lnea recta con brazos laterales. 8. P.I caminar de forma lateral, por una lnea recta con brazos laterales. 9. P.I caminar de espalda por una lnea recta con brazos laterales. La utilizacin de pesos en los brazos, cabeza y piernas, en estos ejercicios, aumenta los impulsos propioceptivos. La repeticin continua de estos ejercicios facilita su ejecucin y eficiencia en el movimiento. Al igual que en los subgrupos anteriores, el realizarlos sin la utilizacin de la visin aumenta el grado de complejidad de los mismos.

Ejercicios de correccin de la marcha1. Realizar marcha cuidando los requerimientos relacionados con el apoyo del pie en la secuencia de 1) apoyo del taln, 2) apoyo de la planta y 3) apoyo de la punta. 2. Caminar en diferentes direcciones, recta y zigzagueantes. 3. Caminar con bastones en las manos, realizando movimiento alternados de ambos brazos (brazo izquierdo con pierna derecha y viceversa). 4. Caminar entre dos lneas paralelas. 5. Caminar en superficies irregulares y pendientes. 6. Caminar sobre marcas de pasos dibujadas en el piso, con rotacin interna de los pies.

Acondicionamiento Muscular

Estar basado en cinco ejercicios corporales fundamentales a saber: 1. Flexo extensin de brazo, (flexo Ext.) con apoyo de las manos en la espaldera e inclinacin del cuerpo entre 45 y 60 con respecto a la horizontal. 2. Ejercicios abdominales basados en la flexin del tronco al frente desde la posicin en decbito supino. 3. Ejercicio de hiperextensin (arqueo) basados en la extensin del tronco atrs desde la posicin en decbito prono. 4. Cuclillas, basadas en la flexin y extensin completa de las piernas. 5. Ascensos y descensos de un banco de altura que oscila de 10 a 20 cm (10, 15, 20). Se tratar de que el trabajo sea continuo y alterno. El trabajo de acondicionamiento muscular se organiza en un circuito por repeticiones. Se comienza por un nmero que oscila entre dos y cuatro, en dependencia de las posibilidades fsicas de cada paciente, incrementando dos repeticiones cada quince das hasta alcanzar doce, momento a partir del cual se tratar de elevar la complejidad de los ejercicios aumentando el ngulo del movimiento, colocando segmentos corporales en diferentes posiciones. Cada movimiento se realizar acompaado de una respiracin coordinada (respiracin en el momento de la fuerza para con ello evitar el conocido efecto Valsalva).

Juegos predeportivos1. Ejercicios predeportivos de ftbol. 2. Ejercicios predeportivos de bisbol. 3. Ejercicios predeportivos de baloncesto. 4. Ejercicios predeportivos de voleibol. 5. Ejercicios predeportivos de balonmano. Mediante este procedimiento, el paciente no solamente aprende un juego o elementos bsicos de un determinado deporte, sino que pone en actividad todos los factores necesarios para activar las funciones neurolgicas daadas o afectadas, a travs de la repeticin continua.

La CaminataEl ejercicio fundamental para el acondicionamiento del sistema cardiorespiratorio est dado en la caminata que se realiza de forma vigilada y enfatizando en la marcha coordinada, se dividir en una parte inicial, con una duracin de 5 minutos, la cual se hace de forma lenta. Posteriormente se pasar a la parte principal, con una duracin de 2 minutos, la cual se hace de forma rpida, segn las posibilidades individuales de cada paciente. La parte final con una duracin de 5 minutos, la que se hace de forma lenta, realizando ejercicios respiratorios, con el propsito de lograr la recuperacin funcional. El volumen de las cargas se dosifica por el tiempo de trabajo, comenzando, en la primera semana, con 5 minutos en la parte inicial y final y 2 minutos en la parte principal, incrementando un minuto en la parte rpida, cada semana, hasta que el paciente logre una adecuada adaptacin cardiorrespiratoria o un nivel deseado de entrenamiento, momento a partir del cual se remodificar el tiempo de trabajo en las tres partes de la caminata.Se tratar que el trabajo sea continuo, otorgando un minuto de descanso solo cuando la fr ecuencia cardiaca observada rebase el pulso de entrenamiento (PE) calculado por la ecuacin de Karvonen, a saber:

