Controversias en biológicos y biosimilares · • Profesor de CENTRUM, escuela de negocios de la...

Controversias en biológicos y biosimilares

Jose Josan, MD, MBA, Mphilñ, PhD(c)

Octubre 2018Cartagena - Colombia

*Todos los derechos reservados se ruega no reproducir o compartir el material sin previa autorización de los autores

4º Foro Latinoamericano de Calidad y Seguridad en Salud

27º Foro Internacional OES

www.linkedin.com/in/drjosejosan

José Josan Aguilar MD, MBA, Mphil, PhDc• Experto y Speaker Internacional en Medicamentos Biológicos• Experto en Market Access

• Miembro del Consejo Consultivo de la Fundación Instituto Hipólito Unanue (FIHU)

• Miembro de la Asociación Americana de Fisiología

• Profesor Especialista Dolor, Inmunología y Oncología• Miembro Asociación Peruana para el Estudio del Dolor (ASPED) -

Capítulo Peruano de la International Association for the Study of Pain(IASP)

• Director Synapxis

• Director en Gestion Salud• Ex Gerente General - Sanofi Genzyme Peru

• Ex Director Médico - Roche Peru

• Ex Director Médico Regional Grünenthal – Ecuador

• Ex Gerente de Marketing Regional Grünenthal - Ecuador

• Ex Director Médico - Grünenthal Peru

• Coach Sistémico Ejecutivo y Organizacional por More Global - Mexico• Doctor Business Administration (DBA) por Maastricht School of

Management (Netherlands)

• PhDc por CENTRUM – Pontificia Universidad Católica Peru

• Master in Phylosphy por Maastricht School of Management (Holanda)

• MBA por Universidad Peruana Ciencias Aplicadas – UPC• Medico Cirujano UNMSM

• Epidemiólogo

• Profesor de CENTRUM, escuela de negocios de la U. Catolica del Peru.

• Profesor de la Escuela de Postgrado - Universidad Peruana Cayetano Heredia UPCH

• Profesor Escuela de Post Grado - UPC

• Profesor Facultad de Ciencias de la Salud - Escuela de nutrición UPC

• Miembro de Consejo Consultivo de la Alianza Internacional de Asociaciones de Pacientes – IAPO

• Asesor Científico – Federación Peruana de Enfermedades Huerfanas FEPER


Medicina Biológica 2011 Donde estamos hoy?

●250 medicamentos biotecnológicos aprobados

►380 indicaciones

●Más de 900 productos biotecnológicos en ensayos clínicos

►Más de 100 enfermedades severas

3

Phrma, 2011 Report


Cerca de 7,000 medicamentos en desarrollo a nivel global

Adis R&D Insight Database1, 2017


Potencial de drogas en desarrollo “first in class”

Analysis Group


Los medicamentos están transformando el tratamiento de muchas enfermedades

Amercan Cancer Society, Biston Healthcare Associates


Alta complejidad de los anticuerpos monoclonales


Anticuerpo

Molécula de anticuerpo ensamblada

Cadena pesada

Región de enlacecon el antígeno

Región constante

Cadena ligera


Aspirin

Estructura 3D entre un Quimico y un Anticuerpo Monoclonal

Adapted from: Steven Kozlowski, Director OBP, FDA


Peso molecular (daltons)Químicos●Aspirina 180

●Adrenalina 183●Diclofenaco 296

●Paroxetina 329●Ketarolaco 376●Atorvastatina 558

● Levofloxacina 740● Tacrolimus 804

●Paclitaxel 854

Biológicos● Insulina: 5,808

● Interferones: 19,000●Eritropoyetina: 30,400

●Rituximab 158,000 ●Adalimumab 148,190 ● Trastuzumab 148,000

● Factor VIII 265,000●Bevacizumab 149,000

● Infliximab 149,000

Proteinasfarmaceuticas

Un antes y un después en el Txde enfermedades complejas


LOS PRODUCTOS BIOLÓGICOSSon proteínas terapéuticas.

Proteinas Estructura Básica

http://ib.bioninja.com.au/

¿Cómo interviene la

biotecnología?

