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El pronóstico de los pacientes con tumores cerebrales ma-lignos siempre ha sido sombrío y hasta hace relativamente po-co la quimioterapia no había demostrado ninguna eficacia. Latemozolomida es un nuevo fármaco alquilante de segunda ge-neración que ha demostrado eficacia en el tratamiento de losgliomas de alto grado. Los pacientes suelen tolerarlo bien ytiene unas propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticasfavorables. En los pacientes con glioblastoma multiforme laradioterapia asociada a temozolomida como tratamiento con-comitante y adyuvante mejora la supervivencia global de for-ma significativa con respecto a la radioterapia aislada. Estebeneficio es mayor en los pacientes cuyo tumor presenta elpromotor del gen 06-metilguanina ADN metiltransferasa me-tilado, lo cual incapacita a las células neoplásicas para repararel ADN dañado por la quimioterapia. Este artículo revisa bre-vemente el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con tu-mores cerebrales malignos y posteriormente se centra en elpapel de la temozolomida en el tratamiento de los gliomas.

Palabras clave: Tumor cerebral. Temozolomida. Glioblastoma multiforme.

Neurología 2007;22(3):159-169

Glioma therapy up-dateThe prognosis for patients with malignant brain tu-

mors has always been poor and until recently chemothe-rapy had not shown to be very effective. Temozolomideis a novel second-generation alkylating agent that hasshown efficacy for the treatment of high-grade gliomas.Temozolomide is well-tolerated by most patients and hasfavorable pharmacodynamic and pharmacokinetic pro-perties. In patients with newly diagnosed glioblastoma

multiforme, radiation therapy with concurrent and adju-vant temozolomide significantly improves orverall survi-val compared to treatment with only radiation. The be-nefit of temozolomide is greatest in patients with tumorsthat have a methylated 06-methyl-guanine DNA methyltransferase gene promoter that results in decreased re-pair of temozolomide-induced DNA damage. This chap-ter will briefly review the diagnosis and treatment of pa-tients with malignant brain tumors and then will focuson the role of temozolomide in glioma therapy.

Key words:Brain tumor. Temozolomide. Glioblastoma multiforme.

INTRODUCCIÓN

Los avances tecnológicos han mejorado el diagnóstico ytratamiento de los tumores primarios cerebrales. A pesar deestos avances, la morbilidad y la mortalidad siguen siendoelevadas, con una supervivencia media en pacientes conglioblastoma multiforme (GBM) de 9 a 12 meses. Probable-mente un mayor conocimiento de la genética molecular delos tumores primarios permita un tratamiento más efectivo.No obstante, el tratamiento de los pacientes con tumores ce-rebrales malignos continúa siendo un desafío para los clíni-cos, aunque existe una clara evidencia de que algunos trata-mientos adyuvantes prolongan la supervivencia. Este artículorevisa el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con tu-mores cerebrales malignos y posteriormente se centra en elpapel de la temozolomida en el tratamiento de los gliomas.

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

Los síntomas más frecuentes de las neoplasias cerebra-les incluyen cefalea, crisis comiciales, alteración del nivel deconciencia, náuseas y vómitos. La cefalea en los tumores ce-rebrales suele responder bien a los analgésicos habituales ysuele ceder tras la cirugía o la radioterapia. Los pacientes enlos que se asocia un edema significativo suelen responder ala administración de corticoides 2-4 veces al día, siendo re-61 159

Revisiones

Actualización del tratamiento de los gliomas

B. Pilo de la Fuente1

J. Dalmau2

M. Rosenfeld2

1 Servicio de NeurologíaHospital Ramón y CajalMadrid

2 Sección de Neuro-OncologíaServicio de NeurologíaUniversidad de PensilvaniaFiladelfia

Correspondencia:Josep DalmauDivision Neuro-OncologyDepartment of Neurology, 3 W. GatesUniversity of Pennsylvania3400 Spruce StreetPhiladelphia, PA 19104Correo electrónico: josep.dalmau@uphs.upenn.edu

Recibido el 30-3-06Aceptado el 19-4-06

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comendable emplear la mínima dosis necesaria para el con-trol de los síntomas. Ante la sospecha de linfoma primariodel sistema nervioso central deben evitarse los corticoidesprevios a la cirugía, pues su uso suele artefactar la muestrahistológica1. Los pacientes que han recibido corticoides du-rante al menos 6 semanas tienen un mayor riesgo de des-arrollar una neumonía por Pneumocystis carinii y deben re-cibir antibióticos de forma profiláctica2,3.

Aproximadamente el 30% de los tumores gliales malig-nos se presentan en forma de crisis comiciales, siendo lapresencia de crisis en el momento del diagnóstico un impor-tante marcador predictivo de actividad epileptiforme, inde-pendientemente de la medicación antiepiléptica empleada4.Sólo se debe administrar medicación antiepiléptica a los pa-cientes que hayan presentado crisis en algún momento. Noexisten datos prospectivos que apoyen el uso profiláctico defármacos antiepilépticos (FAE) en pacientes que no hayanpresentado crisis. Un metaanálisis del Subcomité de CalidadEstándar de la Academia Americana de Neurología concluíaque en los pacientes con tumores cerebrales primarios losFAE no eran eficaces en la prevención de la primera crisis.Teniendo en cuenta la ausencia de eficacia y su potencialtoxicidad, el comité recomendaba que se evitara su utiliza-ción para esta indicación. Tampoco se demostraba que laadministración profiláctica de FAE fuera efectiva en pacien-tes con lesiones multifocales o hemorrágicas (a pesar de te-ner un mayor riesgo de crisis)5.

La trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pul-monar son dos causas frecuentes de morbilidad postoperatoria,especialmente en la población oncológica que suele presentaralteraciones en la hemostasia. Los pacientes con tumores glia-les de alto grado tienen una incidencia de tromboembolismodel orden del 19-38 %, con una mayor prevalencia entre lospacientes con meningiomas. A pesar de que aún no se conozcauna coagulopatía específica, no resulta sorprendente que hayauna mayor incidencia de trombosis venosas profundas posqui-rúrgicas en aquellos que se han sometido a una craneotomíapor un tumor glial. Aunque no resulta del todo efectivo, la pro-filaxis mecánica con medias de compresión graduada o concompresión neumática externa intermitente en las pantorrillasha demostrado disminuir la incidencia de trombosis venosaprofunda en los pacientes de riesgo y presenta muy pocas con-traindicaciones6,7. Asimismo, la profilaxis farmacológica conbajas dosis de heparina no fraccionada es parcialmente efecti-va en la reducción del riesgo de trombosis y no se ha asociadocon un riesgo significativo de hemorragia en los pacientes neu-roquirúrgicos8. Las heparinas de bajo peso molecular y las me-dias de compresión son el tratamiento de elección de los pa-cientes neuroquirúrgicos durante el postoperatorio. Noaumentan el riesgo de hemorragia9,10.

DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO

Antes de comenzar el tratamiento de una lesión intra-craneal es obligado obtener un diagnóstico histológico. En

tumores como el linfoma primario del sistema nervioso centralo el germinoma, el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR)en busca de células malignas o de marcadores tumoralespuede ser suficiente para establecer el diagnóstico histoló-gico11,12. Aunque son importantes para establecer la causade los síntomas clínicos, los estudios de neuroimagen no es-tablecen el diagnóstico histológico y no pueden determinarel grado histológico. Por ejemplo, una imagen radiológicacon aspecto de lesión de alto grado con realce y con efectode masa puede corresponder a una forma seudotumoral deuna enfermedad desmielinizante o a un tumor relativamen-te benigno como un ganglioglioma o un xantoastrocitomapleomórfico13. Por el contrario, lesiones sin realce puedencorresponder a neoplasias de alto grado14,15. Los estudiosdel flujo sanguíneo cerebral, que miden volúmenes sanguí-neos cerebrales relativos y la resonancia magnética (RM)con espectroscopia están demostrando ser muy útiles en lapredicción de neoplasias malignas y podrían predecir la his-tología tumoral. En los adultos, la mayoría de los tumorescerebrales primarios son astrocíticos e histológicamente seclasifican como de bajo grado (grados I y II) o de alto grado(astrocitoma anáplasico o grado III y GBM o grado IV). Lamayoría de los astrocitomas anáplasicos y los GBM no sepueden curar con los tratamientos actualmente disponibles.Es muy improbable que los tumores de bajo grado se curen,pero su crecimiento indolente suele permitir al paciente unasupervivencia prolongada después de su diagnóstico.

TRATAMIENTO DEL TUMOR

Cirugía

Siempre que sea posible se debe realizar una reseccióntotal. De esta forma se obtiene abundante tejido para eldiagnóstico histológico, se reduce la presión intracraneal yse logra una citorreducción máxima, que facilita su trata-miento posterior. Además también permite reducir la dosisde corticoides. Se acepta que los pacientes que se han so-metido a una resección total tienen una mayor superviven-cia que aquellos a los que sólo se les ha realizado una biop-sia. Un estudio analizaba 416 pacientes con GBM a los quese les realizó una resección en la misma institución16. Se mi-dió con RM el volumen tumoral pre y poscirugía. Cuando seestudiaron variables pronósticas como la edad y la situaciónbasal previa se objetivó un importante aumento en la super-vivencia media con una resección mayor del 98% (13 mesescomparado con 8,8 meses con una resección menor). Otroestudio reciente ha confirmado que una extirpación ampliay una menor edad son factores pronósticos favorables parauna mayor supervivencia17.

Radiación

Varios estudios han confirmado que dosis de 5.000-6.000 cGy administrados en el lecho tumoral aproximada-mente duplican la supervivencia tras la cirugía18,19. Dado160 62

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que la radiación es el tratamiento adyuvante más eficaz pa-ra los tumores cerebrales primarios, varios estudios se hancentrado en mejorar su eficacia, disminuyendo los efectosadversos a largo plazo. Los primeros intentos fueron optimi-zar la dosis total, modificar el fraccionamiento y usar dife-rentes partículas energéticas. Aunque un aumento de la ra-diación de más de 5.000 cGy prolonga la supervivencia acorto plazo (incrementando el número de pacientes que so-breviven 1 año), la supervivencia media a los 2 años no pare-ce mejorar20. De igual forma, algunos estudios han demostra-do que un hiperfraccionamiento y un fraccionamientoacelerado no ofrecen ventajas en la supervivencia sobre laradioterapia convencional de 6.000 cGy administrados en30 fracciones durante 6 semanas21.