PE = (Fc. mx. Fc. reposo) 0,6 + Fc. Reposo.El nmero de ejercicios por cada uno de los subgrupos contemplado en cada sesin de entrenamiento estar dado por la dificultad funcional de cada paciente a la hora de la ejecucin motora de una actividad, realizando mayor cantidad de ejercicios en aquellas cualidades coordinativas ms precarias. Atendiendo a los requerimientos elementales de los principios del entrenamiento, estos subgrupos fueron ordenados, colocando en primera instancia los ejercicios que demandan de mayor coordinacin o actividad neuromuscular, los cuales no se pueden realizar cuando existe fatiga o sobrecarga muscular, en este estado la fuerza de contraccin del msculo disminuye y

se produce un alargamiento del perodo latente de excitabilidad muscular, por lo que se obtendran resultados desfavorables en la coordinacin de los movimientos. Se incorporaron en ltima instancia, los ejercicios que demandan de mayor consumo energtico para su ejecucin y se ofreci un tiempo de recuperacin al finalizar cada uno de los subgrupos. En la parte final de la sesin de rehabilitacin fsica se realizaron ejercicios respiratorios, recuperacin activa, relajacin, Automasaje, con el objetivo de lograr la mayor recuperacin. Esta parte dur 10 minutos. CENTRO NACIONAL DE REHABILITACIN JULIO DAZ. CIUDAD HABANA. CUBA

Autores:Dr. Leonardo Francisco Mora Rivera. Especialista de Primer Grado en MGI Especialista de Primer Grado en Medicina Fsica y Rehabilitacin. Dra. Marlene Villanueva Moreno. Especialista de Primer Grado en MGI Especialista de Segundo Grado en Medicina Fsica y Rehabilitacin. Correo: dhjdiaz@infomed.sld.cu

Ataxia Espinocerebelosa tipo 2: Caractersticas clnicas, genticas y mecanismos patognicosSpinocerebellar Ataxia type 2: Genetics, clinic characteristics and pathogenic mechanism

GretelRivernForment

Centro Nacional de Gentica Mdica. Ciudad de la Habana. Cuba

RESUMEN La Ataxia Espinocerebelosa tipo 2 (SCA2) se ubica en el grupo de enfermedades neurodegenerativas causadas por la expansin del triplete CAG. Esto trae consigo la aparicin de un segmento anmalo de glutaminas en el producto gnico, denominado ataxina-2, de funcin desconocida. No o bstante, se sugiere que probablemente est involucrada en procesos relacionados con el metabolismo del ARN. De igual forma, los mecanismos patognicos no estn dilucidados en su totalidad. En esta revisin se ofrece una panormica actualizada de diversos aspectos relacionados con la posible funcin de la ataxina y su vinculacin con los mecanismos patolgicos descritos hasta la fecha para este trastorno.

Palabras clave: Ataxia Espinocerebelosa tipo 2, SCA2, ataxina-2, enfermedad neurodegenerativa, poliglutamina, expansin CAG. Prevencin.

ABSTRACT This article presents a review of the literature that analyzes tSpinocerebellar Ataxia type 2 (SCA2) belongs to the group of neurodegenerative diseases caused by expansion of CAG repeats. This causes an anom alous glutamine tract to appear in the gene product, which is called ataxin-2 of unknown function; although it is suggested that ataxin-2 is involved in RNA metabolism processes. Likewise, pathogenic mechanisms are not completely elucidated yet. This article provides an up-to-date overview of several aspects regarding the function of ataxin-2 and its relation to pathological mechanisms described for this disorder to date. Key words: Spinocerebellar ataxia type 2, SCA2, ataxin-2, neurodegenerative disease, polyglutamine, CAG repeats.

