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Preguntas clave en

ENFERMEDADDIVERTICULARSINTOMÁTICANO COMPLICADA


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Preguntas clave en



JOSÉ MARÍA REMES TROCHEJOSÉ MARÍA REMES TROCHE

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50Preguntas clave en

JOSÉ MARÍA REMES TROCHELaboratorio de Fisiología Digestiva y Motilidad GastrointestinalInstituto de Investigaciones Medico-BiológicasUniversidad VeracruzanaVeracruz, Ver.

50 Preguntas clave en enfermedad diverticular sintomática no complicada III

Abreviaturas

5-ASA ácido 5-aminosalicílico (mesalazina)

AGCC ácido graso de cadena cortaCU colitis ulcerosaDA diverticulitis agudaDICA diverticular inflammation and

complication assessmentEC enfermedad de CrohnED enfermedad diverticularEDA enfermedad diverticular

asintomáticaEDNC enfermedad diverticular

no complicada

EDSNC enfermedad diverticular sintomática no complicada

EH encefalopatía hepáticaIC intervalo de confianza RM razón de momiosSII síndrome del intestino irritableSII-E síndrome del intestino irritable

con estreñimientoTC tomografía computarizadaTCM tomografía computarizada

multicorteTNF factor de necrosis tumoral

50 Preguntas clave en enfermedad diverticular sintomática no complicada V

Índice

Capítulo 1

Generalidades 1

Capítulo 2

Epidemiología 3

Capítulo 3

Fisiopatología 5

Capítulo 4

Presentación clínica y diagnóstico 7

Capítulo 5

Tratamiento 13

Bibliografía 23

50 Preguntas clave en enfermedad diverticular sintomática no complicada 1

¿Qué son los divertÍculos colónicos?

Los divertículos colónicos son saculaciones o evaginaciones adquiridas de las capas de la mucosa y submucosa que penetran por la pared del colon, típicamente, donde atraviesan las ar-terias, formando bolsas ciegas a lo largo del colon1 (Fig. 1). Histológicamente y en un senti-do estricto deben de considerarse como «pseu-dodivertículos».

¿Qué es lA diverticulosis?

El término «diverticulosis» se usa para des-cribir la presencia de divertículos colónicos. A menudo es un hallazgo incidental en pacientes

Generalidades

sometidos a estudios de imagen o colonoscopia por otra indicacion2. El tener diverticulosis no necesariamente se considera una enfermedad, por lo que frecuentemente se utiliza el término de enfermedad diverticular asintomática (EDA) para esta condición.

¿A Qué se denominA enfermedAd diverticulAr del colon?

Se llama enfermedad diverticular (ED) a cual-quier condición en la cual la presencia de los diver-tículos se asocia con síntomas y tiene un amplio rango de manifestaciones clínicas: dolor abdomi-nal, hemorragia, estenosis y síntomas de abdomen agudo (ver más adelante la clasificación).

Capítulo 1

J.M. Remes

2 50 Preguntas clave en enfermedad diverticular sintomática no complicada

figura 1. Fisiopatología de los divertículos del colon. Alteraciones neuromusculares en la tenia antimesentérica del colon, la hipertrofia de la capa muscular circular junto con los aumentos de presión intracolónica condicionan la invaginación de las capas mucosa y submucosa favoreciendo la aparición de un divertículo. El acúmulo de materia fecal (fecalito) junto con alteraciones de la microbiota son responsables de una respuesta inflamatoria de bajo grado responsable de la aparición de síntomas en el caso de la enfermedad diverticular sintomática no complicada.

Divertículo colónico

Arte

rias

Arterias

Tenia antimesentérica

Capa muscular circular

Tenia antimesentérica

Capa muscular circular

Presión intracolónica

Fecalito

Microbiota


¿Qué tAn frecuente es lA enfermedAd diverticulAr del colon?

La ED es una de las patologías digestivas más frecuentes en los países occidentales y esto se ha relacionado con múltiples factores, como el consumo de una dieta baja en fibra, el sedentarismo y la disbiosis, e incluso se ha considerado que es un fenómeno «natural» como parte del envejecimiento. Por ejemplo, la presencia de diverticulosis en sujetos meno-res de 40 años es rara, sin embargo, su pre-valencia aumenta con la edad (35% en mayo-res de 60 años, 65% en pacientes de 80 años o más)3. Un estudio reciente realizado en Edimburgo, por ejemplo, reporta que la inci-dencia de diverticulosis en sujetos que se so-meten a un estudio de colon por enema es de 1.55 por 1,0004. Por otro lado, la diverticulo-sis se ha convertido en el hallazgo más fre-cuente durante la realización de colonoscopias

dentro de los programas de detección oportu-na de cáncer de colon3.

¿existe AlGunA diferenciA en lA prevAlenciA de enfermedAd diverticulAr entre hombres y mujeres?

Tradicionalmente se ha considerado que no hay una diferencia significativa en la prevalencia global de la diverticulosis según el sexo. Sin em-bargo, recientemente Peery, et al.5, usando una basede datos de 271,181 colonoscopias en EE.UU., demostraron que las mujeres de 40-49 años tenían probabilidades significativamente más bajas de tener diverticulosis (razón de momios [RM]: 0.71; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.63-0.80) en comparación con los hom bres de 40-49 años. Esto sugiere que las hor-monas sexuales podrían jugar un papel en la fi-siopatología de la ED.

epidemiologíaCapítulo 2

J.M. Remes


¿existen diferenciAs entre lAs rAzAs y lA prevAlenciA de enfermedAd diverticulAr?

En comparación con las personas blancas no hispanas, las personas negras no hispanas (RM: 0.80; IC 95%: 0.77-0.83) y los asiáticos (RM: 0.38; IC 95%: 0.35-0.41) tenían menor probabi-lidad de padecer diverticulosis. Sin embargo, los individuos negros no hispanos (RM: 1.53; IC 95%: 1.44-1.62) tenían mayores probabilidades de diverticulosis proximal, mientras que los asiá-ticos (RM: 3.12; IC 95%: 2.67-3.66) tenían mayor probabilidad de diverticulosis aislada. Estas

diferencias en las probabilidades de diverticulosis por raza y etnia sugieren una contribución gené-tica al riesgo.

¿cuáles son los fActores de riesGo pArA pAdecer enfermedAd diverticulAr?

La edad avanzada, el sexo masculino, el con-sumo de tabaco, el bajo consumo de fibra, el aumento de peso en la edad adulta, la diabetes, el consumo de alcohol y la hipertrigliceridemia se consideran factores de riesgo para diverticu-losis6.


¿cuáles son lAs AlterAciones neuromusculAres descritAs en lA enfermedAd diverticulAr?

Las personas con diverticulosis tienen altera-ciones en la composición del tejido conectivo y metabolismo del colágeno de colon. Morfológi-camente, en el músculo longitudinal y circular las capas se vuelven hipertróficas, lo que aparece en la colonoscopia como pliegues colónicos engro-sados y un calibre de luz reducido (Fig. 1)7. Tam-bién se describen alteraciones en el sistema ner-vioso entérico, como números reducidos de células gliales, células nerviosas, células intersti-ciales de Cajal (marcapasos intestinal), así como cambios en los niveles de neurotransmisores y factores neurotróficos6. Estudios de manometría colónica de 24 horas (que mide la presión y las ondas de presión en el colon) han indicado que los pacientes con diverticulosis tienen una presión

fisiopatologíaCapítulo 3

¿por Qué se formAn los divertÍculos en el colon?

