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La enfermedad de Huntington es lo primero que considera un neurólogo cuando evalúa a un adulto con corea. A veces la etiología autoinmune es ignorada: paraneoplásica, parainfecciosa o idiopática. Los trastornos prototí-picos incluyen la corea paraneoplásica asociada a CRMP5 (proteína mediadora de la respuesta de colapsina tipo 5)-inmunoglobulina (Ig) G1 (generalmente relacionada al carcinoma de células pequeñas) y la corea idiopática asociada al anticuerpo antifosfolípido.2 La corea de Sydenham, un trastorno inmuno-mediado parainfeccioso, no posee un autoantígeno probado y es rara en los adultos mayores.3 Hay pocos datos publicados sobre las caracterís-ticas clínicas y serológicas para poder distinguir entre las coreas autoinmunes del adulto, que nos guíen en el tra-tamiento o nos informen sobre su evolución. Este informe describe nuestra experiencia con coreas autoinmunes del adulto a lo largo de 16 años y compara las formas autoinmunes paraneoplásica e idiopática.

MÉTODOS Pacientes. Este estudio utilizó el índice central informatizado de diagnósticos de la Mayo Clinic, y fue aprobado por el

Comité de Revisión Institucional (IRB 08-6647) de la Mayo Clinic. Se revisaron 2.634 registros médicos de pacientes vistos entre el 1

de enero de 1997 y el 1 de junio de 2012, con 1 o más diagnósticos de movimiento anormal hiperquinético (corea, distonía, disquine-

Corea autoinmune en el adulto

Orna O’Toole, MDVanda A. Lennon, MD, PhDJ. Eric Ahlskog, PhD,MDJoseph Y. Matsumoto, MDSean J. Pittock, MDJames Bower, MDRobert Fealey, MDDaniel H. Lachance, MDAndrew McKeon, MD

Dirección para correspondencia al

Dr. McKeon:

mckeon.andrew@mayo.edu

GLOSARIOAChR = receptor de la acetilcolina; ANNA-1 = anticuerpos nucleares antineuronales tipo 1; CASPR2 = proteína-símil 2 asociada a

la contactina; CRMP-5 = proteína mediadora de la respuesta de colapsina tipo 5; GABA = ácido -aminobutírico; GAD65 = isoforma

65-kDa de la ácido glutámico descarboxilasa; Ig = inmunoglobulina; LES = lupus eritematoso sistémico; LGI1 = proteína 1 inactivada

del glioma rico en leucina; VGCC = canal de calcio voltaje-dependiente; VGKC = canal de potasio voltaje-dependiente.

RESUMEN

Objetivo: Determinar las características de la corea autoinmune del adulto y comparar los subgrupos

paraneoplásico e idiopático.

Métodos: Mayo Clinic (Rochester, MN), des-

de 1997 a 2012. Se revisaron los registros médicos y datos de laboratorio, y se compararon los casos

no paraneoplásicos (n = 22) con los paraneoplásicos (n = 14).

Resultados: Veintiún pacientes fueron mujeres (58%). La mediana de la edad de inicio de los síntomas

-

-

-

po idiopático, 19 de los 22 pacientes tenían un trastorno autoinmune coexistente (los más frecuentes

-

co tenía un promedio de edad mayor (p = 0,001), eran en su mayoría hombres (p

mayor pérdida de peso (p = 0,02) y, frecuentemente, tenían neuropatía periférica (p = 0,008).

Conclusiones: La corea autoinmune es una enfermedad rara de inicio rápido. Ser hombre, de edad

mayor, con corea severa, neuropatía periférica coexistente y pérdida de peso, aumentan la posibi-

lidad de tener cáncer. Neurology® 2013;80:1133-1144

De los Departments of Neurology (O.O., V.A.L., J.E.A., J.Y.M., S.J.P., J.B., R.F., D.H.L., A.M.), Laboratory Medicine and Pathology (V.A.L., S.J.P.,

D.H.L., A.M.), and Immunology (V.A.L.), Mayo Clinic, College of Medicine, Rochester, MN.

Ir a Neurology.org para declaraciones de intereses completas. Aquellas relevantes para los autores, si existiesen, se encuentran al +nal del artículo.