Las ataxias hereditarias son enfermedades genticas heterogneas, que se caracterizan por la falta de coordinacin motora, como resultado de una disfuncin cerebelosa. Tradicionalmente estos trastornos se han dividido en dos grandes grupos o categoras. En un primer grupo, se sitan las ataxias causadas por defectos enzimticos y en un segundo grupo, se sitan las ataxias degenerativas progresivas, las cuales aparentemente no estn causadas por un defecto enzimtico especfico, y que a su vez, se dividen de acuerdo al patrn de herencia que presenten.1 Los avances en el conocimiento de los mecanismos patognicos de estas entidades han permitido establecer una nueva clasificacin de estos trastornos. Hasta la fecha, se han descrito cinco mecanismos fundamentales: 1. Mitocondriales. 2. Metablicos. 3. Defectos en la reparacin del ADN. 4. Plegamiento y degradacin anormal de protenas. 5. Canalopatas. ( Tabla 1).2 Es interesante resaltar que a pesar de que las protenas implicadas en estos trastornos estn ampliamente expresadas en el Sistema Nervioso Central, en cada una de estas patologas se afectan reas del cerebro y poblaciones neuronales especficas.3 De las ataxias hereditarias que estn relacionadas con las expansiones anormales de trinuclotidos, la Ataxia Espinocerebelosa tipo 2 (SCA2), es la forma molecular que se presenta con mayor frecuencia en nuestro pas, particularmente en la provincia de Holgun, donde se concentra el 70 % de los casos. Los datos aportados

a partir de estudios epidemiolgicos indican que en esta regin se reportan los valores ms elevados de prevalencia e incidencia a nivel mundial para este trastorno neurodegenerativo. Este hecho, en unin al patrn de herencia dominante, el efecto de anticipacin gentica y el curso inexorablemente progresivo de la enfermedad, evidencia el efecto de este problema de salud en nuestro pas.4 Esta revisin est enfocada a tratar aspectos generales de este trastorno, las principales funciones propuestas para la ataxina-2 y abundar en los mecanismos patognicos descritos hasta la fecha. Ataxia Espinocerebelosa tipo 2: Aspectos generales La SCA2 es una enfermedad neurodegenerativa, clnicamente caracterizada por signos neurolgicos tales como: disartria, dismetra, adiadocosinesia, trastornos de sensibilidad, reflejos profundos presentes, movimientos sacdicos enlentecidos, demencia y ataxia.5, 6 La principal disfuncin neurofisiolgica observada es la reduccin en las amplitudes de los potenciales sensoriales y alteraciones debidas principalmente a una lesin perifrica axonal con signos de dao en la mielina. 4 Desde el punto de vista anatomopatolgico los estudios realizados por Estrada y cols., demostraron la presencia de degeneracin en las regiones olivopontocerebelosas en los estadios tempranos de la enfermedad como ocurre en las atrofias olivopontocerebelares clsicas. Se observ que en el transcurso de la SCA2 se presentan alteraciones en la sustancia nigra, el ganglio basal y en el sistema nervioso perifrico. En estadios ms avanzados se constat la presencia de atrofia cortical. Estos autores concluyeron que la prdida neuronal observada en regiones tales como: la sustancia nigra, el estriado, el plido y ms tardamente en la neocorteza, as como la afectacin del ncleo olivo -pontino-dentado, constituyen los marcadores neuropatolgicos ms relevantes para el diagnstico de la SCA2 .7 La etiologa de la SCA2 es gentica, con un patrn de herencia autosmico dominante. La mutacin causante de la enfermedad fue localizada en el intervalo comprendido entre los marcadores fosfolipasa A 2 (FLA2) y D12S58 en el locus gentico 12q23-24.1. Consiste en la expansin intergeneracional de la secuencia CAG, repetida en tndem, ubicada en el primer exn del gen. 8 Estas repeticiones expandidas son mutaciones dinmicas, que independientes a que se encuentren en la regin codificante o no, muestran inestabilidad con una tendencia al incremento del tamao de la expansin en generaciones sucesivas, lo que trae como consecuencia que aparezca el fenmeno de anticipacin gentica. Esto implica que el nmero de repeticiones de la secuencia CAG, es inversamente proporcional a la edad de aparicin de los sntomas y a la intensidad de la afectacin clnica. 9 Los alelos normales del gen SCA2 contienen secuencias de 15 a 31 repeticiones CAG que pueden estar interrumpidas por 1 a 3 repeticiones de la secuencia CAA. 5 A partir de 32 repeticiones de CAG, la enfermedad se puede manifestar, sin embargo, en algunos casos se ha observado, que de 32 a 34 repeticiones, se puede presentar un efecto de penetrancia reducida, lo que significa que no todos los individuos desarrollan la enfermedad.10 La edad de inicio comprende un amplio rango de edades (2 -65 aos) aunque en el 45% de los casos la enfermedad debuta antes de los 25 aos. 9 Varios estudios han sugerido que esta variabilidad en la edad de inicio no solo es atribuible al tamao de la expansin CAG sino tambin a la influencia de otros factores genticos modificadores.11, 12

