Cuadernillo de Practicas de Quimica Heterociclica 25 de Enero 2014

Laboratorio de Química Heterocíclica

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Autores:

Dra. Adali Oliva Castañeda Facio M. en C. Leticia Barajas

Dra. Lluvia Itzel M. en C. Edgardo Chavero

Enero 2014

Universidad Autónoma de Coahuila

Facultad de Ciencias Químicas

Laboratorio de Química

Heterocíclica


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CONTENIDO

Prólogo

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Reglamento general de los Laboratorios de la facultad de Ciencias Quimicas de la UAdeC

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Reglamento del Curso

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Practica 1.

CONDENSACIÓN DE CLAISEN-SCHMIDT. “OBTENCIÓN DE DIBENCILIDENACETONA”

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Práctica 2.

SÍNTESIS DE FURFURAL

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Práctica 3.

SINTESIS DEL 3,5-DIMETILISOXAZOL

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Práctica 4.

OBTENCIÓN DE 1-FENIL-3-METIL-PIRAZOLIN-5-ONA 15

Práctica 5. SINTESIS DE 1,2,3,4-TETRAHIDROCARBAZOL

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Práctica 6.

SÍNTESIS DE UN HETEROCÍCLICO DE SEIS MIEMBROS: 2,6-DIMETIL-3,5-DICARBOXIETIL- 4- FENILDIHIDROPIRIDINA

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Práctica 7. SÍNTESIS DE 2-FENILINDOL

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Práctica 8.

FORMACIÓN DE PIRIDINAS: OBTENCIÓN DE 2,6-DIMETIL-3,5-DICARBETOXI-1,4-DIHIDROPIRIDINA

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Práctica 9.

FORMACION DE IMIDAZOLES: SINTESIS DE 2,5-DIOXO-4-IMIDAZOLIDINIL UREA

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Practica 10. SÍNTESIS DE 7-HIDROXI-4-METILCUMARINA

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PRÓLOGO Los sistemas heterocíclicos representan una parte importante de la química orgánica por varias razones: son compuestos que presentan una gran diversidad de actividades biológicas, pueden representar materia prima para el diseño y síntesis de nuevos materiales, y más recientemente con la Química Verde. En particular, la Química Orgánica con métodos innovadores ha jugado un rol fundamental en el desarrollo de numerosos procesos químicos de interés tanto a gran escala para la obtención de productos que se requieren en grandes cantidades como aquellos que tienen lugar a escala pequeña. También ha sido una herramienta muy útil para la generación de nuevos procesos basados en tecnologías limpias, a través de sistemas que eviten la formación de productos indeseados, o que utilicen energías alternativas renovables. El desarrollo de la ciencia va generando cada día nuevos desafíos, los que deben ser enfrentados por equipos multidisciplinarios, siendo la Química Orgánica ejemplo de esto. Este manual de prácticas de química heterocíclica compila y adapta diversas metodologías para la síntesis de compuestos heterocíclicos, con el objetivo principal de contar con un material didáctico que apoye y complemente el programa teórico de la asignatura. Se pretende que el alumno maneje algunos materiales para la obtención de compuestos heterocíclicos, que conozca sus aplicaciones, alcances y limitaciones en su preparación. Antes de iniciar el trabajo de laboratorio, el alumno deberá revisar cuidadosamente las prácticas escritas, así como los antecedentes teóricos, con la finalidad de facilitar la comprensión y el desarrollo del tema involucrado. Las prácticas contienen: una breve introducción sobre los compuestos a obtener; parte experimental, de tal forma que el alumno sea capaz de proceder por sí solo, algunas actividades para el alumno, que consisten en investigación bibliográfica adicional para contestar algunos cuestionarios. Las prácticas se encuentran optimizadas para consumir la menor cantidad posible de reactivos, por lo que hay que respetar las cantidades indicadas y evitar el desperdicio de substancias químicas. Independientemente del trabajo en equipo, cada uno de los estudiantes es responsable de registrar en su bitácora los resultados obtenidos. Además se pretende que el alumno desarrolle y demuestre su capacidad de análisis de resultados para obtener sus propias conclusiones. Todo esto le servirá para elaborar un informe escrito en el que, además, deberá incluir bibliografía consultada para la comprensión del tema.


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Reglamento General de los Laboratorios de la Facultad de Ciencias Quimicas

de la Universidad Autónoma de Coahuila

1. Para efectuar cualquier práctica de laboratorio es necesario cumplir con los

siguientes requisitos: a. Usar bata de algodón, de manga larga, limpia, cerrada con el nombre

marcado ( o en su defecto, una etiqueta que lo señale) b. Vestir zapato cerrado y sin tacón. c. Usar guantes apropiados al laboratorio que corresponda d. Usar lentes de seguridad e. Tener preparado en un contenedor apropiado todo el material necesario para

trabajar, incluyendo el material de limpieza (escobillón, fibra, jabón líquido, franela, cerillos marcador etiquetas)

f. Antes de iniciar la practica el material deberá estar perfectamente limpio y seco

g. Traer el cabello recogido y no utiliza joyas, puesto que pueden poner en riesgo su seguridad

h. Haber identificado las toxicidades de las sustancias a utilizar, cuando corresponda

i. Haber preparado el diagrama de flujo de la practica j. No intente efectuar experimentos que no se le haya indicado. No mezcle

sustancias para ver qué ocurre, puesto que puede suceder un accidente y ser usted uno de los lesionados.

k. No juegue ni haga bromas en el laboratorio. l. Observe donde pone el material caliente. Cerciórese de que esta frio antes

de tomarlo con sus manos. m. Los tubos de ensayo no se deben calentar por el fondo, sino por las paredes

para evitar la expulsión de su contenido. Cuando caliente el tubo de ensayo no lo dirija hacia usted o sus compañeros, puede proyectarse su contenido.

n. Antes de usar un reactivo lea dos veces la etiqueta para estar seguro de su contenido.

o. Nunca pruebe una sustancia, puede ser venenoso. No oler directamente los compuestos químicos, no ponga la cara sobre la boca del recipiente ni la nariz, con su mano abanique el aroma a una distancia de la cara, cuando se lo indique la práctica.