Se han postulado varias hipótesis para expli-car la fisiopatología de la diverticulosis y las di-versas manifestaciones de la ED6. La etiología debe considerarse multifactorial y es probable que los mecanismos sean diferentes para las diversas manifestaciones de la enfermedad (Fig. 1). Por ejemplo, se postula que las anorma-lidades del tejido conectivo, como la alteración de la elastina (una proteína de matriz extracelu-lar clave que proporciona resistencia y elastici-dad a tejidos y órganos) podría predisponer a las personas al desarrollo de EDA, mientras que factores precipitantes adicionales, como la dis-biosis o el uso de medicamentos (como los an-tiinflamatorios no esteroideos), pueden ser claves para el desarrollo de síntomas o compli-caciones tales como diverticulitis aguda (DA) y hemorragia diverticular.

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intraluminal elevada, aumento de la respuesta colónica al comer y un mayor número de contrac-ciones de alta amplitud en los segmentos involu-crados con divertículos en comparación con indi-viduos sin diverticulosis8.

¿cuál es el pApel de lA dietA en lA fisiopAtoloGÍA de lA enfermedAd diverticulAr?

Las diferencias en la prevalencia de diverti-culosis entre diferentes países podrían deberse al bajo consumo de fibra en países occidentales. Esto se ha vinculado patogénicamente al au-mento de la presión intraluminal del colon que resulta en la formación de un divertículo9. La hipótesis es que la disminución de la ingesta de fibra dietética resulta en la disminución del con-tenido y la reducción de la luz intestinal, causan-do que la transmisión de la presión de contrac-ción muscular se ejerza sobre la pared del colon y no sobre el contenido luminal. El aumento de la presión sobre los puntos más débiles de la pared, los sitios de penetración de los vasos sanguíneos (vasa recta), causan finalmente la formación de divertículos (Fig. 1). Sin embargo, estudios más recientes han demostrado que la

incidencia de diverticulosis es la misma en quie-nes consumen dietas altas en fibra en compara-ción con aquellos que consumen dietas bajas en fibra10.

¿cuál es el pApel de lA microbiotA en el desArrollo de lA enfermedAd diverticulAr?

En los últimos años se ha reconocido la im-portancia de la microbiota intestinal en la etiolo-gía y la fisiopatología de la ED. Por ejemplo, Barbara, et al. demostraron una microbiota dife-rente en pacientes con ED11. Encontraron que pacientes con ED sintomática tienen reducción de Clostridioides, Fusobacterium y Lactobacillaceae.

Otros estudios han demostrado mayor canti-dad de Enterobacteriaceae y Akkermansia muci-niphila12. También se ha descrito disminución importante de Bacteroides fragilis, Collinsella ae-rofaciens y Collinsella stercoris13. Estas alteracio-nes de la microbiota pueden jugar un papel de-terminante, ya que algunos de sus metabolitos pueden estar asociados con actividades proinfla-matorias o antiinflamatorias, y ser responsables de la variabilidad en las manifestaciones clínicas.


o complicaciones, entre un 15-20% de los pa-cientes están en riesgo de desarrollar complica-ciones (inflamación, sangrado o perforación), las cuales se asocian con una alta morbimortalidad14. Un estudio en Los Ángeles, EE.UU., informó que solo el 4.3% de los pacientes (una tasa de 6 casos por 1,000 pacientes/año) con diverticulo-sis desarrolló DA. El tiempo medio para desarro-llar un episodio agudo de diverticulitis fue de 7.1 años y el riesgo de diverticulitis aumenta con la menor edad al momento del diagnóstico de diverticulosis15. En torno al 25% de las personas con diverticulosis desarrollan enfermedad diverti-cular sintomática no complicada (EDSNC o SUDD, por sus siglas en inglés, Symptomatic Uncompli-cated Diverticular Disease) y una aún más peque-ña proporción desarrolla DA5. La progresión a la diverticulitis ocurre en solo aproximadamente el 1% de las personas con diverticulosis durante 11 años de observación. Alrededor del 12% de los pacientes que presentan diverticulitis tendrá una complicación como perforación, absceso

Capítulo 4

¿cuál es lA distribución AnAtómicA de lA enfermedAd diverticulAr A lo lArGo del colon?

La distribución anatómica de los divertículos parece variar de acuerdo con la raza. En los cau-cásicos el 75% de los divertículos se encontraron en el colon sigmoides, el 11% en el colon des-cendente, el 6% en el colon transverso y solo el 8% en el colon ascendente, mientras que en la raza negra el 64% se observaron en el sigmoides, el 8% en el colon descendente, el 7% en el colon transverso y el 20% en el colon ascendente5.

¿cuál es lA historiA nAturAl de lA enfermedAd diverticulAr?

Se sabe que la historia natural de la diverticu-losis puede ser variable y si bien en una gran mayoría la presencia de estos no genera síntomas

presentación clínica y diagnóstico

J.M. Remes


(acumulación de pus dentro del divertículo) o fís-tula (un túnel o una conexión anormal entre dos partes del cuerpo). Menos del 5% de los pacien-tes con diverticulosis experimentan hemorragia diverticular16.

¿cómo se clAsificA lA enfermedAd diverticulAr del colon de Acuerdo con sus sÍntomAs y/o complicAciones?

Como se mencionó anteriormente, la mayoría de los pacientes con divertículos en el colon per-manecen asintomáticos durante su vida, una con-dición comúnmente referida como diverticulosis o EDA. Por otra parte, la ED «sintomática» se

refiere a cualquier condición en la cual la presen-cia de los divertículos se asocia con síntomas y tiene un amplio rango de manifestaciones clíni-cas, pudiendo ser clasificada como no complicada o complicada (Fig. 2).

¿cómo se define lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

La EDSNC se define como diverticulosis cró-nica asociada con dolor abdominal crónico, ge-neralmente asociado a distensión abdominal y cambios en el hábito intestinal, en ausencia de síntomas agudos de diverticulitis o cambios ma-croscópicamente manifiestos17. Esta entidad,

figura 2. Clasificación clínica de la enfermedad diverticular (imagen original cortesía del Dr. José María Remes Troche).

Diverticulosis o enfermedad diverticular asintomática

No

Síntomas

Sí

Enfermedad diverticular sintomática no complicada

Enfermedad diverticular complicada

Diverticulitis Hinchey I-II

Diverticulitis Hinchey III-IV

(absceso, perforación)

Hemorragia diverticular

Colitis segmentaria


Presentación clínica y diagnóstico

reconocida recientemente, pudiera ser la presen-tación clínica más común de la ED.

¿cómo se diAGnósticA lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

Habitualmente se establece el diagnóstico cuando existe evidencia de diverticulosis y se des-carta la presencia de complicaciones mediante pruebas diagnósticas como la tomografía compu-tarizada (TC) y además existe ausencia de infec-ción mediante exámenes de laboratorio5. La pre-sencia de síntomas crónicos, habitualmente dolor y distensión abdominal en la fosa iliaca izquierda, en ausencia de datos de alarma e irritación peri-toneal sugiere el diagnóstico de EDSNC.

¿cómo diferenciAr lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA del sÍndrome del intestino irritAble?