Dado que los gliomas infiltran el cerebro circundante,los primeros protocolos de radioterapia empleaban la irra-diación de todo el cerebro, lo cual se asociaba a un impor-

tante deterioro cognitivo22,23. Se replanteó la necesidad deuna irradiación cerebral total cuando Hochberg demostróque el 90 % de las recurrencias se producen en la proximi-dad de la localización inicial24. Este hecho, junto con unamejor localización mediante tomografía computarizada (TC)y RM han llevado a una reducción de los campos de irradia-ción al lecho tumoral con 2-3 cm de margen en la mayoríade los centros25. Un paso posterior fue el desarrollo de la ra-dioterapia tridimensional conformada que administra unadosis de radiación en un campo basándose en la configura-ción tridimensional del tumor, aunque el contorno del tu-mor sea irregular26. Otros avances incluyen el uso de los co-limadores multiláminas que permiten variaciones en laintensidad de la dosis en cada campo del tratamiento y laadministración de una dosis más homogénea en todo el le-cho tumoral27. El uso de estas técnicas más avanzadas halogrado una marcada reducción en el deterioro cognitivoinducido por la radiación28.

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Figura 1 Respuesta al tratamiento en un paciente con glioblastoma multiforme talámico. Se trata de una paciente de 62 años que en febrero de 2004 desarrolló disminución de visión en el lado derecho y debilidad motora discreta en la mano derecha.La resonancia magnética (RM) en marzo de 2004 mostró una lesión que captaba contraste de forma irregular en la región talámicaizquierda. Debido a la localización del tumor se procedió a una biopsia estereotáxica, que mostró ser un glioblastoma multiforme. Seprocedió a la radioterapia local (sin quimioterapia concomitante) seguida de ciclos de temozolomida en dosis estándar (200 mg/m2/día,5 días cada 28). Después de cuatro ciclos de temozolomida, una RM (agosto de 2004) mostró un aumento de tamaño de la zona decaptación de contraste y necrosis central. Estudios espectroscópicos y de perfusión regional sugirieron que se trataba de efectos deltratamiento; puesto que la respuesta clínica de la paciente era excelente, se mantuvo con ciclos de temozolomida hasta enero de2006. Durante todo el seguimiento las alteraciones de la RM fueron mejorando. Actualmente la paciente tiene una mínima afecta-ción campimétrica superior derecha (que le permite conducir) con una recuperación total del resto de la exploración neurológica; sucalidad de vida es similar al estado previo al diagnóstico del tumor.

Marzo 2004 Agosto 2004

Marzo 2005 Enero 2006

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Además de la radiación externa descrita previamente,algunos datos sugieren que la braquiterapia con implantede 192Ir o de 125I ofrece algunas ventajas sobre la supervi-vencia, especialmente en los pacientes con tumores recu-rrentes29,30. Algunos de estos pacientes desarrollan una ra-dionecrosis focal que requiere una nueva cirugía. Laradiocirugía estereotáxica es otro método para administrar

una única dosis elevada de radioterapia, pero sólo es útil enel tratamiento de tumores relativamente pequeños (nor-malmente < 4 cm) y suele ser el tratamiento de elección enmetástasis cerebrales. Un amplio estudio del Grupo de On-cología Radioterapéutica (Radiation Therapy OncologyGroup, RTOG 9305) evaluó a 203 pacientes con GBM que re-cibieron 60 Gy de radiación externa junto con quimiotera-162 64

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Figura 2 Respuesta al tratamiento en un paciente con afectación extensa del hemisferio derecho por un glioblastomamultiforme. Se trata de un varón de 53 años que en mayo de 2004 desarrolló dolor de cabeza, problemas de memoria, confusióny disminución de la visión en el lado izquierdo. La exploración neurológica mostró mínima debilidad motora en las extremidadesizquierdas, desorientación temporal, bradipsiquia y hemianopsia izquierda. En junio de 2004 la resonancia magnética (RM) de-mostró una extensa lesión irregular que afectaba la región temporoparietooccipital derecha; la lesión captaba contraste, mos-traba áreas sugerentes de necrosis y producía efecto masa con desplazamiento de la línea media. En julio se procedió a la extir-pación parcial del tumor, que demostró ser un glioblastoma multiforme, seguida de quimiorradioterapia con temozolomida. LaRM de seguimiento una vez concluida la quimiorradioterapia (septiembre de 2004) sugirió escasa respuesta al tratamiento y po-sible progresión del tumor en la parte posterosuperior de la región parietooccipital derecha. Debido a que el paciente había teni-do una excelente respuesta clínica (sólo tenía hemianopsia izquierda residual), se procedió a continuar con ciclos de temozolo-mida en dosis estándar. La última RM en enero de 2006 muestra una práctica resolución de las zonas captantes de contraste; nohay efecto masa y se ha producido una moderada dilatación ventricular derecha debida al efecto del tratamiento y remisión tu-moral. Excepto por la hemianopsia izquierda, el paciente mantiene una recuperación funcional total; continúa con ciclos de te-mozolomida sin ningún otro tratamiento.