2. Al laboratorio solo pueden ingresar las personas autorizadas. Toda persona que requiera entrar al laboratorio y que no cuente con la autorización correspondiente, debe de solicitar autorización al responsable del laboratorio o al encargado en ese momento.

3. Usar los equipos y los espacios disponibles cumpliendo puntualmente con los horarios y calendarios asignados por el responsable del laboratorio.

4. Fuera de los horarios asignados para las practicas no se permite la entrada a estudiantes, excepto cuando el responsable así lo autorice para efectos de llevar a cabo sesiones de carácter didáctico, vigiladas por un docente o auxiliar.


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5. Los operadores de los equipos deben de leer y entender previamente los manuales técnicos y las guías didácticas de uso de los equipos que van a utilizarse.

6. Anotar diariamente en las bitácoras de los equipos utilizados, las actividades desarrolladas con los mismos.

7. Comunicar al responsable del laboratorio de toda descompostura o funcionamiento anormal de los equipos o instrumentos, para que este decida las acciones a seguir.

8. Obedecer las indicaciones dadas en los “carteles de aviso” del laboratorio. 9. Nadie debe, excepto las personas autorizadas para tales efectos, abrir,

desatornillar, mover, quitar o modificar de cualquier manera piezas, instrumentos caratula, tapa o cualquier otra parte de los equipos.

10. Dentro de los laboratorios está prohibido: a. comer o beber b. fumar c. encender cualquier tipo de flama

d. arrojar al drenaje sustancias químicas, aceites, petróleos, líquidos tóxicos o carcinógenos

e. guardar alimentos o bebidas en el refrigerador f. encender radios o grabadoras g. usar celular o computadora personal h. introducir o extraer cualquier tipo de programa de cómputo, base de

datos o archivo en general de las computadoras del laboratorio sin autorización del responsable

i. acceder a sitios virtuales de red que no correspondan estrictamente a las labores propias del laboratorio.

j. dejar sucio y/o desordenado el lugar de trabajo al terminar las labores del día o sesión de trabajo.


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Reglamento del curso 1. Puntualidad y asistencia

a. La tolerancia de entrada al laboratorio es de 10 minutos, después de ese tiempo se negara la entrada al laboratorio. Por favor se puntual.

b. Si faltas al laboratorio tendrás 0 de calificación en esa práctica. Solamente con justificante médico, se justificara la falta.

2. Respeto

a) El respeto es un derecho de todo ser humano por favor respeta tanto al maestro como a tus compañeros. Entre más cordial sea el trato en el salón todos tendremos mayores beneficios.

b) Evita el uso de celular y computadora durante las prácticas.

3. Orden a) Recuerda mantener el orden y limpieza en los laboratorios. b) Al finalizar la práctica limpiar la mesa de laboratorio.

4. Evaluación a) Las prácticas del laboratorio se realizaran en equipos. Cada equipo

expondrá a todo el grupo al menos una vez la práctica a realizar durante ese día.

b) Dicha exposición constara de: Nombre de la práctica, Objetivo, Diagrama de flujo. Esta exposición tendrá un valor de 10 puntos de la calificación final de la práctica.

c) Las prácticas se reportaran en un diario. El día de la práctica se revisara que el diario contenga el Nombre de la práctica, Objetivo, Introducción, Propiedades físicas, Toxicidad, Diagrama de flujo. La práctica terminada se entregara el siguiente Lunes y deberá incluir las Observaciones, Resultados, Conclusiones, Cuestionario y Bibliografía. El diario revisado lo recogerán al día siguiente. No se aceptaran los diarios fuera de ese horario. El diario es personal.

d) Las prácticas deben de contener obligatoriamente los siguientes puntos: Nombre de la Práctica, Objetivo, Introducción, Propiedades físicas, Toxicidad, Diagrama de flujo, Observaciones, Resultados, Conclusiones, Cuestionario y Bibliografía.


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PRÁCTICA

CONDENSACIÓN DE CLAISEN-SCHMIDT. “OBTENCIÓN DE DIBENCILIDENACETONA”

OBJETIVO Efectuar experimentalmente una condensación aldólica cruzada entre un aldehído y una cetona. ANTECEDENTES

Los aldehídos y las cetonas con hidrógenos en el carbono alfa al carbonilo sufren reacciones de condensación aldólica.

Los hidrógenos en el carbono alfa al carbonilo son hidrógenos ácidos.

Las condensaciones aldólicas cruzadas producen una mezcla de productos.

Las reacciones de condensación entre cetonas y aldehídos no enolizables producen un solo producto (condensaciones aldólicas cruzadas dirigidas).

Los productos obtenidos por condensación aldólica sufren reacciones de crotonización.

La acetona no se polimeriza pero se condensa en condiciones especiales, dando productos que pueden considerarse como derivados de una reacción de eliminación.

INTRODUCCION Cuando las cetonas se usan como uno de los componentes, las reacción aldólicas cruzadas se llaman reacción de Claisen – Schmidt, en honor de los químicos alemanes J.G Schimidt (quien las descubrió en 1880) y Ludwig Claisen (quien las perfecciono entre 1881 y 1889), estas reacciones son de gran utilidad práctica cuando se usan bases como el hidróxido de sodio por que, bajo estas condiciones, las cetonas no se auto condensan de manera apreciable. (El equilibrio es desfavorable) Las siguientes son dos ejemplos de las reacciones de Claisen – Schmidt:

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En ambos procesos, la deshidratación ocurre con facilidad por que el enlace doble se forma esta conjugado, tanto con el grupo carbonilo como con el anillo de benceno. Es así como se extiende el sistema conjugado. PARTE EXPERIMENTAL Material Reactivos 1 Vaso de pp. de 100 ml NaOH 2.5 g 1 Matraz Erlenmeyer 50 ml con tapón Etanol 20 ml 1 Probeta de 10 ml Benzaldehído 2.5 g 1 Embudo de filtración Acetona 1 ml 2 probetas de 10 ml 1 Agitador magnético 1 matraz EE de 125 ml