En muchas ocasiones se puede confundir la EDSNC con los síntomas atribuidos al síndrome del intestino irritable (SII), incluso hasta podrían coexistir. La distinción clínica entre estas dos en-tidades representa un reto y debe basarse en la semiología del paciente (duración e inicio de los

síntomas, localización del dolor, etc.), como se muestran en la tabla 1.

¿existe evidenciA pArA considerAr Que en lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA existe unA respuestA inflAmAtoriA de bAjo GrAdo responsAble de los sÍntomAs?

Sí, existe evidencia a partir de la cual se postula que en la EDSNC la inflamación de bajo grado juega un papel importante en la fisiopa-tología de los síntomas. Diversos estudios han demostrado que estos pacientes tienen una ma-yor expresión del neuropéptido receptor NK1 (también conocido como taquicinina 1, que se sabe que participa en la contracción e inflama-ción del músculo liso) y la citocina proinflama-toria llamada factor de necrosis tumoral (TNF) en comparación con individuos con diverticulosis asintomática18. Por otra parte, otros estudios han demostrado niveles elevados de calprotecti-na fecal (que refleja la infiltración de neutrófilos en la mucosa intestinal)19. Esta evidencia es muy importante, ya que es el sustento para poder utilizar antiinflamatorios como la mesalazina, como se menciona más adelante.

tabla 1. Características clínicas que permiten diferenciar entre síndrome del intestino irritable (SII) y enfermedad diverticular sintomática no complicada (EDSNC)

Características clínicas EDSNC SII

Dolor abdominal difuso/generalizado No Sí

Distensión abdominal Frecuente Muy frecuente

Localizado en fosa iliaca izquierda Sí Poco frecuente

Relación con la ingesta de alimentos Poco frecuente Muy frecuente

Cambios en la evacuación Frecuente Frecuente

Mejora al defecar Poco frecuente Muy frecuente

Despierta al paciente por la noche A veces No

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¿Qué pApel jueGA lA disbiosis en lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

Aunque es limitada, existe evidencia de que en los pacientes con EDSNC las alteraciones de la microbiota (disbiosis) desarrollan un papel crucial en su fisiopatología. Por ejemplo, se ha demostra-do que en los pacientes tienen niveles más bajos de especies bacterianas productoras de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), como Clostridium cluster IX, Fusobacterium spp. y Lactobacillacea11.Un estudio más reciente encontró una mayor abundancia de Pseudobutyrivibrio spp., Bifidobac-terium spp. y Christensenellaceae en pacientes con EDSNC20. Estas alteraciones descritas son el

fundamento para el uso de antibióticos, prebióti-cos y probióticos en el manejo de la EDSNC.

¿cómo se define y cuáles son lAs formAs clÍnicAs de lA enfermedAd diverticulAr complicAdA?

Se define como la presencia de complicacio-nes asociadas a los divertículos e incluye (Fig. 2):

– Diverticulitis aguda (DA). Esta entidad se carac-teriza por la presencia y desarrollo de un pro-ceso inflamatorio agudo de los divertículos21-23. Es la complicación más común de la diverticu-losis y ocurre en aproximadamente el 10 al 25% de los pacientes. La magnitud y extensión

figura 3. Imágenes endoscópicas representativas de la enfermedad diverticular y sus complicaciones. Se muestran imágenes representativas del espectro endoscópico de la enfermedad diverticular. Divertículos sin inflamación (A), divertículos con edema e hiperemia (B), mínima inflamación pero con evidencia de fecalito impactado (C) y presencia de pus en divertículo (D).

A B

C D


Presentación clínica y diagnóstico

determina la presencia del cuadro clínico y las complicaciones asociadas, y por lo tanto el tra-tamiento dependerá de esto. Cuando la infla-mación es limitada (peridiverticulitis) se conside-ran procesos menos graves que aquellos en los que se desarrollan abscesos, perforaciones, fís-tulas u obstrucción. La DA puede dividirse en:• DA no complicada. Se caracteriza por dolor

abdominal intenso usualmente en la fosa iliaca izquierda, resistencia muscular volunta-ria, dolor a la descompresión, con o sin fie-bre; en la biometría hemática presenta leu-cocitosis y bandemia, pero en la tomografía computarizada multicorte (TCM) solo se ob-serva la presencia de engrosamiento de la pared colónica afectada, con involucro de la grasa peridiverticular, pero sin datos de absceso, fístula, perforación o estenosis.

• La DA complicada es aquella que presenta síntomas y signos similares a la DA no com-plicada, pero en la TCM existirá imagen de absceso, neumoperitoneo, presencia de gas en cavidad vaginal o vesical, o simplemente una franca disminución del calibre, con di-latación proximal.

– Hemorragia diverticular. Esta complicación es la resultante del sangrado agudo de los vasos adya-centes a la formación del divertículo y su presen-tación clínica más común es hematoquecia, que dependiendo de la magnitud del sangrado puede condicionar inestabilidad hemodinámica21-23.

– Colitis segmentaria asociada a diverticulosis. Esta es una entidad recientemente descrita y que se caracteriza por la inflamación segmen-taria inespecífica del colon sigmoide, adyacen-te a la presencia de múltiples divertículos. La presentación inicial suele ser hemorragia rec-tal con diarrea y/o dolor abdominal, en ausen-cia de un proceso inflamatorio agudo grave21.

¿cómo se clAsificA endoscópicAmente lA enfermedAd diverticulAr?

Además de la clasificación clínica, existe una cla-sificación endoscópica desarrollada recientemente

denominada DICA (Fig. 3). La clasificación DICA (por sus siglas en inglés, Diverticular Inflammation and Complication Assessment) consta de cuatro elemen-tos que evaluar (Tabla 2)22:

– Extensión de la diverticulosis. Se refiere a en qué localización se encuentran (ascendente o descendente). Se asignan dos puntos a la di-verticulosis localizada en el colon izquierdo debido a que la diverticulosis (y por lo tanto la diverticulitis) ocurre con mayor frecuencia en el colon izquierdo.

– Número de divertículos (en cada segmento): más de 15 o menos de 15.

– Presencia de inflamación: evidencia endoscó-pica de edema/hiperemia; colitis segmentaria por erosiones asociada con diverticulosis.

– Complicaciones. Se consideran cuatro situa-ciones:• Rigidez del colon. Inadecuada distensión a

la insuflación, que también incluye estenosis leve (es decir, que permite el paso del colo-noscopio a través del lumen).

• Estenosis. Estenosis que no permita el paso del colonoscopio estándar o disminuya la luz

tabla 2. Clasificación endoscópica DICA (Diverticular Inflammation and Complication Assessment) para enfermedad diverticular

Características evaluadas Puntos

Extensión de la diverticulosisColon descendenteColon ascendente

21

Número de divertículos en cada segmentoGrado I (hasta 15)Grado II (más de 15)

01

Presencia de signos de inflamaciónEdema/hiperemiaErosionesColitis segmentaria asociada a divertículos

123

Presencia de complicacionesRigidez del colonEstenosisPusSangrado

44444

DICA 1: 1 a 3 puntos; DICA 2: 4 a 7 puntos; DICA 3: > 7 puntos.

J.M. Remes


con riesgo elevado de perforación debido a la presencia de algunas características anatómi-cas (p. ej., varios divertículos en la flexura esplénica).

• Pus. Material purulento que pase a través de la abertura diverticular.