Neurology Edición Argentina Julio/Agosto, 2013

RESULTADOS De los 36 pacientes, 21 fueron mujeres (58%), y la mediana de la edad de inicio fue 67 años (rango 18-87 años). Todos fueron evaluados por un neurólogo del equipo de la Mayo Clinic alrededor de un promedio de 5 meses luego del inicio de los sínto-mas (rango 0.25-120 meses). El inicio fue subagudo en 34 pacientes y no estaba documentado en 2. Tres pacientes eran del Condado Olmsted, MN, lo que da una incidencia estimada de 1,5 por millón de personas por año (usando una población promedio anual para el condado de 132.905 [1997–2011], y asumiendo que todos los pacientes con corea autoinmune habían sido vistos en la Mayo Clinic). Una revisión de los registros con+rmó que los mo-vimientos adventicios efectivamente eran coreiformes (semidirigidos, no estereotipados, yendo de un múscu-lo a otro; videos 1-4). La corea fue generalizada en 16 pacientes (44%) y focal en 20 (56%), pero se transfor-mó en generalizada en otros 12 pacientes. Las distribu-ciones focales incluyeron una hemicorea en 9 pacientes, de miembros en 8 pacientes (1 miembro, 6 pacientes; ambos brazos, 1 paciente; ambas piernas, 1 paciente) y facial y/o lingual en 3 pacientes. Los movimientos sacádicos anormales de los ojos fueron registrados en 4 pacientes (11%, todos en el grupo paraneoplásico). En 3 pacientes (16, 19 y 27) el inicio de la corea fue dentro de los 3 meses luego de iniciar un tratamiento hormo-nal (estrogénico, 2; progesterona sola, 1). La corea no paró luego de discontinuar la medicación. No hubo reportes de historia familiar de corea, pero 13 de 33 pacientes (40%) reportaron historia familiar de enfermedad autoinmune. Fueron conside-radas pero excluidas mediante pruebas sanguíneas las siguientes etiologías neurodegenerativas: enfermedad de Huntington, 10 pacientes; atro+a dentatorrubro-palidoluysiana, 3 pacientes; y neuroacantocitosis, 2 pacientes. Se registró historia de tabaquismo en 23 pa-cientes (64%; 86% de los casos paraneoplásicos). La RMN de encéfalo no aportó al diagnóstico en ningún caso. Se observó evidencia de infartos lacunares cró-nicos en los ganglios basales, en el contexto de otros cambios isquémicos generalizados, en 4 pacientes. Uno o más anticuerpos neurales fueron detectados en 15 pacientes (42%). La prueba de inmuno=uorescen-cia no reveló ninguna selectividad en la unión de IgG sérica a los ganglios basales. La información sobre el seguimiento (mediana 12 meses; rango 2-228 meses) estuvo disponible en 33 pacientes (96%).

Grupo paraneoplásico. La mediana de la edad de ini-cio de los síntomas fue 72 años (rango 59-87 años) y 10 de los 14 pacientes (71%) eran hombres (tabla e-1). Seis informaron un inicio focal de los síntomas; el resto tuvo un inicio generalizado. Según la clasi+-cación médica (reportada para 11 pacientes), la corea fue moderada o severa en 9 y leve en 2. Diez pacientes (71%) informaron una pérdida de peso reciente ma-yor a los 4 kg (mediana 11; rango 4-22 kg). La corea estuvo acompañada de síntomas/trastornos neurológi-cos adicionales en 12 pacientes. La neuropatía perifé-rica fue el más común (6, dolorosa en 3). En 7 pacien-tes se encontraron 1 o más enfermedades autoinmunes coexistentes: hipotiroidismo, 4; enfermedad celíaca, 3; diabetes mellitus, 1 y artritis reumatoidea, 1.