DESARROLLO EXPERIMETNAL Coloque en un matraz Erlenmeyer de 125 ml 2.5 gr de NaOH y 25 ml de agua y disuelva (utilizando el agitador magnético), cuando se haya disuelto completamente agregue 20 ml de etanol. Posteriormente, agregue poco a poco y agitando 2.5 ml de benzaldehído y luego 1 ml de acetona. Continúe la agitación durante 20-30 minutos más, manteniendo la temperatura entre 20-25 C utilizando baños de agua fría. Filtre el precipitado, lave con agua fría, seque, recristalice de etanol. NOTA: Si al recristalizar la solución se torna de un color rojo-naranja, puede que se encuentre demasiado alcalina, por lo que será necesario agregar ácido clorhídrico diluido 1:1, hasta que se tenga un pH entre 7 y 8. ACTIVIDADES PARA EL ALUMNO

1. Escriba el nombre de acuerdo a la IUPAC, de la bencilidenacetona. 2. Mediante reacciones explique el mecanismo de la reacción de condensación

de claisen. 3. Explique por qué debe adicionar primero benzaldehído y después la acetona a

la mezcla de la reacción. 4. En la condensación de Claisen, del acetato de etilo, el enolato donante fue

generado usando EtONa como base: 1) Explique ¿porque esta condensación no se efectúa cuando se usa

NaOH como base? 2) ¿Porque es el EtOH una base efectiva en esta reacción? 3) ¿Qué otras bases puedes utilizar para generar el enolato?

5. ¿Qué importancia tiene en síntesis orgánica el uso de acetato de etilo? 6. ¿Qué similitud y diferencia existe entre una condensación aldólica y una

condensación de Claisen?


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7. Explique porqué se obtiene un solo producto y no una mezcla de productos en esta práctica.

8. Indique por qué se protoniza fácilmente el aldol producido


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PRÁCTICA

SÍNTESIS DE FURFURAL OBJETIVO Obtener experimentalmente furfural partiendo de un recurso natural y ser capaz de explicar las reacciones químicas que se realizan en esta práctica. INTRODUCCIÓN Los compuestos de cinco miembros que tienen un solo heteroátomo en el sistema anular son uno de los grupos de heterociclos más importantes, los más comunes entre ellos son el pirrrol (1), el furano (2) y el tiofeno (3). Se puede considerar que estos compuestos son aromáticos, en mayor o menor grado de acuerdo a sus propiedades físicas y sus energías de resonancia; todos ellos poseen un exceso de electrones π, puesto que tienen 6 electrones distribuidos entre 5 átomos. Debido a esto, su química presenta cierto parecido con los compuestos aromáticos bencénicos nucleofílicos, como el fenol y la anilina. En semejanza con la anilina y el fenol es más estrecho en el caso del pirrol, que posee una energía de resonancia apreciable y sufre reacciones de sustitución electrofilica con facilidad. Por otra parte, el furano tiene una energía de resonancia muy baja, y su química se asemeja más a la de un dieno núcleo filo que a la de un compuesto aromático bencénico. El tiofeno también es apreciablemente aromático y sufre reacciones de sustitución con electrófilos, aunque no tan fácil como el pirrol.

(1) (2) (3) furfural El sistema anular del furano se encuentra en muchos compuestos naturales, ya sea como estructura totalmente insaturada o en forma completa o parcialmente reducida. El furan-2- carboxaldehido (furfural) está disponible a bajo costo y a gran escala, gracias a la hidrólisis catalizada por ácidos de desechos de cereales. Los carbohidratos de materiales como el olote del maíz se hidrolizan con ácido para dar pentosas, las que a su vez se convierten por acción del ácido en furfural, que es la materia prima empleada normalmente para preparar otros furanos sencillos.

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PARTE EXPERIMENTAL Material Reactivos 1 matraz balón de 100 mL H2SO4 al 20% 1 refrigerante NaCl 1 cabeza de destilación cloroformo 1 embudo de separación Na2SO4 anhidro 1 bomba de agua 1 vaso de precipitados de 250 mL 2 soporte universal 1 probeta de 50 mL 1 embudo de vidrio 1 anillo de fierro 1 parrilla de calentamiento

DESARROLLO EXPERIMENTAL Pesar 10 g de olote fresco, molido al tamaño de un grano de maíz o menor, y colocarlos en un matraz balón de 100 mL con 50 mL de solución de ácido sulfúrico al 20%, (o HCl al 12 %) tapar el matraz y guardarlo así durante 8 días. Calentar a reflujo el macerado durante 1 hora, directamente con la parrilla de calentamiento. Después de este tiempo dejar enfriar la mezcla de reacción, filtrar y lavar el residuo con pequeños volúmenes de agua que se juntan con el filtrado. Saturar el filtrado con NaCl y extraer el furfural de la solución acuosa con de 15 mL de cloroformo. Secar el extracto clorofórmico con Na2SO4 anhidro y filtrar o decantar para eliminarlo. Destilar el cloroformo hasta que en el matraz quede un residuo aceitoso color amarillo y olor característico. Determinar el volumen de producto para calcular el rendimiento. Nota: como la cantidad de producto suele ser muy pequeña es difícil medir el volumen, por lo que es aconsejable pesar el matraz con el que se va a realizar la destilación para determinar la cantidad de producto por diferencia de peso. Esta práctica se llevara a cabo en 2 sesiones. ACTIVIDADES PARA EL ALUMNO 1. Describa las características físicas del furfural 2. Indique el rendimiento obtenido, mostrando los cálculos. 3. Investigue y de un ejemplo del método clásico de síntesis de pirrol por el método

de Pall-Knor 4. Explique la aromaticidad del furano, pirrol y tiofeno. 5. Busca y desarrolla el mecanismo de reacción para la obtención del furfural a partir

de las pentosas. 6. Indique algunos derivados del furano con actividad biológica. 7. Da algunos ejemplos de reacciones de sustitución electrofílica aromática de estos

heterociclos.