• Hemorragia evidente.Con base en este sistema de puntuación, se

considera un DICA 1 hasta tres puntos, DICA 2 de cuatro a siete puntos y DICA 3 más de siete puntos. El sistema de puntuación DICA parece estar asociado con la severidad del dolor abdo-minal, la tasa de sedimentación globular y los niveles de proteína C reactiva.

¿Qué es lA clAsificAción tomoGráficA de hinchey y pArA Qué sirve?

En 1978, Hinchey, et al. publicaron su clasifi-cación para la DA23. La clasificación de Hinchey se ha utilizado tradicionalmente en la literatura internacional para distinguir cuatro etapas de la

enfermedad (Tabla 3). Desde la introducción de la TC en la década de 1980, esta modalidad de imagen se ha establecido como la principal he-rramienta de diagnóstico en la evaluación de la ED. La información mucho más detallada por me-dio de la TC llevó a modificaciones de la clasifi-cación original de Hinchey. Las subcategorías se pueden definir tomando en cuenta los hallazgos radiológicos. Por lo tanto, en 1997, Sher, et al. introdujeron la primera modificación para distin-guir entre un absceso pericólico (estadio I), abs-cesos distantes susceptibles de drenaje percutá-neo (estadio IIa) y abscesos complejos asociados con una posible fístula (estadio IIb)24. Esta modi-ficación también implicó el uso de nuevas estra-tegias de tratamiento, como el drenaje percutá-neo guiado por TC.

Desde entonces se han propuesto múltiples modificaciones siempre basadas en la clasificación de Hinchey, sin embargo, todas las pautas distin-guen entre diverticulitis no complicada y compli-cada. Las complicaciones generalmente se definen como abscesos, perforación, fístula y estenosis.

tabla 3. Clasificación tomográfica de Hinchey

Clasificación de Hinchey Clasificación de Hinchey modificada por Sher, et al., 199724

I Absceso pericólico o flegmón I Abscesos pericólicos

II Absceso pélvico, intraabdominal o retroperitoneal

IIa Abscesos distantes candidatos a drenaje percutáneo

III Peritonitis purulenta generalizada IIb Abscesos complejos asociados a fístula

VI Peritonitis fecal generalizada III Peritonitis purulenta generalizada

VI Peritonitis fecal


¿por Qué trAtAr lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

En pacientes con EDSNC, la terapia farmaco-lógica debe pretenden reducir tanto la intensidad como la frecuencia de los síntomas y para preve-nir complicaciones. Además del dolor abdominal leve a moderado y la distensión, así como los cambios intestinales, la calidad de vida está no-tablemente deteriorada en estos pacientes25,26.

¿cuáles son lAs opciones de trAtAmiento pArA lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

El tratamiento inicial de esta entidad incluye la determinación de la gravedad de la enferme-dad (complicada o no complicada). La gravedad y frecuencia de los síntomas es variable, desde

Capítulo 5

tratamiento

¿cuál es el principAl objetivo en el trAtAmiento de lA enfermedAd diverticulAr del colon?

Debido a la heterogeneidad en la presenta-ción clínica de la ED es importante distinguir entre una ED sintomática, complicada limitada o complicada con perforación, para diseñar un tra-tamiento a la medida en cada caso. Por ejemplo, si bien la EDSNC y la diverticulitis no complicada se consideran entidades leves donde el trata-miento sintomático es la piedra angular, es claro que en la presencia de enfermedad con compli-caciones más graves las opciones van desde el uso de antibióticos de amplio espectro hasta la cirugía. No es el objetivo de esta revisión profun-dizar a detalle en el tratamiento intervencionista o quirúrgico, sino más bien en revisar la eviden-cia disponible con respecto a las opciones dispo-nibles de la EDSNC.

J.M. Remes


episodios leves y raros hasta un cuadro grave, crónico, recurrente y debilitante que afecta las actividades diarias y calidad de vida. Incluso los pacientes clasificados como no complicados pue-den requerir hospitalización si cumplen los crite-rios de admisión, como inmunosupresión, dolor abdominal intenso o persistente, intolerancia a la ingesta oral o comorbilidades importante27.

Los tratamientos para la EDSNC incluyen fi-bra, antibióticos (incluido el antibiótico de mínima absorción, rifaximina alfa) medicamentos antiin-flamatorios como la mesalazina o la balsalazida y probióticos, solos o en combinación.

¿Qué evidenciA hAy pArA el uso de suplementos de fibrA en el mAnejo de lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

Una dieta alta en fibra ha sido y sigue siendo recomendada para pacientes con ED, en especial en sus forma leves. Sin embargo, una revisión sistemática concluyó que el nivel de evidencia con respecto al efecto de una dieta alta en fibra o suplementos dietéticos sobre el alivio de los sínto-mas en pacientes con EDSNC es baja28. De hecho, la mayoría de los estudios tienen limitaciones me-todológicas (p. ej., el diseño experimental no siem-pre fue adecuado para responder a la pregunta clínica) y los regímenes terapéuticos utilizados son heterogéneos. Por lo tanto, el beneficio de la die-ta o suplementos de fibra en el tratamiento de la EDSNC debe de seguirse evaluando.

¿Qué otrAs recomendAciones con respecto A lA dietA deben hAcerse en los pAcientes Que pAdecen enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

Se considera tradicionalmente que los pacientes con ED en todas sus formas deben de tener una restricción en la ingesta de carnes rojas y consumo de nueces y/o semillas. Sin embargo la evidencia

con respecto a esto es muy controvertida. La carne roja promueve inflamación de bajo grado, contiene productos como los heme, compuestos N-nitrosos y aminas heterocíclicas que alteran la homeostasis del epitelio colónico, y por último puede contribuir a la obesidad si se consume en grandes cantida-des29. Por el contrario, el tener una dieta vegetaria-na confería un menor riesgo de ingresos hospitala-rios y muertes por ED29.

Los frutos secos comprenden avellanas, cas-tañas, bellotas, almendras, nueces de la India, nuez pecana y pistachos (entre otros), mientras que las semillas incluyen el maíz, las palomitas de maíz, las semillas de girasol y de calabaza (o «pepitas»). Históricamente se ha aconsejado a las personas con diverticulosis que eviten los frutos secos y las semillas bajo el argumento de que pueden alojarse dentro de un divertículo, obstruir el cuello o erosionar la mucosa, precipitando in-flamación o sangrado30. Un estudio prospectivo llevado a cabo en más de 47,000 hombres sin diverticulosis conocida demostró que el consumo de frutos secos, maíz y palomitas de maíz no aumentó el riesgo de diverticulitis o de hemorra-gia diverticular durante los 18 años de seguimien-to31. El consenso mexicano para el manejo y diag-nóstico de la ED considera que no es necesaria la restricción de estos alimentos para prevenir com-plicaciones diverticulares30.