Desde el hibridoma hasta el ADN recombinante


Tipos de inmunidad

ESPECIFICIDAD


Antecedentes

• La medicina biológica a través de los anticuerpos monoclonales está cambiando la historia natural de enfermedades catastróficas, como el cáncer.

• Los anticuerpos monoclonales cumplirán 30 años desde su invención

• Cesar Milstein y otros colaboradores ganaron el Premio Nobel en Fisiología y Medicina en 1984 por este concepto.


Tecnología del Hibridoma

Células plasmáticas productoras de anticuerpos

Antígeno

Las células se funden para formar hibridomas Células plasmáticas

cancerosas

Los anticuerpos monoclonales se purifican

Las clonas deseadas se cultivan y se congelan

Los hibridomas se mantienen vivos en ratones

Se prueban las clonas para el anticuerpo deseado

Células individuales del hibridoma se clonan

Las células del hibridoma crecen en

cultivo

National Cancer Institute


Thieman, W., Palladino, M. 2013


Ingeniería Genética

Un plásmido (un anillo de ADN) se aísla de una bacteria

El nuevo gen dirige a la bacteria para que elabore un producto proteico nuevo tal como el interferón

Cuando la bacteria se divide y se duplica, se copia a sí misma y al ADN recombinante

El plásmido recombinante se inserta de nueva cuenta dentro de la bacteria

El gen es insertado dentro del plásmido, en donde encaja exactamente. Este es el ADN recombinante

Un gen para una proteína, obtenido de otra célula, se corta con la misma enzima

Una enzima corta el ADN en sitios específicos

National Cancer Institute


Elaboración de Productos - Biotecnología

● Banco de células maestro, banco de células de trabajoCada proceso biotecnológico comienza con la creación de una línea celular única para producir el producto biológico deseado

Vector ADN

ATG

Detención


Copias/Biosimilares de productos biotecnológicos destinados a diferentes usos por el fabricante…

Secuencia del gen humano

Tal vez la misma secuencia genética

ADN vector

DNA Vector

ATG

Stop

Probablemente un vector de ADN diferente

La célula huésped de expresión

Una celda diferente producción recombinante

fermenta-ción

Un proceso de fermentación diferente

purificación

Un protocolo posterior diferente


Proceso de elaboración

Genhumano

VectorADN


Un Pequeño Cambio Puede Hacer una Gran DiferenciaEjemplo: función efectora de la inmunidad de una molécula de anticuerpo

GlcNAc

Man

Gal NeuAc/Gc

Man

ManGlcNAc

GlcNAc

GlcNAc

NeuAc/Gc

Gal

Asn(297)

4 4b1 b1

b1 b1

b1b1 4

42

2

a2

a23,6

3,6

b1

a13

a1

6GlcNAc

Man

GalGal NeuAc/GcNeuAc/Gc

Man

ManGlcNAc

GlcNAc

GlcNAc

NeuAc/GcNeuAc/Gc

GalGal

Asn(297)

4 4b1 b1

b1 b1

b1b1 4

42

2

a2

a23,6

3,6

b1

a13

a13

a1

6a1

6

Función Efectora de la Inmunidad

020406080

100120

0 10 20 30 40 50

Conc. Anticuerpo (ng/ml)

Lisi

s ce

lula

r (%

)

Glycoengineeredantibody (only 26%fucos ylated)Wildtype antibody(100% fucos ylated)

Glycoengineerednegative controlantibody

Presencia o ausencia de un residuo de azúcar puede afectar la actividad biológica (destruir las células

blanco)Los cambios en la función efectora de la imunidad

puede influir sobre la potencia, pero también afecta la seguridad del medicamento

Adaptado desde M. Clarkhttp://www-immuno.path.cam.ac.uk/~mrc7/ (ingresado, julio 2010)

http://www-immuno.path.cam.ac.uk/~mrc7/


Complejidad de los Productos Biológicos: Un ejemplo que muestra algunas modificaciones

Adaptado desde: Steven Kozlowski; FDA(9.600)2 ≈ 108

variantes potenciales

K

piro-E

G

D

O

D

GO

D

piro-E • Piro-Glu (2)