30

sia, hemibalismo, temblor mioclónico), para quienes las notas de

consultas médicas contenían términos de búsqueda tales como

anticuerpo; inmune; autoinmune; paraneoplásico; prednisona; este-

roide; inmunoglobulina endovenosa; IgEV; intercambio de plasma;

plasmaféresis; Sydenham y gravídica. De estos 460 registros médi-

cos, identi+camos 36 pacientes que habían tenido una presenta-

ción neurológica en la que predominaba la corea y la sospecha de

una etiología autoinmune. Estos 36 pacientes fueron separados

en 2 grupos: 1) el grupo paraneoplásico (n = 14), con inicio de

la corea en los primeros 2 años luego del diagnóstico de cáncer

activo o acompañada de un autoanticuerpo en suero o LCR con

un alto valor predictivo positivo para cáncer, tales como los anti-

cuerpos nucleares antineuronales tipo 1 (ANNA-1) o el CRMP-

5-IgG; o 2) el grupo idiopático (n = 22), con hallazgos clínicos,

serológicos o de LCR (aumento en ≥ 1 de los siguientes: protei-

norraquia [> 50 mg/dl], recuento de glóbulos blancos, índice de

IgG, tasa de síntesis de IgG o bandas oligoclonales) compatibles

con autoinmunidad, pero sin evidencia o factores de riesgo para

cáncer, y con mejoría neurológica luego de la prueba inmunote-

rapéutica o de forma espontánea. Hay videos disponibles docu-

mentando los movimientos coreiformes de 4 pacientes (videos

1–4 en el sitio web de Neurology® en www.neurology.org.).

No identi+camos ningún paciente con una etiología parain-

fecciosa de aparición en la edad adulta; 3 pacientes habían teni-

do un inicio de corea de Sydenham en la infancia y los síntomas

habían persistido luego de los 18 años. Se diagnosticó corea gra-

vídica en 3 pacientes, pero estos fueron excluidos del estudio: 2

no tenían una causa autoinmune identi+cada; 1 tenía una corea

de Sydenham de inicio en la infancia que empeoró durante el

embarazo.

Métodos de laboratorio. Todos los métodos de ensayo fueron

descriptos previamente.4-8 El suero y el LCR fueron analizados

mediante un ensayo de inmuno=uorescencia indirecta estanda-

rizado en un sustrato de cerebelo, mesencéfalo, ganglios basales,

tálamo, corteza cerebral, hipocampo, estómago y riñón de ratón,

para detectar autoanticuerpos IgG que se unieran selectivamente a

núcleos neuronales y gliales (ANNA-1 [anti-Hu], tipo 2 [anti-Ri]

y tipo 3; anticuerpo antiglial/neuronal, tipo 1 [anticuerpo AGNA

o SOX-1]), al citoplasma neuronal (anticuerpos contra célula de

Purkinje [tipos 1 {anti-Yo}, 2, y Tr], CRMP-5–IgG, y an++sina-

IgG), o a las sinapsis hipocámpicas y de ganglios basales.

Se buscaron las IgG especí+cas para receptores de neuro-

transmisores con inmuno=uorescencia indirecta en las sinapsis

hipocámpicas (NMDA [GluN1], AMPA [ácido propiónico

-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol] [GluA1 y GluA2] y ácido

-aminobutírico [GABA]B), en células HEK293 transfectadas

con cADN apropiados (Euroimmun, Lübeck, Alemania).

Se detectaron con ensayo de radioinmunoprecipitación

aquellos anticuerpos reactivos a complejos de canales catiónicos

(canales de calcio voltaje dependientes neuronales [VGCC, tipo

P/Q y tipo N], complejos de canales de potasio voltaje depen-

dientes [VGKC], receptores nicotínicos de acetilcolina [AChR]

del tipo de músculo esquelético [subunidad 1 y del tipo de

ganglio neuronal [subunidad 3]) y a la isoforma 65-kDa de

la ácido glutámico descarboxilasa (GAD65). Los anticuerpos

contra músculo estriado esquelético fueron detectados mediante

ELISA. Adicionalmente, se buscaron CRMP-5–IgG y an++si-

na-IgG mediante ensayos recombinantes de Western blot. Los

sueros positivos para el complejo VGKC-IgG fueron testeados

para IgG reactiva a la proteína 1 inactivada del glioma rico en

leucina (LGI1) y a la proteína-símil 2 asociada a la contactina

(CASPR2) mediante un ensayo de inmuno=uorescencia basado

en células (Euroimmun).

Métodos estadísticos. Comparamos los datos relacionados a los

hallazgos demográ+cos y clínicos, de tratamiento y de evolución

(reportados por el médico), de los grupos paraneoplásico e idio-

pático, utilizando el test de Fisher y el Wilcoxon rank sum test

según correspondiera.