¿por Qué es útil el uso de Antibióticos no Absorbibles en el mAnejo de lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

La justificación para el uso de los antibióticos no absorbibles, que muestran una alta disponibi-lidad intraluminal, se basa en la evidencia de que los divertículos, en individuos predispuestos, po-drían favorecer el atrapamiento de las heces. Así pues, posteriormente existirá el sobrecrecimiento bacteriano y la posible ruptura del revestimiento epitelial, que conduce a la translocación bacteria-na, inflamación de la mucosa y complicaciones5. Los antibióticos no absorbibles (especialmente


Tratamiento

rifaximina alfa) han demostrado reducir la pro-ducción de hidrógeno y metano en el colon, así como los síntomas asociados a la excesiva pro-ducción de estos32. Además, la terapia antimicro-biana causa un aumento en el peso promedio de las heces en sujetos con una constante ingesta de fibra, muy probablemente debido a la reduc-ción de la degradación de la fibra como conse-cuencia de una disminución de la masa fermen-tadora bacteriana33. Así pues, la reducción de la producción de gas y el aumento de las heces disminuyen la presión intraluminal, por lo tanto, mejoran los síntomas y disminuyen el agranda-miento y estiramiento de divertículos, así como la generación de nuevos divertículos34.

¿cuál es el efecto Que los Antibióticos no Absorbibles producen sobre lA microbiotA intestinAl en el contexto de lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

Los antibióticos tienen dos efectos reconoci-dos sobre la microbiota intestinal: a) el efecto clásico contra microorganismos patógenos que constituye la principal indicación en la práctica clínica, y b) un efecto modulador sobre la micro-biota comensal del intestino que puede tener consecuencias negativas como la disbiosis (p. ej., diarrea asociada a antibióticos, infección por Clostridium difficile) y la inducción de resistencia bacteriana a antibióticos; o bien efectos positivos mediante la inducción del crecimiento de bacte-rias benéficas para el huésped. Estos efectos po-sitivos sobre la microbiota intestinal han sido denominados efectos eubióticos35.

¿cuál es el Antibiótico Absorbible de elección pArA el mAnejo de lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

La rifaximina alfa es sin duda el antibiótico no absorbible de elección para el manejo de la

EDSNC. Existen múltiples estudios e incluso me-taanálisis que han demostrado eficacia en el ma-nejo de los síntomas y recurrencia de estos en pacientes con EDSNC36.

¿Qué es lA rifAximinA AlfA?

Derivada de la rifamicina, la rifaximina alfa es un antibiótico sintético, bactericida, de amplio espectro, no absorbible, que inhibe la síntesis del RNA bacteriano por su unión con la subunidad beta de la RNA polimerasa bacteriana dependien-te del DNA37. La fracción liberada en el tracto gastrointestinal se excreta en heces con las carac-terísticas naturales del fármaco sin modificacio-nes, el polimorfismo alfa le permite una absorción sistémica casi nula (0.4%) de la dosis administra-da vía oral. La rifaximina tiene distintos cristales polimorfos denominados con letras griegas: α, β, γ, δ, ε, los cuales son hidratos de rifaximina con diferente contenido de agua; existe también una forma no cristalina, denominada rifaximina amor-fa, que tiene modificaciones en su proceso de purificación. La rifaximina amorfa y la cristalina contienen el mismo ingrediente activo, sin embar-go, entre ambas existen diferentes propiedades fisicoquímicas que modifican considerablemente la solubilidad y biodisponibilidad de cada molé-cula, afectando sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas38. Los distintos polimorfos de rifaximina muestran diferentes perfiles de solubi-lidad y biodisponibilidad que se traducen en va-riaciones en la absorción predecibles por su es-tructura, mientras que la rifaximina amorfa, una forma no cristalina o una mezcla de varios poli-morfos, tiene una absorción sistémica impredeci-ble36-38. Debido a que las secreciones gástricas no inactivan la rifaximina alfa, por su escasa absorción oral, no requiere ajustes en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Su biodis- ponibi lidad es menor del 0.4% después de su administración oral, aproximadamente el 97% de la dosis se excreta sin cambios en heces, encontrándose un 0.32% de la dosis en orina y sin niveles detectables en bilis ni leche ma-terna36-38.

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¿cuál es el espectro bActeriAno Que cubre lA rifAximinA AlfA?

La rifaximina alfa tiene actividad contra bac-terias grampositivas y gramnegativas, aeróbicas y anaeróbicas, y especialmente contra múltiples enteropatógenos como Aeromonas, Campylobac-ter, Clostridium, Escherichia coli enteroagregati-va, enterotoxigénica, enterohemorrágica y ente-roinvasiva; contra Plesiomonas shigelloides, Salmonella, Shigella spp. (incluyendo Shigella dysenteriae, Shigella flexneri y Shigella sonnei), Serratia spp. y Vibrio spp.39-46. Su gran solubilidad en la bilis explica en parte su importante actividad contra enterobacterias, especialmente en el tubo digestivo proximal. Por este efecto, la rifaximina alfa es de gran utilidad en el tratamiento de la diarrea del viajero, la diarrea aguda infecciosa, el SII, el síndrome de sobrecrecimiento bacteriano y la encefalopatía hepática (EH).

Otros efectos asociados a la rifaximina alfa son el de brindar un efecto citoprotector, evitar la traslocación bacteriana e incluso se han descri-to propiedades antiinflamatorias, lo que le brinda la propiedad de inmunomodulación5,6.

¿Qué efectos eubióticos produce lA rifAximinA AlfA en el colon?

Además del efecto antibiótico tradicional de la rifaximina alfa, estudios recientes han de-mostrado que esta molécula tiene efectos modula dores positivos (eubióticos) sobre la micro-biota intestinal. Brigidi, et al.47, utilizando técni-cas dependientes de cultivo, demostraron que la rifaximina alfa a dosis de 1,800 mg diarios por 10 días y después de 3 ciclos incrementó la con-centración de bifidobacterias en 12 pacientes con colitis ulcerosa (CU). Maccaferri, et al.48, usando un modelo de cultivos continuo y algunas técni-cas moleculares, demostraron que la rifaximina alfa a dosis de 1,800 mg diarios no alteró la composición global de la microbiota pero favore-ció el crecimiento de Bifidobacterium, Atopobium

y Faecalibacterium prausnitzii en cuatro pacientes con enfermedad de Crohn (EC) activa. Bajaj, et al.49, usando técnicas de pirosecuenciación, no encontraron un cambio signi ficativo en la com-posición global de la microbiota fecal en 20 pa-cientes con EH tratados con 1,100 mg diarios de rifaximina alfa; sin embargo, los autores identifi-caron cambios significativos en productos meta-bólicos bacterianos o metaboloma. Xu, et al.50, en un modelo murino de hiperalgesia visceral, demostraron que 150 mg/kg/día de rifaximina alfa incrementaba la abundancia de Lactobacilli en el íleon terminal y una disminución en los géneros Clostridiaceae, Erysipelotrichaceae y Pep-tostreptococcaceae. Más recientemente, Soldi, et al.51 evaluaron, con técnicas de metagenómica, el efecto de 1,650 mg diarios de rifaximina alfa por 14 días sobre la microbiota fecal en 15 pa-cientes con SII con estreñimiento (SII-E). Estos autores encontraron un incremento en la abun-dancia de Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroi-daceae, Prevotellaceae y reducción de Clostridia-ceae y Streptococcaceae, sin un impacto significativo en la composición global de la micro-biota intestinal. De la misma manera, Ponziani, et al.52 investigaron con técnicas de metagenómica la composición de la microbiota en pacientes con diversos trastornos gastrointestinales como SII-E, CU, EC, EH y ED después de un tratamiento con 1,200 mg diarios por 14 días de rifaximina alfa. Los autores no demostraron un cambio significa-tivo en la composición total de la microbiota, pero sí un incremento en la abundancia de Lac-tobacilli.