K

• Término C Lys (2)

D

D

D • Deamidación (3 x 2)

O

O • Oxidación de Metionina (2 x 2)

G

G• Glicación (2 x 2)

• Manosa Alta, G0, G1, G1, G2 (5)

• Sialilación (5)

• 2 x 6 x 4 x 4 x 5 x 5 x 2 = 9.600


Microheterogenicidad de la proteina

Molecula pequeña Medicamentos biologico


Anticuerpo

Molécula de anticuerpo ensamblada

Cadena pesada

Región de enlacecon el antígeno

Región constante

Cadena ligera


Los Anticuerpos Actúan de Diferentes FormasAntagonismo Señalización CDC ADCC

IgG1IgG3

IgG1IgG3IgM

IgG4IgG4IgG3

Ligand

Receptor

Complemento

Célula TReceptorFcg

MoléculaCD

Lisis celular Lisis celular

TGN1412Alemtuzumab

RituximabAlemtuzumab

Rituximab

InfliximabOmalizumabNatalizumabDaclizumab

CDC = Citotoxicidad dependiente del complemento

ADCC = Citoxicidad celular dependiente del anticuerpo


1. ADCC – Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo

2. CDC – Citotoxicidad dependiente de complemento

3. Apoptosis

C1q

FcgR

NK, MoPMN

CR3

iC3bIL-10

CD20 receptor

Rituximab- Mecanismo de acción – 3 principales vía


Ejemplo de Transducción de la señal de unaInterleuquina

IL-6R

gp130

Membrana Celular

IL-6

sIL-6R


Bloqueo de la señal de Interleuquina

IL-6R

gp130

sIL-6R

MRAIL-6

Cell Membrane

www.linkedin.com/in/drjosejosan33

El mecanismo de acción de las Ac. Monoclonales es complejo Y puede involucrar la contribución de múltiples mecanismos

Induccion de Apoptosis(Ejm: Rituximab)

Activación de mecanismos efectores

Activación del Complemento (CDC)(Ejm: Rituximab)

Bloqueo de la unión del ligando(Ejm: Bevacizumab)

Targeting de Toxinas(Ejm: T-DM1)

EGFR

VEGF-R

CD20

CD20

CD20

HER2

Activación de Celulas T(Ejm: Catumaxomab)

CD3

HER

2

HER2

T-Cell

Citotoxicidad celularAc-dependient (ADCC)(Ejm: Rituximab)

NK-Cell

C1qTumorC

ell

Inhibición de la señal de transducción o Activación del receptor• Inhibición de la unión del ligando (Ejm: Cetuximab)• Inducción del receptor de internalización (Ejm: IGF-1R-Abs)• Inhibición of Receptor Dimerizacion (Ejm: Pertuzumab)• Inhibición del Receptor Shedding (Ejm: Trastuzumab)

Modified from: Hasmann, M. et al. (2009) ChiuZ, submitted

La red de contribución in-vivo de diferentes mecanismos de acción descrito por un Ac. Monoclonal es comprendido frecuentemente en forma incompleta y puede tambien ser diferentes en diferentes

indicaciones.

● T-cell responses are regulated

through a complex balance of

inhibitory (‘checkpoint’) and

activating signals

● Tumors can dysregulate checkpoint

and activating pathways, and

consequently

the immune response

● Targeting checkpoint and activating

pathways is an evolving approach

to cancer therapy, designed to

promote an immune response

Regulating the T-cell immune response1,2

CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte antigen-4; LAG-3 = lymphocyte-activation gene 3; PD-1 = programmed cell death 1;

TIM-3 = T-cell immunoglobulin domain and mucin domain 3.

1. Adapted from Mellman I, et al. Nature. 2011:480;481–489; 2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264.

PD-1

CTLA-4

Co-inhibitory receptors

Co-activating receptors

TIM-3

LAG-3

Antagonistic (blocking) antibodies

Agonistic antibodies

T-cell stimulation

CD28

OX40

CD137

Similar pero no igual:

Controversias

¿Son los mismo?