Junio 2004

Septiembre 2004

Enero 2006

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pia (carmustina [BCNU], una nitrosourea alquilante) con osin radiocirugía estereotáxica (de 15 a 24 Gy)31. Tras un se-guimiento medio de 44 meses no se encontró una diferenciaen la supervivencia media entre los dos grupos, hecho quesugería que la radiocirugía adicional no prolonga la supervi-vencia en pacientes con GBM.

El principal problema a la hora de optimizar la radiote-rapia en los gliomas malignos es el escaso margen entreefecto terapéutico y toxicidad. Se están estudiando méto-dos que aumenten la sensibilidad a la radiación, como la ra-dioterapia dirigida con anticuerpos monoclonales radiomar-cados y la fotorradiación. Se está investigando el uso deagentes radioprotectores con el fin de administrar mayoresdosis de radioterapia con menor lesión del tejido normal.

Quimioterapia

Excepto en algunos pacientes con oligodendrogliomaanaplásico (v. más adelante) y en aquellos con linfoma pri-mario del sistema nervioso central, el uso de quimioterapiaadyuvante en los gliomas malignos es controvertido, dadoque los resultados con la quimioterapia estándar por sepa-rado o combinada sólo han demostrado una discreta mejo-ría en la supervivencia. En los gliomas malignos, los estudiosque evalúan el uso de la mayoría de las quimioterapias cito-tóxicas hablan de una tasa de respuesta media del 5-15%. Apesar de estos resultados sombríos, un metaanálisis sobrela efectividad de la quimioterapia que incluía los datos de12 ensayos clínicos con 3.004 pacientes hablaba a favor deluso de la quimioterapia32. El análisis demostró que los pa-cientes que recibían quimioterapia tenían un riesgo relativode fallecimiento un 15% menor y una supervivencia media2 meses mayor. Había una mejoría del 40 % en la supervi-vencia al año y del 15% en la supervivencia a los 2 años. Unmetaanálisis sobre únicamente astrocitomas anaplásicostambién sugería un posible beneficio con la quimioterapiaadyuvante33.

La incorporación reciente de la temozolomida al tra-tamiento de los tumores cerebrales ha confirmado que laquimioterapia puede ser eficaz en el tratamiento de losgliomas.

TEMOZOLOMIDA

Modo de acción

La temozolomida es un fármaco alquilante de segundageneración que ha demostrado una actividad antitumoralde amplio espectro. Es un análogo de la mitozolomida, unprofármaco que se convierte espontáneamente en el suero apH fisiológico en su metabolito activo, la monometil triaze-noimidazol carboxamida (MTIC)34. No requiere ningún me-tabolismo hepático o renal, por lo que los niveles del meta-bolito activo no se ven alterados por los antiepilépticos u

otros fármacos inductores enzimáticos. Otras ventajas de latemozolomida son su biodisponibilidad oral del 100 %, conuna absorción rápida en 1-2,5 h y su favorable perfil de to-xicidad no acumulable35,36. Los efectos adversos más fre-cuentes son las náuseas y vómitos, que suelen ser leves omoderados y autolimitados y que responden bien a la medi-cación antiemética. Produce una mielodepresión depen-diente de dosis, que se recupera en 1 o 2 semanas y no hayevidencia de mielodepresión acumulativa. La temozolomidaatraviesa la barrera hematoencefálica rápidamente y no hayacumulación intratecal con dosis repetidas36,37. Además sesabe que la temozolomida puede superar la resistencia in-trínseca de las células neoplásicas frente a los fármacos quedañan el ADN (v. más adelante)38.

Eficacia clínica

En la Unión Europea la temozolomida está autorizada parael tratamiento de astrocitomas anaplásicos recurrentes desde1999. La posología aprobada es de 150 a 200 mg/m2/día du-rante 5 días cada 28 días. Esta dosis está basada en los resul-tados de varios ensayos clínicos. Un estudio aleatorio com-paraba adultos con GBM que no habían respondido a laradioterapia con/sin quimioterapia en un régimen de 5 decada 28 días de temozolomida frente a un régimen de pro-carbazina39. Se encontró una respuesta objetiva en el 46 %de los pacientes tratados con temozolomida y en el 33% delos tratados con procarbazina. La supervivencia a los 6 mesesera significativamente mayor en el grupo de la temozolomi-da (21%) que en el grupo de la procarbazina (8%), aunqueno había diferencias significativas en la supervivencia global,que a las 6 semanas estaba discretamente aumentada en elgrupo de la temozolomida. Otro ensayo clínico sólo incluíapacientes con astrocitoma anaplásico, un tumor que sueletener un pronóstico mejor y una mayor supervivencia que elGBM y que responde mejor a la quimioterapia. Este estudiode 162 pacientes con astrocitoma anaplásico que había re-currido tras la cirugía y la radioterapia demostraba una res-puesta radiológica objetiva con la temozolomida en el 35%de los pacientes que no habían recibido procarbazina y en el21% de los que sí habían recibido previamente procarbazina.La supervivencia media global desde el momento de la recu-rrencia era de 13,6 meses40. Fueron estos datos los que lleva-ron a la Unión Europea a autorizar la temozolomida para losastrocitomas anaplásicos recurrentes. Gracias a su perfil detoxicidad relativamente reducido y a su administración oral,la mayoría de los neurooncólogos comenzaron a utilizar latemozolomida tras su aprobación en lugar de los fármacosestándares habituales como el BCNU, la lomustina (CCNU) ola procarbazina. Dado que la temozolomida y la procarbazinatienen un mecanismo de lesión del ADN muy similar, resulta-ba sorprendente que la temozolomida tuviera una mayoreficacia. De hecho, revisiones minuciosas de estudios sobreestos fármacos sugieren que los beneficios de la temozolo-mida sobre la procarbazina y probablemente sobre el BCNUo el CCNU se deben a su farmacocinética y a su perfil muyseguro. Por ejemplo, en el ensayo clínico de GBM menciona-65 163

