Conceptos actuales en prevenciConceptos actuales en prevencióónny tratamiento de la infecciy tratamiento de la infeccióón porn por

VIHVIH

Dr. Carlos BeltrDr. Carlos Beltráán B.n B.ComisiComisióón Nacional del SIDAn Nacional del SIDA

Octubre 2007Octubre 2007

1.4 millones(43.000)

1.7 millones(140.000)

24.7 millones(2.8 millones)

0.7 millones(22.000)

7.8 millones(860.000)

Diciembre 2006Total - Nuevos

UNAIDS 2006 Report on the Global AIDS EpidemicUNAIDS 2006 Report on the Global AIDS Epidemic

Pandemia VIH: Adultos y niPandemia VIH: Adultos y niñños 2006os 2006

Pandemia VIH: Tendencia 1980Pandemia VIH: Tendencia 1980 -- 20032003

WHO 2006 AIDS EpidemicWHO 2006 AIDS Epidemic

Casos VIH y SIDA: Chile 1984Casos VIH y SIDA: Chile 1984 -- 20042004

MartMartííneznez P. RevP. Rev ChilChil Infect 2006; 23: 321Infect 2006; 23: 321 -- 329329

ImportaciImportacióón de condones: Chilen de condones: Chile

FuenteFuente:: BancoBanco CentralCentral

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

19901991

19921993

19941995

19961997

19981999

20002001

2002

Mile

s

Estudios en marcha en prevenciEstudios en marcha en prevencióónn• Tratamiento de VHS 2: fracaso en prevenir VIH• Condones: 60 – 80% de uso en estudios que cae a 30 – 50% post• Condones femeninos 2ª generación no se están estudiando en VIH• Diafragmas: menor uso de condón• Microbicidas: fracaso de 1ª generación• Microbicidas: última generación y ARV. Fase 3• Microbicidas rectales• Aceptabilidad femenina a geles, óvulos y anillos con microbicidas• Inmunoestimulación cérvico vaginal• Profilaxis pre exposición: TDF y Truvada® en MHSM y heterosexuales• Lavado vaginal post coital: aumenta riesgo de adquirir VIH• Lavado peniano antes de 10 minutos aumenta el riesgo• Circuncisión en MHSM

• PMCTC: HAART + lactancia en Ruanda = < 1% de TV (1 de 176)4th IAS Conference; Sydney, Australia; July 224th IAS Conference; Sydney, Australia; July 22--25, 200725, 2007

Mayor riesgo de transmisiMayor riesgo de transmisióón enn engrupo con microbicidagrupo con microbicida

MicrobicidasMicrobicidas• Blancos de microbicidas:

• Virus libre: lactina V (“condón invisible”)• Entrada: buffer, anticuerpos monoclonales, PRO2000, etc.• Replicación: NRTI, NNRTI• Integración, síntesis proteica, maduración, etc.

• Generaciones de microbicidas:• Sulfato de celulosa: suspensión por aumento de riesgo de VIH• Polianiones: Carraguard, CS, PRO2000, buffer gel. En fase 3 (+ 1 año)• ARV (TDF) en geles, anillos y óvulos de liberación sostenida. Fase 3• Antagonistas de integrasa y fusión ??• Microbicidas rectales

• Tropiezos:• Microbicida PSC - RANTES seleccionó SIV resistente en 1/ 10 macacos• En la vida real con inóculos diversos el problema podría ser peor• Se están usando los mismos ARV requeridos para TAR: resistencia

Inmunidad localInmunidad local

• Estudios para estimular la inmunidad innata cervico vaginal(no requieren uso inmediatamente previo)

• IgG más neutralizante• IgA más protector• También aumenta presencia local de células susceptibles

CircuncisiCircuncisióónn• 3 estudios randomizados en África

(Sudáfrica*, Kenya**, Uganda***):• Confirman en pob. gral resultados

de metanálisis en pob. alto riesgo• Efecto protector > 60% en la

transmisión ♀ → ♂• Sin reducción en riesgo global de

ETS pero sí de condilomas• En ninguno aumentaron ETS• Costo – efectividad desde US$ 181

a US$ 550 por caso evitado• 2 de 3 estudios no mostraron

desinhibición sexualGeneral0.43 (0.24 – 0.75)Gray***

General0.41 (0.24 – 0.70)Bailey**

General0.39 (0.23 – 0.66)Auvert*

Alto riesgo0.10 – 0.39Siegfried

Alto riesgo0.29 (0.20 – 0.41)Weiss

PoblaciónRiesgoEstudio

• En estudio eficacia protectora ♂ → ♀

CircuncisiCircuncisióón y riesgo den y riesgo deseroconversiseroconversióónn VIH en MHSM SydneyVIH en MHSM Sydney

• En MHSM:• Australia: no se demostró diferencia en tasa de seroconversión• Perú y Ecuador: < 5% de MHSM circuncidados sin diferencias de incidencia

Jin. 4th IAS Conference; Sydney, Australia; July 22Jin. 4th IAS Conference; Sydney, Australia; July 22--25, 2007. Abstract TUPEC010.25, 2007. Abstract TUPEC010.