Aunque el número de estudios que han eva-luado el impacto de la rifaximina alfa sobre la microbiota intestinal es limitado y con muestras pequeñas de pacientes, parece ser consistente el hallazgo de que el tratamiento con rifaximina alfa incrementa la abundancia de microorganis-mos considerados como benéficos para el hués-ped; estos incluyen Bifidobacterium, Lactobacilli y Faecalibacterium prausnitzii. Las bifidobacte-rias se utilizan comúnmente como probióticos, tienen efectos antiinflamatorios locales y sisté-micos, y son efectivas para prevenir la diarrea


Tratamiento

asociada a antibióticos y en el manejo de la diarrea infecciosa. Faecalibacterium prausnitzii es una bacteria productora de butirato, un AGCC con gran actividad metabólica, esencial para el ciclo celular del enterocito y con propie-dades antiinflamatorias e inmunomoduladoras. Los lactobacilos también se usan como probió-ticos y tienen efectos antiinflamatorios, inmuno-moduladores, antibacterianos, antivirales y anti-oxidantes.

El incremento en la abundancia de estos microorganismos benéficos y de sus productos metabólicos podría explicar algunos de los efec-tos terapéuticos de la rifaximina alfa en trastornos digestivos como la ED.

¿por Qué otros mecAnismos de Acción de lA rifAximinA AlfA pueden ser útiles en el mAnejo de lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

Es importante mencionar que si bien el efecto de mejoría y prevención de complicaciones de la rifaximina alfa se ha atribuido a sus propiedades bactericidas, bacteriostáticas y eubióticas, otro posible mecanismo es por medio de efectos an-tiinflamatorios en la mucosa intestinal. El trata-miento con rifaximina alfa se asocia con una re-ducción de las células efectoras inmunitarias innatas en la mucosa colónica. Además, se sabe que las bacterias inducen inflamación al interac-tuar con receptores tipo toll que influyen en la inmunidad innata y el reclutamiento de células T. Cianci, et al.53 asignaron al azar a 40 pacientes asintomáticos consecutivos con enfermedad di-verticular no complicada (EDNC) para recibir ri-faximina alfa o placebo. La expresión de los re-ceptores similares a toll 2 y 4, y la localización intestinal de células inmunitarias innatas se eva-luaron en biopsias de mucosa colónica al inicio del estudio y después de dos meses de tratamien-to. El tratamiento con rifaximina alfa normalizó la distribución y la expresión del receptor tipo toll, que se encuentra alterada en pacientes con ED53.

¿cuál es el perfil de seGuridAd y por Qué es importAnte utilizAr el polimorfo AlfA de lA rifAximinA?

Algunas investigaciones toxicológicas de la rifaximina se realizaron a principios de la década de 1980 y recientemente se han completado al-gunos estudios adicionales. La evaluación farma-cológica y los experimentos realizados han sido suficientemente precisos para permitir una eva-luación adecuada de la toxicidad del polimorfo alfa de la rifaximina (no así de otros polimorfos) particularmente en vista de su muy limitada ab-sorción oral54.

Una evaluación del perfil de tolerabilidad de la rifaximina alfa observada en casi 1,000 pacien-tes de 30 ensayos clínicos no pudo identificar un patrón definido de intolerancia55. Se han infor-mado muy pocos eventos adversos durante el tratamiento breve con el fármaco, siendo el más frecuentemente de naturaleza gastrointestinal (p. ej., flatulencias, náuseas, dolor abdominal y vómitos). La seguridad de rifaximina alfa 200 mg 3 veces al día se evaluó más recientemente en 320 pacientes de dos ensayos clínicos controlados con placebo56. Con la excepción de la flatulencia, que ocurrió significativamente (p = 0.0071) con menos frecuencia después del tratamiento farma-cológico, el perfil de eventos adversos de rifaxi-mina alfa se asemejó al del placebo. La terapia prolongada con dosis altas del antibiótico se ha asociado con reacciones cutáneas urticariales in-frecuentes56.

La elección de un régimen terapéutico en el tratamiento de la ED siempre debe explicar la eficacia del tratamiento y su perfil de seguridad. Varios estudios han proporcionado evidencia de que la rifaximina alfa tiene un alto perfil de se-guridad en virtud de: a) absorción sistémica in-significante, b) mutación cromosómica bacteria-na rara y c) desaparición rápida de cepas bacterianas resistentes dentro de las 12 semanas posteriores a la interrupción de la rifaximina alfa57,58. La rifaximina alfa tiene una absorción

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insignificante, sin disponibilidad sistémica y, por lo tanto, sus efectos sistémicos secundarios son reducidos59.

Es muy importante mencionar que la eficacia, seguridad y tolerancia de otros polimorfos de la rifaximina diferentes al alfa se desconocen, por lo que no es apropiado asumir similitud o equiva-lencia con base en los estudios donde se evaluó el polimorfo alfa.

¿existe posibilidAd de resistenciA bActeriAnA AsociAdA A lA rifAximinA AlfA?

La propagación de la resistencia a los anti-microbianos es uno de los principales proble-mas de salud pública en todo el mundo, y se ha acelerado por el excesivo e inapropiado uso de fármacos. Los programas de administración de antimicrobianos han demostrado que mejo-ran los resultados, reducen los eventos adversos y disminuyen la resistencia antimicrobiana60. Sin embargo, al tratase de un fármaco que se absorbe muy poco, la rifaximina alfa se asocia con un muy bajo riesgo de resistencia sistémi-ca61. La resistencia microbiana dentro del trac-to gastrointestinal es rara y transitoria, debido a la alta concentración local del fármaco y a la ausencia de transmisión horizontal. La infección por Clostridium difficile no es habitual en pa-cientes que reciben rifaximina alfa62.

¿cuál es lA evidenciA Que ApoyA el uso de rifAximinA AlfA como el Antibiótico de elección pArA el mAnejo sintomático de lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

Durante los primeros años de la década de 1990, Papi, et al.63 realizaron un estudio piloto en 217 pacientes para evaluar el papel de la ri-faximina alfa en el tratamiento de la EDSNC. En este estudio, los pacientes fueron asignados alea-

toriamente a recibir ya fuera glucomanano 2 g/d (n = 110) o glucomanano 2 g/d + rifaximi-na alfa 400 mg cada 12 horas (n = 107), duran-te 7 días cada mes durante un año. Al finalizar el estudio, los autores encontraron una reducción estadísticamente significativa en la puntuación de los síntomas (63.9 vs. 47.6%, p < 0.05) entre los pacientes tratados con fibra más rifaximina alfa vs. solo fibra, y esta diferencia se hizo evidente a partir del segundo mes de tratamiento. El mismo grupo de autores, en un estudio subsecuente64, que fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó a 184 pacientes, mostró que después de 12 meses de rifaximina alfa 400 mg b.i.d. duran-te 7 días/mes, el 68.9% de los pacientes perma-necieron libres de síntomas (dolor, distensión, tenesmo, diarrea) en comparación con solo el 39.5% en el grupo de fibra32. Con base en esta evidencia, se rea lizaron estudios posteriores mul-ticéntricos y abiertos utilizando el mismo esque-ma (rifaximina alfa 400 b.i.d. 7 días por 12 me-ses), como el de Latella65, donde además de demostrar el efecto sobre los síntomas se demos-tró que el tratamiento cíclico disminuía la proba-bilidad de complicaciones como diverticulitis y hemorragia.