Controversias

1. Similar pero no igual2. Inmunogenicidad3. Extrapolación4. Sustitución e intercambiabilidad5. Naming


Gámez-Belmonte, R., Hernández-Chirlaque, C., Arredondo-Amador, M., Aranda, C. J., González, R., Martínez-Augustin, O., & de Medina, F. S. (2018). Biosimilars: concepts and controversies. Pharmacological research.


Cambios en el proceso de manufactura

Scheneider C. Ann Rheuma Dis 2013:72:315-8


EMA:Requerimiento de dossier para productos biosimilares verdaderos

Fuente: Modificado desde EMA P. Richardson and P. Celis (2007), 1st Drug Evaluation Forum, Pharm. Soc. Japan

Calidad

No clínico

Clínico

Completo más comparación conreferencia

Reducido pero concomparación conreferencia

Reducido perocon comparación

con referencia

Comparación paso a paso y comparación directa

Módulo CTD Originador Biosimilar

3

Referencia cruzada

Referencia cruzada

Referencia cruzada: seguridad yeficacia específica de la clase

Ejercicio de Comparabilidad: calidad,seguridad y efcacia específica del producto

4

5


SpeB proteolysis with imaged capillary isoelectric focusing for thecharacterization of domain-specific charge heterogeneities of reference and biosimilar Rituximab

Zhang, Z., Perrault, R., Zhao, Y., & Ding, J. (2016). SpeB proteolysis with imaged capillary isoelectric focusing for the characterization of domain-specific chargeheterogeneities of reference and biosimilar Rituximab. Journal of Chromatography B, 1020, 148-157.


Sustitución e intercambiabilidad


La determinación de la intercambiabilidad requiere pruebas más allá de las necesarias para demostrar la biosimilitud

Biosimilaridad

Intercambiabilidad

Muy similar (highlysimilar), por encima

de las menores diferencias en los

componentes clínicamente

inactivos1

1. Aprobado como biosimilar, Y:

La sustitución automática puede ser permitida2, pero está sujeta a limitaciones de las leyes locales3

Si se permite la extrapolación de la indicación (FDA), no indica que un biosimilar debe ser considerado para

sustitución automática con su producto de referencia2

1. Patient Protection and Affordable Care Act. 2009. 2. 2. U.S. FDA. Information for Consumers (Biosimilars). 2015. 3. 3. NCSL. State Laws and Legislation. 2015.

No hay diferencias clínicamente

significativas entre el producto biológico

biosimilar y el producto de referencia1

&

2Expectativa del mismo resultado

clínico en cualquier paciente1

3Para un producto que se administra más de una vez, no hay riesgo

adicional de seguridad o disminución de la

eficacia como resultado del intercambio1

&


¿Por qué un biosimilar tiene que demostrar intercambiabilidad?Micro-heterogeneidad • Modificaciones introducidas por la línea de células huésped• Modificaciones químicas después de la biosíntesis• Medio ambiente por ejemplo, pH, intra/extracelular, presión, interacciones con otras macromoléculas, etc.• Se calcula que en un anticuerpo monoclonal podrían surgir potencialmente >10 elevada a la potencia 8 de variantes

posibles.Variación espontánea• Elevado potencial de variabilidad espontánea en su estructura. • Control de calidad exhaustivo en los procesos de fabricación. • La producción de un medicamento biológico es un proceso complejo que involucra líneas celulares especificas

desarrolladas por cada fabricante. Inmunogenicidad• Es la producción de anticuerpos por parte del sistema inmune frente a un estímulo químico de naturaleza generalmente

proteica. • Los medicamentos biológicos al ser moléculas proteicas tienen este potencial (debido a su composición y alto peso

molecular). • No es frecuente este tipo de reacción con moléculas pequeñas (productos químicos).


FDA IntercambiabilidadEjemplo de diseño de estudio

FDA Guidance for Industry on Demonstrating Interchangeability:https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM537135.pdf .