Neurology Edición Argentina Julio/Agosto, 2013 31

Al menos 1 cáncer fue diagnosticado en el período de los 2 años posteriores al inicio de la corea (13 de 14 pacientes); 6 pacientes tuvieron 1 o más anticuerpos paraneoplásicos altamente predictivos de cáncer (in-cluye 1 paciente en el cual el cáncer no fue encontra-do) (tabla 1). Se documentaron múltiples neoplasias en 5 pacientes; 3 tenían múltiples cánceres coexisten-tes; 2 tenían una historia remota adicional de cáncer. Los 19 cánceres identi+cados fueron (tabla 1): carci-noma pulmonar de células pequeñas, 4; carcinoma pulmonar de células no pequeñas, 3; hematológico, 3 (linfoma de Hodgkin, linfoma no-Hodgkin y leuce-mia mieloide crónica); adenocarcinoma colorrectal, 2; adenocarcinoma de próstata, 2; carcinoma de células escamosas de la amígdala, 1; carcinoma de vejiga, 1; adenocarcinoma de mama, 1; adenocarcinoma pan-creático, 1; adenocarcinoma gástrico, 1. El paciente 4 (un fumador) desarrolló la corea 178 meses después de habérsele diagnosticado un carcinoma de células escamosas de la amígdala; la detección de CRMP-5-IgG al momento de presentarse la corea fue predictivo de carcinoma de células pequeñas, pero ninguno fue encontrado. Los anticuerpos neurales con valor altamente predictivo de cáncer incluyeron el CRMP-5-IgG, 5 pacientes; ANNA-1, 3; ANNA-2, 1 y an++sina-IgG, 1. Los anticuerpos neurales con bajo valor predictivo de cáncer incluyeron el GAD65, 3 pacientes; VGCC (tipo P/Q), 2; estriatal, 2 y VGCC (tipo N), 1. Nin-gún paciente tuvo anticuerpos contra los receptores NMDA, AMPA o GABA

B detectables. Dos pacientes

tenían anticuerpos fosfolipídicos, pero ninguno tenía manifestaciones del síndrome antifosfolipídico (even-to trombótico o aborto). De 3 pacientes a los cuales se les estudió el ASTO, 1 tuvo un valor elevado; no se detectó evidencia de una infección activa por estrep-tococo al inicio de la corea y estudios secuenciales no revelaron un aumento en el valor. La corea mejoró en 3 de 7 pacientes que recibie-ron terapia oncológica y en 5 de 11 que recibieron inmunoterapia (tabla 1). La mejoría relacionada con la inmunoterapia estuvo asociada con el uso de cor-ticoides como monoterapia (2 de 6 pacientes), con plasmaféresis (1 de 3 pacientes), con la ciclofosfamida (2 de 3 pacientes) y con los corticoides combinados con IgEV (2 de 2 pacientes). La mejoría también fue variable con terapias sintomáticas (6 de 12 pacientes, tabla 1). Cuatro pacientes informaron efectos adver-sos por la terapia: empeoramiento de los movimientos hiperquinéticos, 1 (haloperidol) y de la disartria, 1 (al-prazolam). La mejoría espontánea se informó en 8 pacientes, no sostenida en 7 y remisión completa en 1 (tabla 1). En el último seguimiento, 2 pacientes habían muerto de carcinoma metastásico.

Grupo idiopático. La mediana de la edad de inicio de los síntomas fue 45 años (rango 18-87 años), y 17 de los 22 pacientes (77%) eran mujeres (tabla e-2). Catorce reportaron un inicio focal, segmen-tario o hemisíntomas (64%). Según la evaluación médica (informaron para 21 pacientes), la corea fue moderada o severa en 9 (42%) y leve en 12 (58%). Siete pacientes (32%) reportaron una pérdida de