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do previamente, el 90 % de los pacientes que recibieron latemozolomida recibieron más de un ciclo de tratamientocomparado con el 33 % de los que recibieron procarbazina.Esto plantea que uno de los motivos por los que estos fárma-cos fracasan sea la incapacidad de los pacientes de tolerar ladosis adecuada.

Aunque la indicación aprobada por la Unión Europeainicialmente se limitaba al astrocitoma anaplásico recurren-te, también se empezó a utilizar la temozolomida en pacien-tes con GBM recurrente y se estudió como tratamiento ini-cial en los pacientes con astrocitoma y GBM (figs. 1 y 2). Losdatos sugieren que la temozolomida es al menos tan efecti-va como los antiguos fármacos y menos tóxica. Un estudiomulticéntrico aleatorio en fase II comparaba la temozolomi-da con la procarbazina en 225 pacientes con GBM en la pri-mera recaída con o sin quimioterapia previa. La superviven-cia media a los 6 meses en el grupo de la temozolomida eradel 60% y en el grupo de la procarbazina del 44%. Además,los pacientes que utilizaron temozolomida mantuvieron unamejor calidad de vida que los que emplearon procarbazi-na39. En otro estudio, Chinot et al. trataron a 32 pacientesmayores (>70 años) con reciente diagnóstico de GBM con ladosis estándar de 5 días de temozolomida y posteriormentecon radioterapia41. La supervivencia media global fue de6,8 meses con nueve respuestas parciales (31%) y 12 pacien-tes con enfermedad estable (41%). Las principales toxicidadesobservadas fueron la neutropenia y la trombocitopenia en el9 y el 6% de los pacientes, respectivamente. En otro estudiode 57 pacientes, el tratamiento inicial de GBM o de astroci-toma anaplásico consistió en el régimen estándar de 5 díasde temozolomida con un máximo de cuatro ciclos antes dela radiación. Se encontró una tasa objetiva de respuesta deun 39% y una supervivencia global de 13,2 meses42. Este es-tudio sugirió la utilidad de la temozolomida en la fase ini-cial del tratamiento de los gliomas malignos y no sólo en lostumores recurrentes.

Quimiorradiación con temozolomida

Basándose en la eficacia percibida de la temozolomidacomo tratamiento inicial en los pacientes con GBM y en losestudios in vitro que sugieren que el tratamiento del gliomacon radiación y temozolomida aumenta la muerte celular deforma aditiva o sinérgica43, el siguiente paso fue el uso de latemozolomida junto con radioterapia. Un primer ensayo enfase II reunió a 64 pacientes. Los pacientes recibieron temo-zolomida en dosis de 75 mg/m2/día durante las 6 semanasestándar de radioterapia, seguido de seis ciclos de temozo-lomida en monoterapia en dosis de 200 mg/m2 durante 5días cada 28 días17. El tratamiento fue bien tolerado, conuna toxicidad hematológica y no hematológica leve-mode-rada. La supervivencia media fue de 16 meses y las tasas desupervivencia al año y a los 2 años fueron del 58 y 31 %,respectivamente. Los pacientes menores de 50 años y aque-llos a los que se les había practicado una extirpación quirúr-gica tuvieron un mejor pronóstico en términos de supervi-