Consecuencias de intercambiabilidad

Cambio (Switch)• Cambio por motivos médicos: Intercambio de un medicamento por otro por razones clínicas en un

pacientecon una respuesta inadecuada a un tratamiento o que presenta un EA intolerable2

• Cambio por motivos no médicos: Intercambio de un fármaco por otro en un paciente que está recibiendo un tratamiento adecuado y bien tolerado2‒4

Sustitución• Sustitución automática: Entregar un medicamento por otro a nivel de la farmacia sin consultar al

médico prescriptor1

1. European Commission. Consensus Information Paper ‘What you need to know about Biosimilar Medicinal Products’, 2013;2. Rubin et al. ECCO 2015, Barcelona, P354;3. Gibofsky et al. AMCP 2015, San Diego, Poster;4. Liu Y et al. ISPOR 2015, Philadelphia, PHS26


Caso real


Complejidad potencial en un escenario de multi-switches

Faccin F et al. Expert Opin Biol Ther. 2016;16(12):1445-53


Health Authority

Position • SEBs are not generic biologics1

• SEB authorization is not a declaration of

pharmaceutical or therapeutic

equivalence1

• Health Canada (HC) does not support

automatic substitution1

Outside of mandate for interchangeability (Provincial decision)• QC, BC, ON, AB, MB, SK, NL have listed

INFLECTRA™ without interchangeable

status, and have not required patients

switch from REMICADE® to

INFLECTRA™2-11

• 2007: Decision on using SEBs should be

made by qualified health care

professional12

• 2012: SEBs are not the same as generics,

which have simpler chemical structures

and are considered to be identical to their

reference medicines13

Outside of mandate for interchangeability (Country decision)

• BPCI Act clearly distinguishes biosimilarity and

interchangeability14

• The regulatory approval of the biosimilarity of

two products does not imply their

interchangeability14

• Biosimilar authorization framework allows for

possibility of interchangeable designation

(multiple switches). An application for

interchangeability must be submitted which

demonstrates that the biosimilar meets the

criteria for interchangeability14

Outside of mandate for interchangeability (State decision to implement or not)

55

References in notes.

Intercambiabilidad y sustitución

www.linkedin.com/in/drjosejosanMoorkens E, 2017


Intercambiabilidad


IntercambiabilidadEcuador – Mayo 2017


Naming


NamingEstados Unidos: • La FDA fue la primera institución en el mundo que señaló explícitamente la necesidad de identificar a los medicamentos

biológicos (biosimilares y de referencia) de una forma única para facilitar el seguimiento e identificación de dicho productoen el caso de la aparición de eventos adversos.

• Esto es vital no sólo para propósitos de farmacovigilancia, sino también para asegurar que los medicamentos biológicos no intercambiables, sean inapropiadamente automáticamente sustituidos entre el biosimilar y el producto de referencia y viceversa.

• Esto es ha sido establecido en el Borrador de la Guía de naming de medicamentos biosimilares en Agosto de 2015: “Para diferenciar entre productos biológicos que no se han identificado como intercambiables, el objetivo de esta convención de naming es ayudar a minimizar la sustitución inadvertida.

• La sustitución inadvertida puede conducir a alternancia o cambio de un medicamento biológico que no ha sido determinado como intercambiable por la FDA.

• Esta convención de naming puede facilitar también la farmacovigilancia para múltiples producto biológicos que contengan sustancias de drogas relacionadas cuando otros medios para el seguimiento de un producto específico nos sean fácilmente accesibles…” (U.S. FDA. Guidance for Industry: Nonproprietary Naming of Biological Products. Draft Guidance. 2015).

• En línea con lo dispuesto, el primer biosimilar aprobado por la FDA Zarxio de Sandoz, tiene el siguiente nombre: filgrastim-sndz, es decir la denominación de la molécula original de laboratorios Amgen (Neupogen) seguido de 4 consonantes sndzque hacen referencia al laboratorio productor de la molécula: Sandoz.