Ante la necesidad de estudios que demos-traran que el efecto de la rifaximina alfa duran-te un año fuera más prolongado, Collechia, et al.66 diseñaron en el 2007 un estudio a dos años utilizando el mismo esquema, demostran-do que el tratamiento a largo plazo proporcio-naba los mismos resultados que los observados en los estudios de Papi31,32. Es decir, el trata-miento cíclico en pacientes con EDSNC dismi-nuye los síntomas y previene la aparición de complicaciones.

Posteriormente, en un metanálisis67 se eva-luaron los cuatro estudios descritos anterior-mente y se demostró que el 64% de los pacien-tes tratados con rifaximina alfa más suplementos de fibra no presentaron síntomas en el seguimiento de un año en comparación con el 34.9% de los pacientes tratados con únicamente fibra. La diferencia de tasas com-


Tratamiento

binada para el alivio de los síntomas fue del 29.0% (rifaximina alfa vs. control, IC 95%: 24.5-33.6; p < 0.0001).

Un estudio no intervencionista en un entor-no ambulatorio en más de 1,000 pacientes eva-luó la eficacia de la rifaximina alfa (400 mg b.i.d. durante 7-10 días) durante tres meses. Los au-tores confirmaron el efecto benéfico de la rifaxi-mina alfa en los síntomas gastrointestinales glo-bales y mostraron un buen perfil de seguridad de la administración cíclica68. En otro estudio reciente de la «vida real» (fase IV) se evaluó el efecto del mismo régimen terapéutico en 142 pacientes con EDNC y se demostró que des-pués de tres meses hubo una reducción significa-tiva de los síntomas de 1.7 ± 0.7 a 0.3 ± 0.1 (p < 0.001)69.

¿cuál es el número necesArio Que trAtAr pArA demostrAr eficAciA de lA rifAximinA AlfA en lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

De acuerdo con los ensayos controlados, es-tudios abiertos y los metaanálisis descritos en la pregunta anterior, la combinación de rifaximina alfa con fibra (soluble o insoluble) fue más efec-tiva para reducir los síntomas en pacientes con EDSNC que la fibra sola. El número necesario que tratar es de 3, lo que hace que la rifaximina alfa en este contexto sea una terapia beneficiosa en términos de costos.

¿lA AdministrAción de rifAximinA AlfA previene lA recurrenciA de los episodios de enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

Recientemente, un estudio realizado en Po-lonia en 281 pacientes con múltiples episodios de recurrencia de EDSNC demostró que la te-rapia combinada (rifaximina alfa cíclica al me-nos 400 mg dos veces al día por 7 días cada

mes y suplementos continuos de arabinogalac-tano-lactoferrina 1) durante seis meses además de resolver los síntomas y normalizar las eva-cuaciones, previno las recurrencias de la enfer-medad hasta en un 32%70.

¿existen consensos o AsociAciones Que recomienden el uso de rifAximinA AlfA pArA el mAnejo de lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

Los consensos mexicano30, danés71, polaco72

e italiano73,74 coinciden en que la administración de rifaximina alfa cíclica más fibra debe indicarse en pacientes con EDNC para el alivio de los sín-tomas. Además, el documento de posición de la Sociedad Italiana de Gastroenterología sobre el uso de rifaximina alfa en ED apoyó su uso junto con fibra en la EDNC, con un grado de evidencia moderado1.

¿por Qué usAr AntiinflAmAtorios en lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

La justificación para el uso de antiinflamato-rios, específicamente los derivados de la familia de los salicilatos en la EDSNC y en la prevención de la DA y recurrente, se basa en el papel de la inflamación de bajo grado y la inflamación mani-fiesta en estos escenarios clínicos, tal y como se describió en las preguntas 8 y 18.

¿cuál es el AntiinflAmAtorio más estudiAdo en el mAnejo de lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

La mesalazina es el antiinflamatorio más es-tudiado en la EDSNC. Es un fármaco de la fa-milia de los salicilatos que presenta propiedades

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antiinflamatorias características, lo que la hace muy utilizada en procesos inflamatorios intesti-nales como la colitis ulcerativa crónica inespe-cífica y la EC. Químicamente es el ácido 5-ami-nosalicílico, motivo por el cual se la conoce también con el anagrama de 5-ASA. La mesa-lazina es uno de los dos componentes de otro fármaco: la sulfasalazina, que es el realmente efectivo, ya que se considera que la sulfapiridi-na (el otro fármaco constituyente de la sulfasa-lazina) es responsable de la mayoría de los efectos adversos asociados con la terapia con sulfasalazina.

¿cuál es el mecAnismo de Acción por el cuAl lA mesAlAzinA es útil en lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

Aunque se le han atribuido múltiples meca-nismos de acción, el mecanismo por el cual mejora los síntomas de la EDSNC se desconoce, pero parece tener un efecto antiinflamatorio tópico en las células epiteliales del colon. El metabolismo del ácido araquidónico en la mu-cosa, tanto a través de las vías de la ciclooxige-nasa como de las vías de la lipooxigenasa, au-menta en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria crónica y es posible que la mesala-zina disminuya la inflamación bloqueando la ciclooxigenasa e inhibiendo la producción de prostaglandina en el colon. La mesalazina tiene el potencial de inhibir la activación del factor nuclear kappa B y, por consiguiente, la produc-ción de citocinas proinflamatorias clave. Recien-temente se ha propuesto que la afectación de los receptores nucleares PPAR-γ (la forma γ de los receptores activados por los proliferadores de peroxisomas) podría intervenir en la CU. Los agonistas de los receptores PPAR-γ han mostrado su eficacia en la CU y hay más indicios de que el mecanismo de acción de la mesalazina podría estar mediado por los receptores PPAR-γ.

Se cree que en la ED la mesalazina podría ejercer un efecto antiinflamatorio similar al

observado en enfermedad inflamatoria intesti-nal, disminuyendo así la inflamación crónica de bajo grado, pero podría también modular la no-cicepción75.

¿cuál es lA evidenciA pArA recomendAr el uso de mesAlAzinA en lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

Cuatro ensayos clínicos controlados76-79 in-cluidos en una revisión sistemática metaanáli-sis80 que incluyó a 379 pacientes, evalúo el uso de mesalazina (n = 197) o placebo (n = 182) en el contexto de la EDSNC. La mejoría sinto-mática se logró en el 80% de los pacientes en el grupo de mesalazina y en el 63% de pacien-tes en el grupo placebo (RM: 0.43; IC 95%: 0.24-0.75; p = 0.003, a favor del grupo mesa-lazina). La aparición de diverticulitis ocurrió en el 19% de los pacientes en el grupo de mesa-lazina y en el 33% de los pacientes en el grupo de placebo (RM: 0.35; IC 95%: 0.17-0.70; p = 0.003, a favor del grupo de mesalazina). Así pues, aunque la evidencia es limitada es claro que la mesalazina parece ser efectiva para lograr el alivio de los síntomas y en la preven-ción primaria de la diverticulitis en pacientes con EDSNC.

¿cuáles son lAs dosis y durAción de mesAlAzinA Que se recomiendAn pArA el mAnejo de lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

Los esquemas y las dosis de mesalazina em-pleados han sido variados en el tratamiento de la EDSNC76-79. Las dosis varían desde 500 mg hasta 3 g al día, ya sea de forma continua o en pulsos, que consisten en la administración del fármaco los primeros 7-10 días del mes. La duración del tratamiento para demostrar eficacia varía desde 6 hasta 24 semanas (6 meses).