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PRÁCTICA

SINTESIS DEL 3,5-DIMETILISOXAZOL

OBJETIVO Comprender y explicar la importancia de los azoles en el área farmacéutica. INTRODUCCIÓN El grupo más grande y diverso de heterociclos aromáticos es el de los anillos de cinco miembros que contienen más de un heteroátomo. La mayoría de estos sistemas anulares derivan formalmente del furano, pirrol y tiofeno, por reemplazo de uno o más grupos CH por nitrógeno con hibridación sp2. La variación en el número y la posición de los átomos de nitrógeno es lo que da lugar a la diversidad estructural de este grupo de heterociclos. Los más importantes son los siguientes:

Oxazol imidazol tiazol isoxazol isotiazol pirazol En su mayor parte, este grupo de heterociclos tienen muchas propiedades y reacciones características de los compuestos aromáticos. Puede decirse de manera general, que los diversos sistemas de anillos azólicos son más estables que el furano, el pirrol y el tiofeno. La presencia de átomos de nitrógeno adicionales en el anillo tiene efectos importantes sobre las propiedades del sistema anular, en comparación con los heterociclos de cinco miembros con un solo heteroátomo. Este átomo de nitrógeno contiene un par de electrones que no participan en la resonancia del anillo, y por eso ofrecen un punto favorable al ataque de protones y otros electrófilos este nitrógeno también provoca una disminución en la densidad electrónica de estos sistemas, por lo que los ataques electrofílicos en los carbonos del anillo son más difíciles que en el pirrol, furano y tiofeno. Dos ejemplos de reacciones que pocas veces se observan en el pirrol, furano o tiofeno, pero que son mucho más comunes en los azoles, son la adición-eliminación nucleofílica y la desprotonación de grupos sustituyentes metilo. Para la preparación del 3,5-dimetilisoxazol se hacen reaccionar clorhidrato de hidroxilamina, con acetilacetona de acuerdo al siguiente esquema de reacción.

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PARTE EXPERIMENTAL Material Reactivos 1 matraz bola de 50 mL Ácido acético 2 pipetas graduadas de 5 mL Clorhidrato de hidroxilamina 1 refrigerante Acetilacetona (2,4-pentanodiona) 2 pinzas de tres dedos Hidróxido de sodio al 30 % p/v 1 bomba recirculadora Acetato de etilo 1 embudo de separación de 100 mL Sulfato de sodio anhidro 2 vasos de precipitados de 100 mL 1 probeta de 10 mL 1 cabeza de destilación 1 porta-termómetro 1 termómetro DESARROLLO EXPERIMENTAL En un matraz bola de 50 mL colocar 1.5 mL de ácido acético, 1.4 g de clorhidrato de hidroxilamina y 1.7 mL de acetilacetona. Agitar y calentar a reflujo durante 30 minutos. Enfriar a temperatura ambiente (en el agua de la tina) y neutralizar con una solución al 30% p/v de hidróxido de sodio. Separar la fase orgánica (arriba) de la acuosa (abajo) y extraer esta última con dos porciones de 10 mL de acetato de etilo. Reunir las porciones orgánicas y secar con sulfato de sodio anhidro. Eliminar el acetato de etilo por destilación. Medir el volumen de producto obtenido para determinar el rendimiento de la reacción. De ser posible determinar el punto de ebullición. ACTIVIDADES PARA EL ALUMNO 1. Reporte las características (estado físico, color, olor, etc.) del producto obtenido. 2. Reporte el rendimiento de reacción y los cálculos correspondientes, indicando al 3. reactivo limitante. 4. Proponga un mecanismo de reacción razonable para la síntesis del producto. 5. Busque al menos tres ejemplos de compuestos heterocíclicos de cinco miembros

con dos heteroátomos que tengan actividad biológica.


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6. Compare las características del producto obtenido con lo reportado. 7. Un rendimiento adecuado en general está entre 70-90 %, si su rendimiento fue

menor explique las razones probables. 8. Concluya con respecto a las características más importantes (estructura,

reactividad y métodos de preparación) de los azoles. 9. Explique si se cumplieron los objetivos de la práctica y proponga modificaciones

para mejorar sus resultados.


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PRÁCTICA

OBTENCIÓN DE 1-FENIL-3-METIL-PIRAZOLIN-5-ONA

OBJETIVO Sintetizar un compuesto heterociclo de 5 miembros con dos heteroátomos de nitrógeno, mediante una reacción de condensación entre un β-ceto éster y una hidracina.

INTRODUCCION Los compuestos nucleofílicos hidracinas pueden condensarse con β-ceto ésteres para formar heterociclos de 5 miembros con dos heterotermos de nitrógeno llamados pirazoles. Las pirazolonas empezaron a usarse a partir del descubrimiento de la antipirina por Knorr, en 1884, quien encontró que este compuesto tiene marcada acción febrífuga, pero también actividad analgésica. Dentro de este grupo, los compuestos conocidos son la antipirina y la aminopirina, aunque han sido muchos los compuestos sintetizados. Los derivados pirazolónicos tienen acción antiinflamatoria muy potente pero han sido sometidos a restricción legal por producir efectos secundarios graves, sobre todo displasias sanguíneas. La incidencia es muy baja pero significativamente superior a la de otros grupos de antiinflamatorios. Por lo tanto, las pirazolonas deben considerarse medicamentos de último recurso, aunque muchos siguen estimando que la fenilbutazona es uno de los fármacos más eficaces en espondilitis anquilosante.

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PARTE EXPERIMENTAL

Material Reactivos 1 Soporte universal Fenilhidracina 1 Anillo Acetoacetato de etilo 1 Tela de asbesto Éter etílico 1 Parrilla 1 Pinzas universales 2 Vasos de precipitados 1 Agitador 1 Termómetro de 0 a 200 °C 1 Embudo 1 Matraz Erlenmeyer 1 Papel filtro 1 Matraz bola 25 ml 1 Refrigerante 1 Bomba de circulación de agua

DESARROLLO EXPERIMENTAL

En un matraz de fondo redondo de 25 ml, provisto con una barra magnética, adicionar 3 ml de acetoacetato de etilo y 3 ml de fenilhidracina. Montar un sistema de reflujo sobre el matraz con agitación continua, empleando una parrilla con un recipiente metálico lleno con arena a 120-130ºC por espacio de una hora, contada a partir de que empiece a caer la primera gota del líquido en reflujo. Enfría el sistema a temperatura ambiente y el producto se vierte a un vaso de precipitados de 150 mL que contenga 20 mL de éter etílico y se enfría a una temperatura de 0 °C. El precipitado resultante se filtra y recristaliza en etanol-agua (1:1).

ACTIVIDADES PARA EL ALUMNO 1. Investigue la importancia desde el punto farmacéutico de los derivados de las

pirazolonas. 2. ¿Cuál es el uso del compuesto sintetizado? 3. Describa las características físicas del producto obtenido. 4. ¿Cómo se podría mejorar los rendimientos del compuesto de interés?