OMS• En enero 2016, la OMS dio a conocer la versión final de su propuesta para una convención biosimilar mundial de

nomenclatura. Que está en línea con lo propuesto por la FDA


Biosimilares aprobados en FDA – Agosto 2018

15 Biosimilares en total

Hasta el momento no hay biosimilares intercambiables aprobados en la FDA

Product name Active substance Therapeutic area Authorization date Manufacturer/ Company name1 Admelog# insulin lispro Diabetes 11 Dec 2017 Sanofi2 Amjevita (adalimumab-atto) adalimumab Ankylosing spondylitis 23-sep-16 Amgen3 Basaglar# insulin glargine Diabetes 16 Dec 2015 Eli Lilly/4 Cyltezo (adalimumab-adbm) adalimumab Ankylosing spondylitis 25 Aug 2017 Boehringer Ingelheim5 Erelzi (etanercept-szzs) etanercept Axial spondyloarthritis 30 Aug 2016 Sandoz6 Fulphila (pegfilgrastim-jmdb) pegfilgrastim Febrile neutropenia 4-jun-18 Biocon/Mylan7 Inflectra(infliximab- dyyb) infliximab Ankylosing spondylitis 5 Apr 2016 Pfizer (Hospira)8 Ixifi (infliximab-qbtx) infliximab Ankylosing spondylitis 13 Dec 2017 Pfizer9 Lusduna# (tentative approval) insulin glargine Diabetes 20-jul-17 Merck

10 Mvasi (bevacizumab-awwb) bevacizumab NSCLC 14-sep-17 Amgen/Allergan11 Nivestym (filgrastim-aafi) filgrastim Autologous peripheral blood progenitor cell collection and therapy 20-jul-18 Pfizer (Hospira)12 Ogivri (trastuzumab-dkst) trastuzumab HER2 breast cancer 1 Dec 2017 Biocon/Mylan13 Retacrit (epoetin alfa-epbx) epoetin alfa Anaemia (chronic kidney disease, Zidovudine, chemotherapy)15-may-18 Pfizer (Hospira)14 Renflexis (infliximab-abda) infliximab Ankylosing spondylitis 21 Apr 2017 Samsung Bioepis15 Zarxio (filgrastim-sndz) filgrastim Autologous peripheral blood progenitor cell collection and therapy6-mar-15 Sandoz


Biosimilares aprobados(Agosto 2018)

• 8 Adalimumab• 6 Rituximab• 4 trastuzumab• 4 Infliximab• 7 Filgrastim• 1 Etanercept• 1 Bevacizumab

50 Biosimilares

Product name Active substance Therapeutic area Authorization date Manufacturer/Company name1 Abasaglar (previously Abasria) insulin glargine Diabetes 9-sep-14 Eli Lilly/Boehringer Ingelheim2 Abseamed epoetin alfa Chronic kidney failure3 Accofil filgrastim Neutropenia 18-sep-14 Accord Healthcare4 Amgevita adalimumab Ankylosing spondylitis 22 Mar 2017 Amgen5 Bemfola follitropin alfa Anovulation (IVF) 24-mar-14 Finox Biotech6 Binocrit epoetin alfa Anaemia 28 Aug 2007 Sandoz7 Blitzima rituximab Non-Hodgkin lymphoma 13-jul-17 Celltrion8 Cyltezo adalimumab Crohn’s disease 10-nov-17 Boehringer Ingelheim9 Erelzi etanercept Ankylosing spondylitis 27-jun-17 Sandoz