peso reciente mayor a los 4 kg (mediana 11; rango 4-13 kg). La corea estuvo acompañada de síntomas/trastornos neurológicos adicionales en 14 pacientes (tabla e-2). Los síntomas cognitivos o de comporta-miento fueron los más comunes (9 pacientes) y eran leves excepto por el paciente 15, que desarrolló un cambio severo de la personalidad (desinhibición y juicio reducido).Un paciente tenía neuropatía peri-férica. En 19 pacientes (tabla 2) se encontraron una o más enfermedades autoinmunes coexistentes: lupus eritematoso sistémico (LES), 8; síndrome antifosfoli-pídico, 8 (6 tenían LES, 5 tenían 1 o más episodios de trombosis arterial o venosa, y 3 tenían historia de 1 o más abortos); síndrome de Sjögren, 4; artritis reu-matoidea, 3; púrpura trombocitopénica autoinmune, 3; enfermedad tiroidea autoinmune, 3 y diabetes me-llitus, 2. Los autoanticuerpos no neurales detectados incluyeron los siguientes: anticuerpo fosfolipídico o anticoagulante lúpico, 18; anticuerpo antinuclear (ANA, 14; especi+cidad de antígeno nuclear extraí-ble, 7; especi+cidad ADN doble cadena, 5); factor reumatoideo, 3 y anticuerpo antiperoxidasa, 1. Se detectaron uno o más autoanticuerpos neurales en 6 pacientes (tabla 2): GAD65, 3; VGCC tipo N, 1; AChR del músculo, 1; estriatal, 1; complejo VGKC, 1. Ningún paciente tuvo síndrome del hombre rígi-do, síndrome de Lambert-Eaton o miastenia gravis. Una evaluación posterior del paciente 15 reveló que el anticuerpo contra el complejo VGKC (0,20 nmol/l; normal ≤ 0,02 nmol/l) era especí+co para CASPR2-IgG; no se detectó LGI1-IgG. Cuatro de 6 pacientes a los cuales se les midió an-ticuerpo antiestreptolisina O, tuvieron un valor ele-vado, pero ninguno tuvo elevaciones posteriores en el estudio secuencial. No se detectó evidencia de una infección activa por estreptococo al inicio de la corea y ningún paciente tenía antecedentes de +ebre reumáti-ca o enfermedad cardíaca valvular. La mejoría de la corea relacionada con la inmu-noterapia estuvo asociada con el uso de corticoides como monoterapia en 14 pacientes, corticoides com-binados con IgEV en 1 y azatioprina sola en 1 (tabla 2). Siete tuvieron una remisión completa o casi com-pleta; 4 recayeron cuando la dosis de esteroides se redujo. Las drogas no esteroideas permitieron mante-ner la remisión: hidroxicloroquina, 6; azatioprina, 5; ciclofosfamida, 1 y micofenolato mofetil, 1. La me-joría o remisión espontánea fue reportada en 13 pa-cientes; para 5 de estos pacientes, la inmunoterapia no fue necesaria. Las terapias sintomáticas fueron be-ne+ciosas en 4 de 15 pacientes tratados (tabla 2). Los efectos colaterales reportados incluyeron sedación, 2; parkinsonismo, 1; bradifrenia, 1 y exacerbación de síntomas autonómicos, 1. En el último seguimiento, 3 pacientes habían muerto: 1 de insu+ciencia cardía-ca, 1 de trombosis venosa cerebral y 1 de causa des-conocida.

Comparación de los grupos paraneoplásico e idio-pático. En el grupo paraneoplásico los pacientes eran más viejos (p = 0,001) y tenían mayor cantidad de hombres (p = 0,006). También fue más frecuente en este grupo la pérdida de peso (p = 0,02) y la neuropatía periférica coexistente (0,008) (tabla 3).