vencia. Otro estudio apoyaba estos datos usando el mismorégimen y demostrando una supervivencia a los 2 años del33 %. En un tercer estudio aleatorio de 110 pacientes secomparaba la temozolomida con radioterapia concomitanteseguida de terapia cíclica durante 6 meses, con un grupo depacientes que recibía solamente radioterapia posquirúrgica.En este estudio con aproximadamente 55 pacientes en cadasubgrupo, la supervivencia a los 2 años en los que habíanrecibido temozolomida era del 15% frente al 0% en el sub-grupo que sólo había recibido radioterapia. Estos estudiossirvieron de impulso para la puesta en marcha de un amplioestudio multinacional en fase III llevado a cabo por la Euro-pean Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC)44. El esquema que se siguió en el tratamiento era elmencionado previamente en otros estudios. Se reclutaron573 pacientes y se seleccionaron los grupos teniendo encuenta los factores pronósticos, edad, estado funcional yextensión de la resección tumoral. Se excluyeron los pacien-tes mayores de 70 años. De los pacientes que habían recibidosolamente radioterapia, el 36 % fueron tratados con temo-zolomida una vez que tuvieron progresión tumoral. La su-pervivencia global en el grupo que sólo había recibido radia-ción era de 12,1 meses, mientras que era de 14,6 meses en el grupo que había recibido radioterapia y temozolomida,logrando la quimioterapia añadida a la radioterapia un aumento medio en la supervivencia de 2,5 meses44. Esta di-ferencia, aunque discreta, era significativa, con una p<0,0001.No obstante, cuando se evaluaba a todos los pacientes, in-cluyendo los pacientes que habían cambiado de tratamientotras la progresión de la enfermedad, lo que llamaba la aten-ción era que el 26 % de estos pacientes estaban vivos a los 2 años frente al 10% en los que no habían recibido temozo-lomida. Los pacientes menores de 50 años tenían una super-vivencia mayor (el 56 % de estos pacientes estaban vivos alos 18 meses) comparado con los que tenían más de 50 años,entre los que la supervivencia media era de tan sólo 11 me-ses. Además, los pacientes a los que se les había realizadouna resección quirúrgica tenían una supervivencia media de17 meses, mientras que a los que no se les había practicadouna resección tenían una supervivencia media de 5 meses.Estos datos hablan a favor de la máxima resección tumoraly la menor edad como importantes factores pronósticos enel GBM45 y han llevado al uso de este régimen para el trata-miento inicial del GBM y a la incorporación de la temozolo-mida y de la radioterapia como tratamiento estándar de ba-se en los ensayos clínicos.

Apoyándose en estos datos, la Unión Europea autorizóen marzo de 2005 el uso de la temozolomida en el trata-miento inicial de los gliomas malignos, administrada con ra-dioterapia concomitante y posteriormente como tratamien-to de mantenimiento. Conviene saber que el 27 % de lospacientes a los que se les había aplicado radioterapia y te-mozolomida concomitante tuvieron leve leucopenia. Dadoque bastantes pacientes también están en tratamiento concorticoides durante la radioterapia, se recomienda la admi-nistración profiláctica en estos casos de cotrimoxazol o depentamidina.164 66

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Otra consideración a tener en cuenta con respecto aluso diario de temozolomida durante aproximadamente las 6 semanas de radioterapia es su coste. Para una persona deestatura media, la dosis diaria de temozolomida es de unos140 mg al día. Puesto que la temozolomida está patentada,el coste aproximado de esta dosis diaria es de 211 €, es de-cir unos 8.862 € en 6 semanas. Durante los ciclos de mante-nimiento después de la radioterapia, el coste del tratamien-to estándar de 5 días, con una dosis estimada de 380 mg/día para una persona de tamaño medio, es de 2.995 € porciclo. Es decir, que aunque la temozolomida sea relativa-mente efectiva, es un tratamiento adyuvante costoso, por loque hay que tener en cuenta la relación coste-efectividad.

Pauta de administración de la temozolomida

La temozolomida tiene una actividad frente al cáncerdependiente de su posología, con una mayor citotoxicidaden las pautas que emplean un mayor número de dosis fren-te a las que emplean menor número de tomas. Por ejemplo,la temozolomida in vitro ha demostrado mucha mayor acti-vidad citotóxica frente a xenotrasplantes humanos de tu-mor si se administra diariamente durante 5 días que si seadministra la dosis total equivalente en 2 días o en un únicotratamiento46. En los ensayos clínicos en fase I la tasa derespuesta a la temozolomida también era mayor con la ad-ministración continua durante 5 días cada 4 semanas quecon la dosis total equivalente administrada como trata-miento único cada 4 semanas (un 17% de respuesta frentea un 0%)35. Por este motivo, el tratamiento actual autoriza-do de temozolomida es de 150 a 200 mg/m2/día durante5 días cada 4 semanas. No obstante, algunos datos recientessugieren unas tasas de respuesta comparables si se adminis-tra temozolomida siguiendo una pauta prolongada en dosisbajas, de 75 a 100 mg/m2/día durante 6 semanas47,48.

Uno de los mecanismos propuestos para explicar la ac-tividad de la temozolomida frente al cáncer dependiente dela pauta y su eficacia en dosis bajas administradas de formacrónica es que los tratamientos con temozolomida crónicaproducen una inactivación acumulada y mantenida de laO6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT). MGMT esuna enzima reparadora de ADN que elimina el ADN dañadode forma natural debido a la metilación y a la alquilación enla posición O6 de la guanina49. A través de esta actividadMGMT confiere una resistencia celular frente a la quimiote-rapia que actúa fundamentalmente sobre la posición O6 dela guanina, incluyendo varios de los tratamientos estándaresdel glioma, como los alquilantes carmustina (BCNU), lomus-tina (CCNU) y los metiladores procarbazina y temozolomi-da50,51. En su proceso de reparación, la proteína MGMT seinactiva de forma irreversible, teniendo que sintetizarse unanueva proteína para que la célula recupere la función de laMGMT. La hipótesis es que la administración de fármacosmetiladores como la temozolomida con una pauta más fre-cuente o prolongada produce una inactivación mantenidade la MGMT, lo cual potencia su actividad citotóxica redu-