10 Filgrastim Hexal filgrastim Cancer 6-feb-09 Hexal11 Filgrastim ratiopharm filgrastim Cancer 15-sep-08 Ratiopharm12 Flixabi infliximab Ankylosing spondylitis 26-may-16 Samsung Bioepis13 Grastofil filgrastim Neutropenia 18-oct-13 Apotex14 Halimatoz adalimumab Ankylosing spondylitis CHMP positive opinion 1 Jun 2018 Sandoz15 Hefiya adalimumab Ankylosing spondylitis CHMP positive opinion 1 Jun 2018 Sandoz16 Hulio adalimumab Ankylosing spondylitis CHMP positive opinion 26 Jul 2018 Mylan/Fujifilm Kyowa Kirin Biologics17 Hyrimoz adalimumab Ankylosing spondylitis CHMP positive opinion 1 Jun 2018 Sandoz18 Herzuma trastuzumab Early breast cancer 14-feb-18 Celltrion Healthcare19 Imraldi adalimumab Ankylosing spondylitis 24 Aug 2017 Samsung Bioepis20 Inflectra infliximab Ankylosing spondylitis 10-sep-13 Hospira21 Inhixa enoxaparin sodium Venous thromboembolism 15-sep-16 Techdow Europe22 Insulin lispro Sanofi Insulin lispro Diabetes mellitus 19-jul-17 Sanofi-Aventis23 Kanjinti trastuzumab Early breast cancer CHMP positive opinion 28 Mar 2018 Amgen/Allergan24 Lusduna insulin glargine Diabetes 4 Jan 2017 Merck (MSD)25 Movymia teriparatide Osteoporosis 11 Jan 2017 Stada Arzneimittel26 Mvasi bevacizumab Breast neoplasms Fallopian tube neoplasms 15 Jan 2018 Amgen27 Nivestim filgrastim Cancer 8-jun-10 Hospira (Pfizer)28 Omnitrope somatropin Pituitary dwarfism 12 Apr 2006 Sandoz29 Ontruzant trastuzumab Early breast cancer 15-nov-17 Samsung Bioepis30 Ovaleap follitropin alfa Anovulation (IVF) 27-sep-13 Teva Pharma31 Pelgraz pegfilgrastim Neutropenia CHMP positive opinion 26 Jul 2018 Accord Healthcare32 Ratiograstim filgrastim Cancer 15-sep-08 Ratiopharm33 Remsima infliximab Ankylosing spondylitis 10-sep-13 Celltrion34 Retacrit epoetin zeta Anaemia 18 Dec 2007 Hospira35 Ritemvia rituximab Wegener granulomatosis 13-jul-17 Celltrion36 Rituzena (previously Tuxella) rituximab Wegener granulomatosis 13-jul-17 Celltrion37 Rixathon rituximab Chronic B-cell lymphocytic leukaemia 19-jun-17 Sandoz38 Riximyo rituximab Chronic B-cell lymphocytic leukaemia 15-jun-17 Sandoz39 Semglee insulin glargine Diabetes 28-mar-18 Mylan40 Silapo epoetin zeta Anaemia 18 Dec 2007 Stada Arzneimittel41 Solymbic adalimumab Ankylosing spondylitis 22-mar-17 Amgen42 Terrosa teriparatide Osteoporosis 4 Jan 2017 Gedeon Richter43 Tevagrastim filgrastim Cancer 15-sep-08 Teva Generics44 Thorinane enoxaparin sodium Venous thromboembolism 15-sep-16 Pharmathen45 Trazimera trastuzumab Stomach Neoplasms CHMP positive opinion 1 Jun 2018 Pfizer46 Truxima rituximab Chronic lymphocytic leukaemia 17-feb-17 Celltrion47 Udenyca pegfilgrastim neutropenia CHMP positive opinion 26 Jul 2018 ERA Consulting 48 Valtropin somatropin Pituitary dwarfism 24 Apr 2006 BioPartners49 Zessly infliximab Ankylosing spondylitis 24-may-18 Sandoz50 Zarzio filgrastim Cancer 6-feb-09 Sandoz


Inmunogenicidad


Tipos de anticuerpos anti biologicos (ADAs)

mAb drug

ADA (human antibody generated in

response to a mAb)

Drug target

• ADAs bind the mAb so as not to interfere with its binding to the target.

Non-neutralizing antibodies

• ADAs bind directly to (or change the conformation of) the binding site of the mAb so as to interfere with the ability of the mAb to bind its target.

mAb drug

ADA (human antibody generated in response

to a mAb)

Drug targetNeutralizing antibodies

Mientras que los anticuerpos neutralizantes (Nabs) previenen el reconocimiento terapéutico del blanco, ambos NAbsy otros anticuerpos de unión pueden influir en la exposición terapéutica ya sea acelerando la eliminación del fármaco

o aumentando su semivida circulante.


La inmunogenicidad no puede predecirse sin estudios clínicos y monitoreos a largo plazo

• La inmunogenicidad puede no aparecer entodas las poblaciones o con todas lasindicaciones.

• Los mecanismos de inmunogenicidad nose comprenden en su totalidad

• Las herramientas analíticas no permiten lapredicción de la inmunogenicidad.

• Los estudios clínicos para ladeterminación de anticuerpos no estánestandarizados.