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6

DISCUSIÓN Aunque rara, la corea autoinmune es la segunda causa de corea en adultos, detrás de la enfer-medad de Huntington. Aproximadamente 2 nuevos pacientes fueron identi+cados anualmente en nuestra institución. Calculamos que la incidencia en la pobla-ción local del Condado de Olmsted es de 1,5 por mi-llones de personas por año, que es la mitad de la inci-dencia reportada para la enfermedad de Huntington en la misma población.9 La mediana de la edad de inicio de la corea autoinmune fue similar a la reportada para la enfermedad de Huntington,9 que fue el primer diag-nóstico considerado en varios pacientes. Los factores clínicos que encontramos útiles para distinguir entre la corea autoinmune y una enfermedad neurodegenerati-va incluyen el inicio subagudo de los síntomas, el curso =uctuante con mejorías y remisiones espontáneas, la frecuente coexistencia con otros trastornos neuroló-gicos atípicos en la enfermedad de Huntington, y la ausencia en general de anormalidades en los movi-mientos oculares (los movimientos sacádicos oculares hipométricos son característicos de la enfermedad de Huntington10). En nuestra búsqueda dentro del regis-tro médico, la edad de inicio de la corea parainfecciosa (Sydenham) fue menor a los 18 años, pero los síntomas a veces persistían más allá de la infancia. La existencia de una base autoinmune en la corea también está apoyada por la evidencia clínica o sero-lógica de autoinmunidad o cáncer, LCR in=amatorio, y respuesta a la inmunoterapia. Hay que tomar en cuenta que no encontramos ningún autoanticuerpo restringido a los ganglios basales usando un ensayo inmunohistoquímico optimizado, contemporáneo y clínicamente validado para la detección de anti-cuerpos sinápticos. El GAD65-IgG fue detectado en 1 paciente usando esta metodología (+gura; el valor de radioinmunoprecipitación fue de 760 nmol/l); el GAD65-IgG fue detectado en el 14% del total de los pacientes mediante un ensayo de radioinmunopreci-pitación (todos los otros valores eran < 0,10 nmol/l; el rango normal es 0,00-0,02 nmol/l). La frecuencia del autoanticuerpo GAD65 en los ciudadanos sanos mayores de 50 años del Condado de Olmsted es del 8% (generalmente valores bajos).11La enzima GAD65 se distribuye en todo el cerebro, pero se encuentra en mayor cantidad en los ganglios basales12 y es de im-portancia crítica para la neurotransmisión inhibitoria GABAérgica en esta región. Signos patológicos tem-pranos de la enfermedad de Huntington son la pérdi-da degenerativa de neuronas GABAérgicas estriatales (y de GAD65).13 Los pacientes con manifestaciones neurológicas de autoinmunidad GAD65 (trastornos caracterizados por la pérdida de neurotransmisión in-hibitoria, incluyendo el síndrome del hombre rígido14 y la epilepsia autoinmune15) tiene típicamente valores de GAD65-IgG > 20 nmol/l. Nuestros hallazgos su-gieren que el espectro neurológico de la autoinmuni-dad GAD65 podría extenderse a la corea.16

La corea autoinmune del adulto se divide en 2 grupos: el paraneoplásico y el idiopático. Los cánceres más frecuentemente encontrados fueron el carcinoma de células pequeñas y varios adenocarcinomas. Otras asociaciones al cáncer reportadas incluyen el carcino-ma de células renales17,18 y la leucemia linfoblástica aguda.19 Nuestros hallazgos en pacientes con corea pa-

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Neurology Edición Argentina Julio/Agosto, 201338

Tabla 3 Comparación de los grupos paraneoplásico e idiopático

Grupo paraneoplásico Grupo idiopático (n = 14) (n = 22) Valor p

Edad, mediana 72 años 45 años 0,001

Sexo masculino 10/14 5/22 0,006

Corea moderada o severa 9/11 9/22 0,06

Inicio generalizado 8/14 8/22 0,307

10/14 7/22 0,02

Desorden neurológico coexistente 12/14 14/22 0,25

Neuropatía periférica coexistentea 6/14 1/22 0,008

Remisión/mejoría espontánea 8/14 12/22 1,00

a El inicio coincidió aproximadamente con la corea; no atribuible a otras causas, incluyendo la

diabetes o la quimioterapia por cáncer.

raneoplásica concuerdan con los hallazgos descriptos por un grupo europeo en 13 pacientes, con respecto a la predominancia del sexo masculino, a la edad más tardía de comienzo, al inicio subagudo, a la generaliza-ción temprana y la severidad, a la importante pérdida de peso y a la pobre respuesta al tratamiento.17 Deter-minamos además que varias de estas características le pertenecen más a los casos paraneoplásicos de corea que a los idiopáticos. Creemos que la mayor pérdida de peso en los casos paraneoplásicos re=eja el elevado gasto calórico por los severos movimientos hiperqui-néticos,20 a los efectos de las citoquinas relacionadas al cáncer21 o ambos. El factor más llamativo que diferen-ció ambos grupos fue la alta frecuencia de neuropatía periférica coexistente en el grupo paraneoplásico, que no pudo ser atribuida a la quimioterapia o la diabetes.