Como resultado del defecto gentico se produce una expansin anmala de copias de glutamina en el producto gnico, denominado ataxina -2 (ATX2), por lo que la SCA2 se ha incluido dentro del grupo de las enfermedades neurodegenerativas poliglutamnicas (PoliQ). 13 En el cerebro, la ataxina-2 se expresa en un grupo de neuronas especficas que no solo incluyen a las de Purkinje, las cuales constituyen el blanco primario en esta patologa. El ARNm del gen SCA2 se expresa adems en otros tejidos, tales como corazn, hgado, msculo esqueltico, pncreas y placenta. 14- 16 Estudios realizados en el cerebro de sujetos sanos y en portadores de la enfermedad indican que tanto la ataxina normal como la mutada son sintetizadas y que el nivel de expresin de la protena aumenta con la edad en los sujetos no afectados.17 La elucidacin de las consecuencias provocadas por el incremento en los niveles de expresin de la ataxina-2 para la clula, podra proveer informaciones importantes acerca de vas implicadas en la patognesis de la SCA2. La ataxina-2 es una protena de 140 kDa compuesta por 1 312 aminocidos, incluyendo las copias de glutaminas, que se encuentran hacia la regin amino terminal (aa 166-187). Es altamente bsica, excepto por un dominio de 46 aminocidos cidos (aa 254-475) que se sita despus del tracto de poliglutaminas. Se ha propuesto que la zona que cubre de los exones del 2 al 7, consiste en dos dominios globulares: dominio Lsm y dominio asociado a Lsm (LsmAD). Ambos son tpicos de protenas de unin al ARN y estn caracterizados por una secuencia altamente conservada que consiste en dos segmentos cortos nombrados Sm1 y Sm2. Estos dominios se han asociado a una serie de eventos esenciales en el metabolismo del ARN que incluyen las modificaciones del ARN, el mecanismo de corte y empalme de exones y la degradacin.18-20 En el dominio LsmAD se localizan dos sitios con seales mediadas por clatrina para el Aparato de Golgi y de salida del retculo endoplasmtico (RE), respectivamente. En las regiones no globulares de la protena se han localizado otros sitios posibles de interaccin proteica; tal es caso del dominio de interaccin con la protena de unin a la cola poli A (PABP), denominado motivo PAM2 (aa 908 -925), que se localiza hacia la regin C-terminal. Adems se ha identificado un sitio de corte tipo caspasa 3 (DXXD, aa 248-341) (Figura 1).18 La ataxina-2 se localiza en el citoplasma, fundamentalmente en el aparato de Golgi, de acuerdo a mltiples evidencias experimentales que colocalizan a esta protena con marcadores especficos de este organelo. Los estudios de marcaje inmunohistoqumico realizados en tejido cerebral de humanos y en modelos animales sugieren que la ataxina-2 est vinculada al complejo de Golgi, no obstante, otros estudios sern necesarios para determinar si la ataxina 2 es transportada con otras protenas o se ubica en este organelo para ser modificada post-traduccionalmente y luego ser transportada a su destino funcional. 20 Hasta la fecha, la funcin fisiolgica de la ATX2 se desconoce, si n embargo, varios autores plantean que la misma pudiera estar relacionada con el metabolismo del ARN. 8, 18, 19, 21-23 La presencia de los dominios Lsm tpicos de protenas de unin al ARN en su estructura predicen que es capaz de unirse al ARN como otras protenas que contienen este tipo de dominio. Por otra parte, estudios realizados in vitro identificaron la interaccin especfica que se establece entre la ATX2 y la protena nombrada protena 1 de unin a la ataxina 2 (A2BP1), que tiene tambin funcin desconocida pero que presenta dominios de reconocimiento al ARN (RRM domain, siglas en ingls). 22 Otros hallazgos que sustentan esta hiptesis se basan en las funciones reconocidas para las diferentes protenas homologas de la ATX2 en otras