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PRÁCTICA

SINTESIS DE 1,2,3,4-TETRAHIDROCARBAZOL OBJETIVO Obtener 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol según la síntesis de índoles de Fischer y revisar la importancia biológica de los derivados del indol. INTRODUCCION

La reacción de condensación entre 1,3 dinucleófilos y 1,2 dielectrófilos es un método muy usado para la síntesis de indoles. Dicha reacción se basa en la desconexión simultánea de los enlaces de N1-C2 y de C3-C3a del anillo indólico. Mediante esta aproximación general se puede obtener de forma convergente una amplia gama de indoles dependiendo de los reactivos y de la metodología utilizada. La conocida síntesis de indoles de Fischer es una reacción de este tipo y se da entre fenilhidrazinas y cetonas. El mecanismo de esta reacción se basa en un reordenamiento sigmatrópico.

La síntesis de Fischer ha sido durante más de 100 años uno de los métodos más importantes para la síntesis de intermedios indólicos de compuestos con actividad biológica. La síntesis de Sumatriptan40 (Fármaco de Glaxo cuya función es aliviar los síntomas de las migrañas) y la Iodometacina41 (antiinflamatorio de Merck) son ejemplos de esta reacción. PARTE EXPERIMENTAL Material Reactivos 2 Matraz Erlenmeyer de 50 mL. 0.25mL Ác. Acético glacial

1 Matraz de fondo redondo de 25 mL. 0.5 mL Fenilhidracina ( =1.009g/mL)

1 Barra magnética. 0.5 mL Ciclohexanona ( = 0.947 g/mL) 1 Vidrio de reloj.

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1 Matraz Kitasato con manguera. 2 pipetas de 1 mL, 1 de 5 mL 1 Frasco para Cromatografía 2 vasos de precipitados de 100 mL. 1 Embudo Büchner con alargadera 1 Parrilla con agitación. 1 Recipiente de peltre. 1 Refrigerante 1 Probeta de 25 mL. 2 Pinza de 3 dedos c/nuez. DESARROLLO EXPERIMENTAL

En un matraz de fondo redondo de 25 mL coloque 0.5 mL (0.4735g, 4825mmol) de ciclohexanona, 2.5 mL de CH3COOH glacial y 0.5 mL (0.549g, 5081mmol) de fenilhidrazina (Nota1), coloque la barra magnética, adapte el refrigerante en posición de reflujo y caliente la mezcla de reacción a reflujo, en la parrilla, por un tiempo aproximado de 20 minutos. Deje enfriar a temperatura ambiente, separe el sólido formado por filtración con vacío y lávelo con 3 porciones de agua fría (2.5 mL cada una) y déjelo secar (Nota2). Determine punto de fusión y calcule el rendimiento.

NOTAS

NOTA 1: La fenilhidrazina es tóxica y puede causar severas quemaduras en la piel, por lo que debe ser manejada con precaución. NOTA 2: Si los cristales del producto son blancos, y su punto de fusión es cercano al

del compuesto puro (116C), no requiere recristalización, de otra manera recristalícelo de metanol. ACTIVIDADES PARA EL ALUMNO 1. Describa en qué consiste la síntesis de índoles de Fischer. 2. Describa en que consiste la reacción de Bartolli y Japp-Klingeman para sintetizar

índoles. 3. ¿Qué ventajas y desventajas tiene este método de preparación de indoles? 4. ¿Qué ocurre durante el calentamiento de la fenilhidrazina con la ciclohexanona? 5. ¿Qué función desempeña el ácido acético en esta reacción? 6. La hidrazina y sus derivados son tóxicos. Cuando es usada como reactivo ¿cómo

asegura que toda reaccionó? 7. ¿Puede ser utilizado el clorhidrato de fenilhidrazina y no directamente la

fenilhidracina, en esta síntesis? 8. Mencione algunos carbazoles y su aplicación


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PRÁCTICA

SÍNTESIS DE UN HETEROCÍCLICO DE SEIS MIEMBROS: 2,6-DIMETIL-3,5-

DICARBOXIETIL- 4- FENILDIHIDROPIRIDINA

OBJETIVOS Realizar la síntesis de un heterociclo de seis miembros mediante la reacción de Hantzsch INTRODUCCIÓN La piridina (azabenceno) es el sistema heterocíclico que más se parece al benceno en términos de estructura y reactividad, al igual que el benceno, la piridina es plana, su sistema anular es un hexágono ligeramente distorsionado debido a que los enlaces C-N son más cortos que los enlaces C-C; se le puede representar como se indica en la figura 1, por medio de una estructura cíclica formada por cinco átomos de carbono con hibridación sp2 y un átomo de nitrógeno también con hibridación sp2. Cada uno de los seis átomos del anillo tiene un orbital p ortogonal al plano del anillo y el nitrógeno tiene un par de electrones libres en un orbital híbrido sp2, este par de electrones libres no participan en la resonancia y por lo tanto está disponible para atacar un protón o a un electrófilo. Al igual que el benceno, la piridina se puede representar con las dos estructuras de Kekulé equivalentes (figura 2).

Figura 1 Figura 2 La piridina fue descubierta por Anderson en 1899 y la aisló en estado puro del aceite del polvo de los huesos. Anderson también obtuvo la picolina pura (metil-piridina) y lutidina (dimetil-piridina) de la misma fuente. Estas piridinas no se encuentran libres en los huesos, pero pueden ser formados térmicamente durante la destilación. Se dispone de varias rutas sintéticas en escala industrial para la producción de piridinas y las metilpiridinas, por ejemplo las reacciones en fase vapor de acetaldehído, formaldehído y amoniaco sobre un catalizador de sílice y alúmina producen piridina y una mezcla de metilpiridinas. Uno de los métodos más convenientes para la síntesis de piridinas sustituidas son los sintéticos, en los cuales

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se halla la síntesis de Hantzsch, reacción que involucra la condensación de un aldehído con un β-cetoéster en presencia de una fuente de amoníaco, para inicialmente obtener una dihidropiridina, que posteriormente se puede oxidar a la piridina sustituida correspondientemente, figura 3.

acetoacetato de etilo aldehído amoniaco

Figura 3.- Síntesis de Hantzsch de dihidropiridinas.