Tratamiento

¿por Qué existen diferentes formulAciones de mesAlAzinA y cuál usAr en lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

Existe una gran variabilidad en la disposición tópica de la molécula activa de 5-ASA en la mucosa intestinal y colónica inflamada. Por ejemplo, los azo-profármacos serían efectivos cuando está afectado solo el colon, en tanto que los preparados de liberación condicionada a su tipo de cubierta dependiendo del sitio de la in-flamación y el patrón de liberación del fármaco, tienen efectos además sobre el intestino delgado o el colon81.

A lo largo del tracto gastrointestinal existen variaciones en el pH luminal, que dependen de varios factores, tales como la producción de bi-carbonato, la fermentación bacteriana de los car-bohidratos y la absorción en la mucosa de los ácidos grasos, entre otros. Estas variaciones ha-cen que las diferentes formulaciones de 5-ASA se absorban en distintos sitios dependiendo del pH de cada sector, de acuerdo con el sistema de li-beración de cada forma farmacéutica en particu-lar. En el contexto de la EDSNC se prefiere el uso de mesalazina con formulaciones que permitan una liberación prolongada MMX, ya que tendrá mejor biodisponibilidad.

¿cuáles son los eventos Adversos del uso de mesAlAzinA?

Como se mencionó anteriormente, la mesala-zina se diseñó para disminuir la frecuencia de eventos adversos asociados a la molécula de sul-fapiridina de la sulfasalazina, pero reteniendo su actividad antiinflamatoria81. En tanto que los tra-tamientos con sulfasalazina debían suspenderse en un 10 a un 20% de los casos, los compuestos con 5-ASA son en general bien tolerados por la mayoría de los pacientes. Así pues, los compues-tos de 5-ASA tienen un potencial 10 veces me-nor que la sulfasalazina en causar reacciones

adversas. Dentro de estas reacciones destacan; síntomas generales (como dolor de cabeza, náu-seas, dolor abdominal, dispepsia, fatiga, rash y fiebre), neuropatías, raros casos de exacerbación de la enfermedad, pancreatitis, pericarditis, neu-monitis, enfermedad hepática, depresión de la médula ósea y nefritis. En cuanto a la posibilidad de que la mesalazina induzca nefrotoxicidad, se han reportado unos pocos casos de toxicidad re-nal para la sulfasalazina como una reacción idio-sincrática e independiente de la dosis como parte de una reacción de sensibilidad generalizada. Además, desde la introducción del 5-ASA ha ha-bido un incremento del número de casos repor-tados de nefritis crónica del túbulo intersticial. De todos modos aunque es difícil distinguir clara-mente si este efecto se debe a la droga o la en-fermedad en sí se recomienda monitorear la fun-ción renal a partir de una determinación de la creatinina plasmática a todos los pacientes en tratamiento con estas drogas81.81 La estructura similar del 5-ASA a la aspirina y a la fenacetina (fármacos con conocido potencial nefrotóxico), junto al hecho de la aparición de nefrotoxicidad en modelos animales recibiendo 5-ASA, aumen-tan la hipótesis de que puedan iniciar la inflama-ción del intersticio renal en pacientes con enfer-medad inflamatoria intestinal. Para evitar el riesgo de aparición de daño renal se recomienda medir el nivel de creatinina plasmática al inicio del tra-tamiento, mensualmente durante los tres prime-ros meses de comenzado el tratamiento, trimes-tralmente los siguientes nueve meses, cada seis meses luego y por último anualmente luego de los cinco años de tratamiento81. La incidencia de aparición de nefritis intersticial con significación clínica se estimó en menos de 1 cada 500 pacien-tes tratados cuando la creatinina sérica se contro-la regularmente. Por otra parte, el 5-ASA es eli-minado por el riñón y por lo tanto puede acumularse en pacientes con insuficiencia renal, por lo cual se recomienda disminuir la dosis en este tipo de pacientes. Se ha reportado hepato-toxicidad con aminosalicilatos en pocos casos, pero cuando ocurre una disfunción hepática es aconsejable discontinuar el tratamiento.

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¿son útiles los probióticos en el mAnejo de lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

Los probióticos representan un abordaje tera-péutico más fisiológico para el tratamiento de la disbiosis microbiana en pacientes con ED. En la ED los más utilizados son mezclas de lactobacilos y bifidobacterias. Al parecer los probióticos pro-mueven la eubiosis inhibiendo competitivamente el sobrecrecimiento bacteriano patógeno en la mucosa, y disminuyendo la translocación bacte-riana al mejorar la permeabilidad intestinal y dis-minuir la producciones de citocinas proinflamato-rias como el TNF82. A pesar de estos beneficios potenciales, la evidencia disponible para la efica-cia de los probióticos en el tratamiento de la EDSNC es baja.

En una revisión sistemática de 11 estudios publicados los diseños y resultados fueron muy heterogéneos (tiempos cortos, dosis y objetivos primarios diferentes) y, por ejemplo, solo dos fue-ron ensayos aleatorizados doble ciego83. Así pues, se necesitan más y mejores estudios que evalúen el efecto único de los probióticos sobre la mejoría de los síntomas de la EDSNC.

¿son útiles los prebióticos en el mAnejo de lA enfermedAd diverticulAr sintomáticA no complicAdA?

Los prebióticos son compuestos no digeri-bles, fermentables, que resultan en la estimula-ción selectiva del crecimiento y actividad de un número de especies/géneros bacterianos de la microbiota que confieren beneficios para la sa-lud del huésped84. Un prebiótico debe tener tres

características: a) ser no digerible, resistente al ácido gástrico y enzimas proteolíticas y no ser absorbido en el tubo digestivo proximal; b) ser fermentado por la microbiota intestinal y promover el crecimiento de bacterias bene- ficiosas, y c) ser capaz de producir efectos be-néficos para la salud. Los prebióticos más estu-diados y con mayor evidencia científica son la inulina, los fructooligosacáridos, los galactooli-gosacáridos, la lactulosa y los oligosacáridos de la leche materna.

Si bien se podría considerar que la fibra ejer-ce un efecto prebiótico en los pacientes con EDSNC, lo cual es benéfico, al día de hoy no existe un estudio que evalúe el efecto de suple-mentación prebiótica en este contexto.

¿está justificAdA lA terApiA combinAdA de rifAximinA AlfA, mesAlAzinA y probióticos?

Considerando los diversos mecanismos invo-lucrados en la fisiopatología de la EDSNC, sí existe una racional para el uso de una terapia combinada. Por ejemplo, en un ensayo clínico controlado, aleatorizado, doble ciego y contro-lado con placebo se demostró que la terapia cíclica de mesalazina y un probiótico (Lactobaci-llus casei DD) fue más efectiva que el placebo para disminuir los síntomas y la recurrencia de la EDSNC77.

Un estudio más reciente demostró que el uso concomitante de rifaximina alfa y Bifidobacterium longum AW11 (una cepa resistente a rifaximina) es mejor que usar ambos medicamentos de forma separada. Específicamente, se demostró que el uso concomitante mejora la consistencia de las evacuaciones, además de que existe un mejor apego al tratamiento médico85.


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