especies. Las ms estudiadas son: la homologa a la ATX2 en Caenorhabditiselegans, de vital importancia para el mismo tanto en las etapas embrionarias como en su desarrollo e involucrada en la generacin de la polaridad celular;24 la ATX2 de Drosophila melanogaster, de la cual se reporta que regula la formacin de los filamentos de actina del citoesqueleto de forma dosis-dependiente controlando la traduccin, estabilidad y/o localizacin del ARNm que codifica las protenas involucradas en la polimerizacin de la actina, 25 y la protena homologa de ATX2 en levaduras, nombrada protena 1 de unin a Pab (Pbp1). Esta ltima, conocida tambin como Mrs16, se encuentra implicada de igual modo en el metabolismo del ARN, participando en la regulacin de la poliadenilacin, el corte y empalme de exones, el transporte del ARN y su degradacin.26 A pesar de que la ATX2 y la Pbp1 presentan una dbil homologa en sus secuencias, tienen una arquitectura similar. Los experimentos in vitro realizados por Ralser y cols., corroboraron que las funciones de ambas protenas estn muy relacionadas y sugieren que la ATX2 puede unirse a cidos nucleicos y/o a las protenas que los modifiquen. Estos autores confirmaron adems la interaccin que se establece entre la ATX2 y el dominio C-terminal de la protena de unin a la cola de poliA (PABC), lo que tambin relaciona a la ATX2 con el metabolismo del ARN. As mismo, demostraron que esta interaccin es especfica y solo ocurre en clulas de mamferos. Plantean adems que la ATX2 y su homologa Pbp1 uti lizan diferentes mecanismos para interactuar con los dominios C-terminales de PABP y Pab1, respectivamente y que la diferencia consiste en la presencia del motivo PAM2 en la ATX2. Satterfield T y Pallanck LJ., en el 2006 encontraron que la ATX2 y su homl oga en levaduras son capaces de ensamblarse a los poliribosomas, lo que igualmente sugiere las posibles funciones de estas protenas en el transporte, estabilidad y/o traduccin del ARNm. Aunque ninguna de estas posibilidades puede ser excluida, se han presentado mltiples evidencias a favor de la participacin de los miembros de la familia ataxina-2 en la regulacin de la traduccin. An cuando se desconoce cmo tiene lugar este evento, una de las posibilidades podra estar dada por la influencia de la ATX2 en la actividad de PABP, el cual funciona como regulador de la traduccin.25 En el 2005, Ralser y cols., identificaron y establecieron un vnculo entre la ATX2 y dos miembros de la familia de las endofilinas (endofilina A1 y A3). Estos autores plantean que la interaccin entre estas protenas depende del dominio SH3 presente en las endofilinas y dos motivos de unin a SH3 presentes en la ATX2: SBM1 y SBM2. Adicionalmente aportaron evidencias experimentales acerca de una posible relacin funcional entre la ATX2 y la Huntingtina, conectadas a travs de la interaccin con los complejos de las endofilinas A. Sin embargo, otros estudios sern necesarios para comprender el papel funcional de la ATX2 y la Huntingtina en las vas celulares asociadas a las endofilinas. Por otra parte, demostraron que la ATX2 se asocia con las dos formas de la plastina (L y T-plastina). Resultados de estudios de protemica vinculan a la T-plastina con PABP as como a sus correspondientes homlogos en levaduras (Fimbrina y Pab1), por lo que en su conjunto, estos hallazgos confirman la interaccin directa que se establece entre PABP y la ATX2 27 Adems se identific la interaccin que se establece entre los receptores de la trombopoyetina (TPO-R), y la eritropoyetina (EPO-R) con una protena homloga a la ATX2, denominada protena con dominios ataxina2 (A2D), lo que podra indicar un determinado papel de la ATX2 en vas de sealizacin de citoquinas. 28