• El sistema inmune es más sensible que lasherramientas analíticas actuales

Schellekens. Clin J Am Soc Nephrol2008:3;174–178

www.linkedin.com/in/drjosejosanwww.gestionsaludcc.com

Biológicos no comparables

Importancia de la farmacovigilancia


Tipos de medicinas biológicas en el mercado...

BioterapéuticoInnovador

• Producto novedoso generalmente con protección de patente

• La autorización del mercado se hace a través de dossier regulatorio completo

Producto Bioterapéutico

Biosimilar• Producto altamente

similar al innovador que ha sido autorizado

• Sujeto a un ejercicio regulatorio ajustado por caso con el fin de establecer biosimilaridad a travesde un ejercicio completo.

Bioterapéutico No comparable

• Producto que no está aprobado de acuerdo con las guías WHOe.g.:• Desarrollado sin

comparación con producto de referencia

• Puede o no haber sido comparado clínicamente

• Puede ser sujeto a aprobación regulatoria en algunos casos de forma abreviada

Policy Considerations for originator and similar BTPs, Gramp, Kozak, Schreitmueller, Pharmaceuticals Policy and Law 18 (2016) 121–139


NCBsApproved9

Mientras que el establecimiento de guías para BS está progresando globalmente la disponibilidad de Biológicos No comparables es un problema en muchos países

Biosimilar pathways in place Biosimilar pathways under development


BIOSIMILAR

Mediante un ejercicio de COMPARABILIDAD EXHAUSTIVO ha demostrado similitud en suscaracterísticas físicoquímicas, y en eficacia y seguridad CLINICA

Weise M, et al. Nat Biotechnol 2011; 29:690–3.

EXPEDIENTE COMPLETO

Para la aprobación del medicamento biológico se debepresentar la información común, ADEMÁS los estudios preclínicosy todos los ensayos CLINICOS (F1,

F2, F3) del medicamentobiológico

Abreviado, Biosimilar no comparable

Competidor de una proteínainnovadora, aprobado con

información mínima (SIN UN EJERCICIO CLÍNICO de

comparabilidad PROPIO)

Rev Asoc Colomb Dermatol. 2015; 23(1): 23-29

?

¿Qué pasa en Colombia?


Biológicos que no son biosimilares

Jacobs, I., Ewesuedo, R., Lula, S., & Zacharchuk, C. (2017). Biosimilars for the treatment of cancer: a systematic review of published evidence. BioDrugs, 1-36.


Jacobs, I., Ewesuedo, R., Lula, S., & Zacharchuk, C. (2017). Biosimilars for the treatment of cancer: a systematic review of published evidence. BioDrugs, 1-36.


Biológicos No Comparables o intentos de copia: productos no-innovadores registrados antes de la regulación para biosimilares. Su eficacia y seguridad no ha sido demostrada

Fármaco Fabricante Biológico no comparable

Ejemplos de países donde ha sido registrado

Rituximan Dr. Reddy Laboratorios (India)

Reditux® India, Perú, Chile, Ecuador, Paraguay

Elea (Argentina) Novex® Argentina, ParaguayProbiomed (Mexico) Kikuzubam® México

Etanercept Shangai CP Goujian(China)

Yisaipu® Etanar® China, Colombia

CiplaMed (India) Etacerpt® IndiaProbiomed (Mexico) Infinitam® MéxicoAryogen, Iran Altebrel ® Iran

Mysler, E., Pineda, C., Horiuchi, T., Singh, E., Mahgoub, E., Coindreau, J., & Jacobs, I. (2016). Clinical and regulatory perspectives on biosimilar therapies and intended copies of biologics in rheumatology. Rheumatology international, 36(5), 613-625.


Kikuzubam -Mexico

PANLAR, Actualización en Biosimilares, Peru Septiembre2017


La farmacovigilancia es vital para la seguridad y el seguimiento de pacientes

Controversias en biológicos y biosimilares · • Profesor de CENTRUM, escuela de negocios de la...

Documents

Transcript of Controversias en biológicos y biosimilares · • Profesor de CENTRUM, escuela de negocios de la...