ciendo la capacidad de la célula de reparar el ADN. Esto seconfirmó en un estudio que evaluó los efectos de varias do-sis de temozolomida (75-175 mg/m2) y de varias pautas detratamiento (diario de 7 a 21 días) sobre la actividad de laMGMT en los monocitos de sangre periférica de 52 pacien-tes52. El tratamiento con temozolomida produjo una marca-da inactivación de la actividad MGMT tras 7, 14 y 21 días detratamiento con una actividad media de la MGMT disminui-da un 72, 63 y 73 %, respectivamente. La inactivación de laMGMT era mayor tras 7 días de tratamiento con dosis ma-yores de temozolomida que con dosis menores, y se mante-nía reducida de forma marcada 7 días después de que ter-minara el tratamiento, mientras que la inactivación de laMGMT tras el tratamiento con temozolomida durante 14 y21 días era parecida con todas las dosis. Estos datos han lle-vado a reevaluar las pautas y dosis de temozolomida.

Otras pautas alternantes que se están probando son: 1 semana con el tratamiento (150 mg/m2/día) alternando con 1 semana sin tratamiento, 3 semanas con tratamiento al-ternando con 1 semana sin tratamiento (85-100 mg/m2/día), 6 semanas con tratamiento y 4 semanas sin tratamiento (75 mg/m2/día). Dependiendo de la dosis total diaria, algunasde estas pautas permiten una exposición mucho mayor al fár-maco que las pautas convencionales con 5 días de tratamien-to. Los resultados preliminares de estos pequeños ensayos clí-nicos han demostrado que una mayor exposición al fármacoproduce una mayor toxicidad (especialmente leucopenia) y porel momento no se ha objetivado un aumento en su eficacia.

Un estudio interesante sugería que en los pacientes conrecidiva tumoral un segundo intento con temozolomida si-guiendo una pauta diferente puede prolongar la superviven-cia. En este estudio retrospectivo de pacientes con GBM o conastrocitomas anaplásicos que habían recibido previamente eltratamiento estándar con 5 días de temozolomida cada 28 días,se les administró en su primera recaída 21 días de 50 mg/m2

diarios con 1 semana de descanso y en su segunda recaída untratamiento continuo diario con 25 mg/m2. La supervivenciamedia de los pacientes tratados de forma convencional erade 1,67 años, comparado con 2,89 años en los que recibie-ron el tratamiento adicional con temozolomida53.

Predecir la respuesta a la quimioterapia en el glioblastoma multiforme

Como se ha comentado previamente, un mecanismo deresistencia de las células del glioma a la quimioterapia sedebe a la enzima reparadora del ADN, MGMT que se expresaabundantemente en los gliomas malignos. Varios estudiosmuestran una correlación entre el pronóstico de los pacien-tes tratados con BCNU y el nivel de MGMT en el tumor38,54.Estos datos sugieren que saber si un tumor posee niveleselevados de MGMT activa podría ser un factor predictivo dela respuesta a la quimioterapia. La metilación del promotores un medio a través del cual las células inactivan los genesy esto suele suceder en las neoplasias durante la transfor-mación maligna55,56. Cuando el promotor de MGMT está67 165

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metilado, se pierde la función MGMT en esa célula. Variosestudios preliminares sugieren que, de hecho, la metilacióndel promotor de MGMT en las células tumorales predice unbuen pronóstico en los pacientes con gliomas malignos tra-tados con agentes alquilantes57. No obstante, estos estudiospreliminares incluyen grupos heterogéneos de pacientescon astrocitomas anaplásicos o con GBM tratados con dife-rentes regímenes terapéuticos, e incluso con elevadas dosisde quimioterapia y con trasplante autólogo de medula ósea.Para evitar este problema el ensayo clínico aleatorio en fase IIEORTC descrito previamente evaluó la metilación del pro-motor de MGMT en el 36 % de los 573 pacientes incluidosen el estudio58. De entre ellos, el 45 % tenían un promotorMGMT metilado. La supervivencia media global de los pa-cientes con promotor no metilado era de 12,2 meses, com-parado con 18,2 meses en los pacientes con promotor deMGMT metilados. La supervivencia a los 2 años era del 7,8%en los pacientes con promotor no metilado frente al 45 %en los que sí lo tenían metilado. De hecho, los datos demos-traron que en los pacientes que no tenían el promotor meti-lado no había ninguna diferencia significativa entre los di-ferentes grupos de tratamiento, teniendo ambos una cortasupervivencia. De forma global, los pacientes con promotormetilado que recibieron radioterapia y temozolomida teníanuna mayor supervivencia con un 46 % de pacientes vivos a los 2 años, mientras que los que tenían el promotor meti-lado que recibieron radioterapia fueron los segundos enmayor supervivencia con un 23 % de pacientes vivos a los 2 años. Los pacientes con promotor de MGMT no metiladoque recibieron radioterapia y temozolomida tuvieron resul-tados discretamente mejores que los de este grupo, que sólorecibieron radioterapia, aunque ambos subgrupos tuvieronuna mala respuesta (supervivencia media de 21 y 15,3 meses,respectivamente). Estos datos apoyan la valoración de lametilación del promotor de MGMT como factor pronósticofavorable para el tratamiento con quimioterapia alquilan-te59 y podrían ayudar a los pacientes a decidir sobre losbeneficios de entrar en un ensayo clínico. Además, estosresultados también apoyan la necesidad de diseñar losgrupos de estudio en función de la metilación del promo-tor de MGMT.