A pesar de haber obtenido varias pistas de este estudio retrospectivo para poder distinguir entre las formas paraneoplásica e idiopática de esta rara enfermedad, no se ha encontrado, además del cáncer y sus autoan-ticuerpos predictivos, ningún atributo restringido a un solo grupo. La sospecha de una causa autoinmune justi+ca la evaluación del suero y el LCR buscando anticuerpos paraneoplásicos y una búsqueda exhausti-va de cáncer. La detección de un autoanticuerpo con un valor predictivo alto para cáncer (por ej., CRMP-5–IgG), puede re+nar la búsqueda del cáncer a 1 o 2 tipos (por ej., carcinoma de células pequeñas, carcino-ma de células renales o timoma).1 Las anormalidades radiológicas distintivas de los ganglios basales fueron reportadas previamente por nuestro grupo en 5 de 15 pacientes con corea asociada a CRMP-5-IgG.1 Viglia-ni et al.17 publicaron hallazgos radiológicos similares en solo 1 de 13 pacientes con corea paraneoplásica. La ausencia de anormalidades radiológicas en los pacien-tes de esta publicación puede re=ejar el momento de la evaluación radiológica en el curso de la enfermedad. El hecho de que el anticuerpo contra el receptor NMDA no fue detectado en ningún paciente fue in-formativo. La disquinesia orolinguofacial es caracterís-tica de la encefalitis autoinmune por anticuerpos con-tra el receptor NMDA, que frecuentemente también es paraneoplásica.22 Los pacientes con este trastorno suelen presentar movimientos disquinéticos estereoti-pados y repetitivos, en contraste con los movimientos erráticos coreiformes. Además, las disquinesias en el contexto de esta encefalitis autoinmune coinciden con sintomatología psiquiátrica característica. Esto suele estar seguido por la aparición de una encefalopatía se-vera, convulsiones, hipoventilación y coma.23

Figura GAD65-IgG detectada por inmunofluorescencia indirecta en el cerebelo del ratón

(A) Cerebelo, (B) otras regiones cerebrales (corte coronal). El patrón de tinción característico es más prominente en la capa granulo-

sa (GL) del cerebelo y el globo pálido (Gp). Las regiones teñidas menos intensamente incluyen la capa molecular del cerebelo (ML),

el tálamo (Th), el caudado y el putamen (C/P), el hipocampo (Hi) y la corteza cerebral (Cx). GAD65 = isoforma 65-kDa del ácido

glutámico descarboxilasa; Ig = inmunoglobulina.

Neurology Edición Argentina Julio/Agosto, 2013 39

El anticuerpo contra el complejo VGKC de es-peci+cidad CASPR2 fue detectado en el paciente 15, quien tenía corea idiopática respondedora a la inmu-noterapia y comportamiento desinhibido. Un reporte reciente describe a la corea respondedora a la inmuno-terapia a través de la presentación de 2 pacientes con autoanticuerpos contra el complejo VGKC de espe-ci+cidad LGI1. En contraste con nuestros pacientes, estos pacientes progresaron a una encefalitis límbica en semanas.24

La respuesta universal a los corticoides fue un criterio mayor que apoyó la existencia de una base autoinmune en los casos de corea idiopática en este estudio. El LES y el síndrome antifosfolipídico eran acompañantes comunes. El uso de anticonceptivos estrogénicos orales y el embarazo (corea gravídica) son factores de riesgo conocidos para el desarrollo de corea en pacientes con LES o síndrome antifosfolipí-dico.2,25 A veces se comienza con terapia anticoagu-lante porque se asume que la etiología es isquémica (secundaria al estado hipercoagulable).26 Sin embargo, ningún paciente en este estudio tuvo evidencia radio-lógica de isquemia subaguda de los ganglios basales. Por lo tanto, inferimos que la corea no resultó de un estado hipercoagulable y concluimos que la anticoa-gulación debe guardarse para tratar la trombosis, pero no la corea.27 La infrecuencia con la que se detectan anticuerpos neurales especí+cos en pacientes con corea autoinmune idiopática (5 de 21 pacientes), nos lleva a concluir que faltan ser descubiertos los autoanticuer-pos marcadores pertinentes.