Existen muchas modificaciones y variantes de utilidad de la síntesis de Hantzsch. Se puede emplear acetato de amonio en ácido acético en vez de amoniaco, y es posible aromatizar las dihidropiridinas que se forman por oxidación con ácido nítrico. Es factible utilizar aminas primarias para obtener 1,4-dihidropiridinas sustituidas en la posición 1. Reactividad: La presencia del átomo de nitrógeno en el anillo representa desde luego una perturbación importante de la estructura bencénica, el par solitario en el plano del anillo ofrece un centro susceptible de protonación y alquilación que no tiene su contrapartida en el benceno. Muchas de las propiedades de la piridina son las de una amina terciaria y el sexteto aromático no interviene en estas reacciones. El predominio de la sustitución electrofilica que caracteriza la química del benceno no es tan importante en la piridina, que si puede sufrir sustitución pero con condiciones muy fuertes y en general con bajos rendimientos. En primer lugar, el producto cinético de la reacción de la piridina con un electrófilo es aquel en el que éste se halla coordinado con el par de electrones libres del nitrógeno, eso dificulta aún más la sustitución en el carbono porque la reacción debe ocurrir sobre la sal de piridinio o en la pequeña cantidad de piridina libre que pueda estar presente. En segundo lugar, el ataque del electrófilo sobre el carbono es selectivo; tiende a ocurrir en las posiciones 3 y 5 ya que son las que poseen la mayor densidad de electrones π. Por otra parte, la sustitución nucleofílica no es un proceso muy común en la química del benceno, pero resulta mucho más fácil en la química de las piridinas, particularmente en las posiciones 2 y 4, que están activadas por el nitrógeno. El desplazamiento nucleofílico de un buen grupo saliente, vía un mecanismo de adición-eliminación, ocurre con mayor facilidad para los grupos en las posiciones 2 y 4. PARTE EXPERIMENTAL

Material Reactivos Parrilla de calentamiento y agitación Benzaldehído Soporte universal. Hidróxido de amonio conc.


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Pinzas de tres dedos Metanol Matraz bola de 50 mL Acetoacetato de etilo 2 vasos de precipitados Hielo Bomba de recirculación de agua 4 pipetas de 2 mL Embudo de vidrio Barra magnética de 0.5 cm Papel filtro Espátula Refrigerante

DESARROLLO EXPERIMENTAL En el matraz bola de 50 mL, adicionar 0.5 mL de benzaldehido, 1.3 mL de acetoacetato de etilo (tener mucho cuidado de no confundir con acetato de etilo), 1 mL de metanol y 1 mL de hidróxido de amonio concentrado (adicionarlo en la campana), poner a reflujo suave durante 1.5 horas, con agitación utilizando la barra magnética, si no hay, entonces utilizar cuerpos de ebullición. Terminado el tiempo de reflujo, adicionar la mezcla de reacción a un vaso de precipitados con aproximadamente 15 g hielo picado, aparecerá un precipitado amarillo. Filtrar y dejar secar. ACTIVIDADES PARA EL ALUMNO 1. Investigue y explique la importancia biológica y farmacológica de las piridinas. 2. Desarrolle el mecanismo de reacción de la síntesis de piridinas de Hantzsch. 3. Describa las características físicas de su producto. 4. Plantee la reacción que se llevó a cabo y en base a ésta, realice sus cálculos

para determinar el reactivo limitante y el rendimiento de la reacción. 5. Busque el punto de fusión teórico de su producto y repórtelo junto con el

experimental. 6. Indique si obtuvo el producto esperado en base a sus propiedades físicas

(aspecto, punto de fusión) 7. El rendimiento experimental reportado en bibliografía es de 75%. En base a sus

resultados obtenidos en el laboratorio ¿considera óptimo su rendimiento obtenido: si, no y por qué?


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PRÁCTICA

SÍNTESIS DE 2-FENILINDOL

OBJETIVO Sintetizar 2-fenilindol mediante el método de Fischer. INTRODUCCIÓN Entre los compuestos heterocíclicos de 5 miembros benzofusionados, los indoles tienen gran importancia debido a su incidencia en los productos naturales (triptófano) y a su valor comercial (índigo). Los métodos de preparación en general involucran la formación del anillo heterocíclico por ciclización, tal es el caso de la síntesis de Madelung (a partir de ortotoluidinas de acilo), de Reissert (a partir de ácido o-nitrofenilpirúvico), de Ninitzescu (a partir de 1,4-benzoquinonas y 3-aminocrotonatos), etc. La síntesis de Fischer para derivados del indol es uno de los métodos más empleados y comunes. Este método consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehídos con ácido de Lewis como cloruro de zinc anhidro o trifluoruro de boro, llevándose a cabo una transposición para formar un sistema cíclico con eliminación de una molécula de amoniaco.

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PARTE EXPERIMENTAL Material Reactivos 1 Matraz bola de125 mL 250 ml de Agua destilada 1 Refrigerante 1.2 ml de acetoacetato de etilo 1 Barra de agitación 1 ml de fenilhidrazina 1 Parrilla agitación/calentamiento 50 mL etanol 1 Recipiente de aluminio/arena 50 mL hielo de agua. 1 Termómetro Ácido acético glacial 1 Vaso de precipitado de 100 mL 3.2 g Cloruro de Zinc 1 Embudo de filtración HCl 1 Papel filtro DESARROLLO EXPERIMENTAL A 1,2 mL de acetofenona en un matraz bola, adicionar 1,0 mL de fenilhidrazona y 2-3 gotas de ácido acético glacial. Llevar la mezcla a reflujo durante una hora. Enfriar el matraz y adicionar 5 mL de etanol 95%. Luego filtrar y desechar el filtrado. Secar el residuo utilizando papel filtro y ponerlo en un vaso de precipitado. Adicionar en el vaso aproximadamente 3,2 g de cloruro de zinc y calentar en un baño de arena a 170°C durante 15 minutos. Durante el calentamiento la mezcla debe ser agitada continuamente. Adicionar a la mezcla calentada 1,0 mL de agua destilada y 0,5 mL de HCl concentrado. Filtrar en caliente y desechar el residuo. Enfriar el filtrado, secar y pesar. ACTIVIDADES PARA EL ALUMNO 1. Explique el método de Fischer para la síntesis de 2-fenilindol. 2. Investigue en la bibliografía dos métodos diferentes al de Fischer para la síntesis

de indoles. 3. Determine punto de fusión y rendimiento del producto obtenido 4. Describa las propiedades físicas del producto 5. ¿Se obtuvo el producto deseado? 6. ¿El rendimiento está en los órdenes adecuados? 7. Sugerencias para mejorar la práctica


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PRÁCTICA

FORMACIÓN DE PIRIDINAS

OBTENCIÓN DE 2,6-DIMETIL-3,5-DICARBETOXI-1,4-DIHIDROPIRIDINA

OBJETIVO Efectuar la síntesis de Hantzsch con la condensación de compuestos 1,3- dicarbonílicos y derivados del amoniaco en presencia de un aldehído.