Temozolomida y tratamiento del oligodendroglioma

En 1988 se publicó un estudio que demostraba que al-gunos pacientes con oligodendroglioma anaplásico recu-rrente respondían de forma drástica a la combinación detres quimioterapias, procarbazina, CCNU y vincristina (PCV)60.Otro estudio en 1990 demostró que algunos pacientes condiagnóstico inicial de oligodendroglioma anaplásico tam-bién respondían de forma favorable a este tratamiento61.Posteriormente se ha demostrado que la respuesta no se li-mita a esta pauta de quimioterapia, y se han encontradorespuestas similares con otros fármacos como la temozolo-mida62. Numerosos neurooncólogos han dejado de emplearPCV debido a su relativa toxicidad, con casi un 50% de mie-

losupresión, de neuropatía y con efectos adversos gastroin-testinales significativos, que suelen requerir el descenso o lasuspensión de uno o más fármacos. Además, la pauta conPCV también requería cambios en la dieta debido a la pro-carbazina y visitas médicas para la administración endove-nosa de vincristina. El perfil de toxicidad favorable de la te-mozolomida también permite su utilización en pacientes trasel tratamiento con PCV63.

El dilema a la hora de tratar a los pacientes con oligo-dendroglioma anaplásico es que a pesar de la respuesta favo-rable a la quimioterapia, no todos los pacientes con este tu-mor son sensibles a la quimioterapia y algunos incluso tienenun curso clínico agresivo, similar al del GBM. Esto hizo que sereplanteara si se estaba clasificando erróneamente a estospacientes desde el punto de vista histológico o si existíansubgrupos dentro de los oligodendrogliomas con diferentesfenotipos clínicos. El diagnóstico histológico de oligodendro-glioma es aún más complicado por el hecho de que no exis-ten marcadores inmunohistoquímicos fiables de oligoden-droglioma y que algunos tumores gliales malignos puedentener características histológicas de ambas líneas celulares,la astrocítica y la oligodendroglial. El análisis molecular delos tumores gliales había demostrado previamente que apro-ximadamente la mitad de los oligodendrogliomas anaplási-cos tenían una deleción en los cromosomas 1p y 19q64,65. Es-tas alteraciones se encuentran rara vez combinadas en otrostumores gliales. En 1998, Cairncross describió que la res-puesta a la quimioterapia y la larga supervivencia de los pa-cientes con oligodendroglioma anaplásico se asociaba con lapérdida de un alelo en 1p (o en 1p y 19q)60. Estos pacientestenían una edad media de 46 años y un buen estado funcio-nal al inicio del tratamiento. Los datos subsiguientes de estegrupo y de otros no solamente confirmaron la asociación dela respuesta y de la mayor supervivencia con las delecionesen los cromosomas 1p y 19q, sino que la respuesta y la su-pervivencia se veían influidas independientemente, tanto silos pacientes habían recibido radioterapia posquirúrgica co-mo si no. Basándose en estos datos, muchos neurooncólogosson partidarios de realizar el estudio genético en los oligo-dendrogliomas o en los tumores de etiología no aclarada enlos que el oligodendroglioma forma parte del diagnóstico di-ferencial. Además, la quimioterapia está remplazando cadavez más a la radioterapia como tratamiento inicial tras la ci-rugía en bastantes pacientes con oligodendroglioma anaplá-sico, retrasándose e incluso anulándose la radioterapia hastala recurrencia66,67. Otros factores que pueden influir sobre ladecisión de retrasar la radioterapia son la edad del paciente(pacientes menores de 50 años), la extensión de la resección(total frente a subtotal), histología (evidencia de característi-cas especialmente agresivas, como el índice mitótico) y sín-tomas (crisis comiciales de difícil control).

¿Que viene después de la temozolomida?

Mientras no existan otros tratamientos más eficaces, lasquimioterapias citotóxicas seguirán teniendo un papel im-166 68

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portante en el tratamiento de los gliomas malignos. Dada subaja toxicidad y la evidencia de un efecto terapéutico, pro-bablemente la temozolomida se mantenga en la mayoría de los regímenes terapéuticos y se incorpore en la mayoría denuevos ensayos clínicos. Varios estudios están evaluando elpapel de la temozolomida en el tratamiento de los gliomasde bajo grado para los que las estrategias terapéuticas si-guen siendo controvertidas. Aunque la mayor parte de lasterapias combinadas no han demostrado una eficacia mayorque los fármacos aislados en el tratamiento de los gliomasmalignos, existen varios estudios que están evaluando si lacombinación de temozolomida con otros fármacos aumentasu eficacia. Aunque la temozolomida no es muy tóxica en lamayoría de los pacientes, se está utilizando también en pa-cientes con otros tipos de tumores en los que los tratamien-tos habituales no ofrecen ninguna supervivencia significati-va y en pacientes en los que ha fracasado el tratamientoestándar, como en el glioma de tronco, el meduloblastoma,el ependimoma y el linfoma primario del sistema nerviosocentral recurrente.

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