La respuesta a la inmunoterapia fue un criterio de inclusión para la corea autoinmune idiopática. Solo un 60% de los pacientes con corea paraneoplá-sica mejoraron con inmunoterapia. Los tratamien-tos y las dosis variaron, pero podemos sacar algunas inferencias generales para la práctica clínica. Los pacientes con corea autoinmune idiopática cuyos síntomas sean lo su+cientemente invalidantes como para ameritar inmunoterapia, podrían ser tratados con prednisona oral de forma diaria, o semanalmen-te con metilprednisolona EV, con transición a un agente no esteroide como la azatioprina durante 3 a 6 meses. La coexistencia de otra enfermedad autoin-mune (como el LES) justi+caría aún más comenzar con la inmunoterapia. El tratamiento del cáncer es crucial para los pacientes con corea paraneoplá-sica. Los movimientos anormales paraneoplásicos pueden ocurrir raramente en el contexto del inicio de la quimioterapia.28 Este fenómeno puede haber ocurrido en el paciente 13, que estaba recibiendo imatinib para una leucemia linfocítica crónica cuan-do comenzó la corea. Podría haber sucedido que la apoptosis leucemoide inducida por el imatinib haya iniciado una respuesta inmune onco-neuronal antí-geno especí+ca. La inmunoterapia puede involucrar pruebas se-cuenciales con metilprednisolona (1.000 mg diarios por 3–5 días, seguido por 1.000 mg semanal por 5 se-manas), IgEV (0,4 g/kg día por 3 días, seguido de una vez por semana por 5 semanas) y plasmaféresis (5–7 intercambios administrados día por medio por 10–14 días). Ante un deterioro neurológico progresivo e im-placable, puede ser bene+ciosa la terapia con ciclofos-

famida en pulsos EV o dosis diaria oral y no parece aumentar el riesgo de enfermedad metastásica.29,30 Las terapias sintomáticas (=ufenazina, risperidona y ben-zodiazepinas) a veces son de ayuda. Un paciente en este estudio recibió tetrabenazina sin mejoría. Otro se bene+ció de un enfoque farmacológico similar, con una terapia combinada de una droga depletora de do-pamina, la reserpina, y un bloqueante D

2, la =ufenazi-

na. La autoinmunidad debería ser considerada una causa potencialmente tratable de corea. Las pruebas serológicas ayudan al diagnóstico y un per+l infor-mativo de los autoanticuerpos neurales puede guiar-nos a un tratamiento exitoso de un cáncer aún desco-

nocido.

CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORESDr. O’Toole: adquisición de datos, análisis e interpretación de datos, borrador del manuscrito. Dr. Lennon: análisis e interpre-tación de datos, revisión del contenido del manuscrito, contri-bución de herramientas vitales. Dr. Ahlskog, Dr. Matsumoto, Dr. Pittock, Dr. Bower, Dr. Fealey, Dr. Lachance: adquisición de datos, revisión del contenido del manuscrito. Dr. McKeon: concepto y diseño del estudio, adquisición de datos, análisis e interpretación de datos, análisis estadístico, borrador y revisión del contenido del manuscrito, supervisión del estudio.

FONDOS PARA EL ESTUDIONo se reportan.

DECLARACIÓN DE INTERESESO. O’Toole no tiene nada que declarar. V. Lennon es el inventor de una patente relacionada con los anticuerpos AQP4 para el diagnóstico de NMO y recibe regalías por esta tecnología; es un inventor nombrado para pacientes que se relacionan con ensayos funcionales AQP4/NMO-IgG y AQP4-IgG como un marcador de cáncer; y recibe apoyo para investigación del NIH. J.E. Ahls-kog y J. Matsumoto no tienen nada que declarar. S. Pittock es inventor nombrado para pacientes que se relacionan con ensayos funcionales AQP4/NMO-IgG y AQP4-IgG como un marcador de cáncer, y recibe apoyo para la investigación de Alexion Phar-maceuticals, Inc., the Guthy-Jackson Charitable Foundation y el NIH. J. Bower, R. Fealey, y D. Lachance no tienen nada que declarar. A. McKeon recibe fondos para investigación de Guthy-Jackson Charitable Foundation. Ir a Neurology.org para decla-raciones completas.

Recibido el 1 de septiembre de 2012. Aceptado en su forma %nal el 11 de diciembre de 2012.

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