INTRODUCCION

La piridina es un líquido incoloro de olor desagradable, presenta en su estructura un heterociclo de seis eslabones, y tiene un carácter aromático. La piridina es el sistema heterociclico que se parece más al benceno, es muy resistente a la oxidación y se emplea con frecuencia como disolvente a la oxidación. La síntesis de piridinas de Hantzsch, descrita en 1881 por Arthur Rudolph Hantzsch, es uno de los métodos más comunes para la síntesis de piridinas sustituidas. En este proceso se combinan dos equivalentes de un compuesto 1,3-dicarbonílico, un aldehído y una molécula que contenga nitrógeno, como amoniaco o acetato de amonio, para dar una 1,4-dihidropiridina. Este precursor, también conocido como intermedio de Hantzsch, se transforma en el producto aromático mediante una posterior etapa de oxidación con tricloruro de hierro o nitrito de sodio, cuya fuerza directora es la aromatización que tiene lugar.

El mecanismo se compone de dos etapas iniciales, una condensación aldólica y la formación de una imina en equilibrio con la enamina, que forman los productos intermedios que posteriormente se unen dando la 1,4-dihidropiridina.

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http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Arthur_Rudolph_Hantzsch&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/wiki/Piridinas

http://es.wikipedia.org/wiki/Aldeh%C3%ADdo

http://es.wikipedia.org/wiki/Amoniaco

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Acetato_de_amonio&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Acetato_de_amonio&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/wiki/Oxidaci%C3%B3n

http://es.wikipedia.org/wiki/Tricloruro_de_hierro

http://es.wikipedia.org/wiki/Nitrito_de_sodio

http://es.wikipedia.org/wiki/Aromatizaci%C3%B3n

http://es.wikipedia.org/wiki/Condensaci%C3%B3n_ald%C3%B3lica

http://es.wikipedia.org/wiki/Imina

http://es.wikipedia.org/wiki/Enamina


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PARTE EXPERIMENTAL Material Reactivos 1 Matraz bola de 25 mL 0.35 mL Formaldehido 1 Refrigerante 1.25 mL Acetoacetato de etilo 1 Barra de agitación 4 mL Etanol 1 Parrilla agitación/calentamiento 1.6 mL NH4OH 1 Recipiente de aluminio/arena 1 Termómetro 1 Vaso de precipitado de 150 mL 1 Embudo de filtración 1 Papel filtro 1 Vaso de precipitado de 100 mL 1 Probeta de 25 mL 1 Kitasato con manguera 1 Agitador de vidrio 1 Vidrio de reloj 1 Espátula de cromo/níquel 2 Pipetas graduada de 5 mL 1 Embudo Büchner con alargadera 1 Pipeta graduada de 1 mL 1 Pinzas de 3 dedos c/nuez DESARROLLO EXPERIMENTAL En un matraz redondo de 25 mL adicionar los reactivos en el orden indicado: 0.35 mL (19.34 mmol) de formaldehído acuoso (37%), 1.25mL (1.302 g, 9.806 mmol) acetoacetato de etilo y 1.6 mL de NH4OH concentrado, agite la mezcla de reacción y observe que la reacción es exotérmica; caliente a reflujo y con agitación constante durante 30 minutos utilizando una parrilla. Al término del calentamiento, enfríe la mezcla de reacción usando un baño de hielo para que el producto se solidifique. (Nota1). Filtre la solución resultante y lave el sólido con 2-5 mL de etanol bien frío, dividido en varias porciones. Se obtienen de 0.5 a 0.75 g de cristales amarillos, el p.f. debe ser de 183-184° C; si es necesario, recristalice el producto de etanol. (Nota2) Nota 1: En este punto el producto debe precipitar completamente, de no ser así induzca la precipitación. Nota 2: Se obtiene una segunda cosecha de producto menos puro, agregando agua a las aguas madres, el sólido se recupera por filtración y se recristaliza de la manera ya indicada.


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ACTIVIDADES PARA EL ALUMNO 1. ¿Qué producto obtendría al tratar la dihidropiridina sintetizada con KOH y después

con HNO3 con calentamiento? 2. ¿Por qué es importante adicionar los reactivos en el orden indicado? Justifique su

respuesta. 3. Escriba las estructuras de 3 compuestos con actividad farmacológica que en su

estructura contengan una piridina o dihidropiridina, y su mecanismo de acción.


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PRÁCTICA

FORMACION DE IMIDAZOLES SINTESIS DE 2,5-DIOXO-4-IMIDAZOLIDINIL UREA

OBJETIVO Efectuar la formación de un anillo de cinco miembros con 2 heteroátomos de nitrógeno. INTRODUCCION La Alantoina es una sustancia nitrogenada de una serie compleja que contiene dos moléculas de urea o sus radicales, como el ácido úrico o alantoína. Muchos compuestos orgánicos nitrogenados se encuentran en algunas plantas y en la orina de algunos mamíferos. La forma degrada final de los purines en los primates es el ácido úrico o urato sódico mientras que en el resto de los mamíferos se excreta como alantoína por oxidación del urato sódico. Los anfibios y la mayoría de los peces oxidan la alantoina a urea y glioxilato y algunos invertebrados marinos lo hacen hasta NH4 y CO2. Es un compuesto químico blanco, cristalizable (5-ureido hidantoína), cuya fórmula es C4 H6 N4 O3, presente en muchas plantas y en los líquidos alantoideo y amniótico. También se llama químicamente glyoxyldiureido.