Los grnulos de estrs (GE) se forman en las clulas de mamferos como respuesta a diversas situaciones, como el shock trmico, osmtico o el estrs oxidativo. En estos sitios citoplasmticos son recluidos tanto ARN como protenas desestabilizadas. Estos GE estn en un equilibrio dinmico con los polisomas y se ensamblan o desensamblan rpidamente en el citoplasma teniendo en cuenta las condiciones del medio. A partir del hallazgo que ubica a la ATX2 como componente de estos GE, se ha especulado que esta protena puede participar en la regulacin del recambio del ARNm. 26 Mecanismos patognicos Para la mayora de las enfermedades poliglutamnicas (PoliQ) se ha planteado que los mecanismos patognicos estn sustentados en la ganancia de una propiedad dominante txica de la protena mutante, la cual adopta una conformacin anormal susceptible a la agregacin. As, la formacin de inclusiones en las clulas afectadas constituye el mecanismo patolgico ms descrito para estos trastornos. 29- 32 Diferentes estudios que han analizado los tejidos afectados de los pacientes han establecido que el umbral patolgico que conduce a la aparicin concomitante del fenotipo de la enfermedad y la formacin de estas inclusiones, est entre 36 y 40 glutaminas.33 Se debe sealar que cuando el nmero de glutaminas sobrepasa este umbral patolgico, el proceso de agregacin de los monmeros ocurre rpidamente. Este hecho de cierta forma explicara el comienzo temprano de los sntomas en los pacientes con un mayor nmero de repeticiones, que al incrementarse por encima de este umbral, provoca que la progresin del fenotipo de la enfermedad sea ms severo.34 Los mecanismos de agregacin podran explicar, en parte, por qu las neuronas constituyen el blanco primario de la toxicidad poliglutamnica. Las protenas implicadas en estos trastornos estn expresadas tanto en el tejido cerebral como en los tejidos perifricos. La diferencia reside en que en los tejidos perifricos al ocurrir la mitosis los agregados se distribuyen entre las clulas hijas en cada ciclo de divisin, reducindose la carga txica de los agregados. Este fenmeno se evidencia en lneas celulares transfectadas, en las que la toxicidad se acenta cuando el ciclo celular es interrumpido por bloqueadores mitticos o por agentes promotores de la diferenciacin.35 Sin embargo, an queda por esclarecer cmo estos agregados inducen la disfuncin y posterior muerte neuronal. Otros estudios realizados en modelos celulares y animales sugieren q