La alantoína es casi insoluble en éter y cloroformo. Hasta ahora no se conocen solubilizantes útiles en el campo farmacéutico y cosméticos. Se disuelve fácilmente en álcalis descomponiéndose en ellos. La alantoína puede ser preparada sintéticamente por la oxidación de ácido úrico con permanganato de potasio.

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http://es.wikipedia.org/wiki/Urea

http://es.wikipedia.org/wiki/Anfibio

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Amni%C3%B3tico&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Glyoxyldiureido&action=edit&redlink=1

http://www.zrobsobiekrem.pl/userdata/gfx/a3292ff85b99458fc97131799ef39654.jpg


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PARTE EXPERIMENTAL Material Reactivos 1 Barra de agitación 0.5 mL Acido Úrico 1 Parrilla agitación/calentamiento Gotas de Ácido Acético 1 Recipiente de aluminio/arena 0.3 g KMnO4 1 Termómetro 2.5 mL de disolución de NaOH al 20% 1 Vaso de precipitado de 150 mL 1 Embudo de filtración 1 Papel filtro 1 Vaso de precipitado de 100 mL 1 Probeta de 25 mL 1 Kitasato con manguera 1 Agitador de vidrio 1 Vidrio de reloj 1 Espátula de cromo/níquel 1 Pipeta graduada de 10 mL y 5 mL 1 Embudo Büchner con alargadera DESARROLLO EXPERIMENTAL En un vaso de pp. de 150 mL se colocan 0.5 g de ácido úrico en 20 mL de agua precalentada (60-75 °C) con agitación magnetica. Posteriormente se agrega gota a gota disolución de NaOH al 20% (aprox. 2.5 mL) hasta que se disuelva el ácido úrico completamente, con agitación. Se enfría empleando hielo; cuando se acerque a 30 °C y sin quitar la agitación, se agregan, en una sola porción, 0.3 g de KMnO4 en polvo, se continúa con la agitación por 30 minutos más. Se filtra al vacío y se lava con agua hasta que la disolución salga transparente, y posteriormente se lleva ésta a pH ácido con ácido acético concentrado. Se concentra calentando en parrilla con agitación hasta reducir el volumen. Cristalizar en hielo. Filtrar al vacío hasta secar, determinar punto de fusión y rendimiento (60-70%) de la reacción.


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ACTIVIDADES PARA EL ALUMNO

1. Mencione los usos e importancia de la alantoína 2. ¿Por qué es importante adicionar el NaOH gota a gota con agitación? 3. ¿Para qué se utiliza el KMnO4? ¿Por cuál otro reactivo se puede sustituir? 4. ¿Por qué razón se tiene que llevar a pH ácido la mezcla de reacción?

5. Dé las estructuras de 3 hidantoínas con importancia farmacéutica.


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PRÁCTICA

SÍNTESIS DE 7-HIDROXI-4-METILCUMARINA

OBJETIVO Sintetizar un heterociclo fluorescente de 7-hidroxi-4-metil-cumarina mediante la reacción de Peckman. INTRODUCCION Las cumarinas son compuestos heterociclos constituidos por un anillo bencénico fusionado a un anillo lactónico de seis miembros.

Sobre esta estructura, que se origina biosinteticamente por la lactonización del anillo cumarinico (2-hidroxi-Z-cinamicos), se disponen sustituyentes de distinta naturaleza química lo que da lugar a cumarinas sencillas y complejas.

Prácticamente todas las cumarinas, a excepción de la cumarina propiamente dicha, poseen un sustituyente hidroxilico en posición 7 ya sea libre, como sucede en la umbeliferona.

Las cumarinas se encuentran distribuidas de manera natural en las plantas medicinales. En el área de Biotecnologia y de la medicina clínica, las cumarinas fluorescentes y en especial la que nos interesa sistetizar por esta característica tiene importante aplicación como sustrato fluorogenico cuando se encuentra como O-glicosido para detectar y cuantificar la actividad enzimática de la mayor parte de las glicosidasas.

La reacción de Peckman para la síntesis de esta cumarina consiste en hacer reaccionar el resorsinol con acetoacetato de etilo en presencia de un catalizador ácido.

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http://en.academic.ru/pictures/enwiki/67/Coumarin_acsv.svg


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PARTE EXPERIMENTAL Material Reactivos 1 Matraz Erlenmeyer de 125 ml 1.5 mL Ácido sulfúrico concentrado 1 Vaso de precipitado 250 ml 1.1 g Resorcinol Agitador magnético 1.3 g Acetoacetato de etilo Agitador de vidrio 20 mL Etanol al 96% 1 Probeta de 25 ml Agua destilada Espátula Hielo

DESARROLLO EXPERIMENTAL A un matraz Erlenmeyer de 125 mL adicione 3.2 mL de acetoacetato de etilo y agregue 3 g de resorcinol. Enseguida adicione poco a poco los 2 mL de H2SO4. Caliente la mezcla de reacción a 30 °C durante 20 minutos sin dejar de agitar y luego de este tiempo vierta la mezcla en forma de chorro fino en 25 mL de agua helada (hielo picado), agitando constantemente, ya que de lo contrario se forma una pasta resinosa. Separe el sólido formado por filtración al vacío y lave con agua helada (no más de 20 mL). Recristalice el producto por par de disolventes (etanol/agua) y seque al vacío. Determine rendimiento y punto de fusión. ACTIVIDADES PARA EL ALUMNO 1. Describe las características físicas del producto obtenido, incluye el punto de

fusión. 2. Establece cuál de los dos reactivos es el limitante y calcula el rendimiento de la

reacción. 3. ¿Coinciden las características físicas del producto obtenido con las reportadas en

la bibliografía? 4. ¿Qué puedes decir acerca del punto de fusión experimental de la cumarina

obtenida con respecto al reportado en la bibliografía? 5. Tomando como base el punto de fusión tanto teórico como experimental ¿qué

puedes decir acerca de la pureza del compuesto obtenido?


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6. ¿Cuál es la importancia de las cumarinas en la industria farmacéutica? 7. ¿Tienes alguna propuesta de mejora para esta práctica? ¿Cuál? 8. ¿Cómo se pueden identificar las cumarinas?

Cuadernillo de Practicas de Quimica Heterociclica 25 de Enero 2014

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