ProfilaxisProfilaxis prepre exposiciexposicióónn yy programaciprogramacióónncoital encoital en parejasparejas discordantesdiscordantes

Antecedentes

• Inseminación artificial es segura pero costosa y con eficacia de 40%• En HAART con CV indetectable, la CV en líquido seminal es usualmente cero

• Retrospectivamente 500 parejas discordantes:50% concepción con tasa de transmisión VIH 0.4%

Estudio22 parejas serodiscordantes

Partner VIH + idetectable en HAARTSin ETS activas

Tasa de infección demujeres 0%77% concepciónTDF 36h y 24h antes del

coitoCoito programado porpeak de LH en orina

VernazzaVernazza P, et al. 4th IAS Conference; Sydney, Australia; July 22P, et al. 4th IAS Conference; Sydney, Australia; July 22--25, 2007. Abstract MOPDC01.25, 2007. Abstract MOPDC01.

• Penetración de epitelio: 30– 60 min.

• Replicación ganglionar: 24– 72 hrs.

• Infección de céls dememoria: 5 días

• Endocervix = Recto• Ectocervix = Epitelio anal y

de cavidad oral

HIV Infection

Immune Activationof Memory andEffector T cells

Lymph nodeFibrosis and

T-Cell Apoptosis

Destruction ofGALT

Gram negativebacteria invadeLymph Nodes

DiseaseProgression andloss of CD4 Cells

Lederman M. 4th IAS Conference; Sydney, Australia; July 22Lederman M. 4th IAS Conference; Sydney, Australia; July 22--25, 2007. Abstract MOPL102.25, 2007. Abstract MOPL102.

PatogeniaPatogenia de lade la ppéérdidardida de CD4de CD4

ActivaciActivacióón inmune y deplecin inmune y deplecióón CD4n CD4• Altos niveles de LPS y

peptidoglicano circulante en VIH• También aumenta 16sADN

circulante• LPS estimula liberación de CD4

solubles y de CD8• Otros productos bacterianos

también involucrados• Pacientes con replicación VIH

más controlada tienen LPS másbajo

• HAART ↓LPS pero sigue > VIH (-)• Nivel de translocación

inversamente proporcional arecuperación CD4

Resistencia natural (Inmunidad celular)Resistencia natural (Inmunidad celular)

• TRIM 5alpha:• 68 proteínas TRIM ubicadas en distintos compartimentos

celulares• Tienen distinta capacidad inhibitoria de la replicación y

funciones específicas• Algunas citoplasmáticas interfieren con la decapsidación y

otras con el virion decapsidado• Algunas nucleares inhibel transcripción

• APOBEC3:• Proteínas desaminadoras de citidina tranformándola en uridina• 3G: sale unida a RNA viral y lo destruye al infectar otra célula• 3C y 3F también con efecto antiviral• El Vif logra contrarrestar su efecto

AprobaciAprobacióónn dede ARVsARVs porpor FDA:FDA:19871987--20062006

ZDVddI

ddC d4T

SQV3TC

RTVIDVNVP

NFVDLV

EFVABC

APV

LPV/RTV

TDF

TPVDRV

ATVFPVENFFTC

Año

0

5

10

15

20

25

1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

ImpactoImpacto de losde los esquemasesquemas de TARde TAR

100

0

85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06

400

300

200

MonotherapyDual-NRTI combinationsHAART

0

– 1

– 2

– 3

Años

Cam

bio

en C

D4+

desd

eB

asel

ine

(cel

s/m

m3 )

Cam

bioen H

IV -1 RN

Adesde

Baseline

(log10 copias/m

L )

CD4+ RNAMonoterapiaBiterapiaHAART

CD4+ RNA

RecuperaciRecuperacióónn inmuneinmune en TARen TAR

0

100

200

300

400

500

600

Basal 6m 12m 18m 24m 30m 36m 42m 48m

Intervalo de tiempo (mes ± 90 días)

Med

iana

CD

4 ba

sal c

él/μ

l

0 a 100 101 a 200 201 a 350

SobrevidaSobrevida porpor aaññoo dede inicioinicio de TARde TARyy toxicidadtoxicidad en elen el tiempotiempo

0,7

0,75

0,8

0,85

0,9

0,95

1

0 365 730 1095 1460 1825

Días de Observación

Proba

bilida

d

2001200220032004

Probabilidad de mantener sin toxicidad en el tiempo por esquema

0.6

0.65

0.7

0.75

0.8

0.85

0.9

0.95

1

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000

Dias en TARPr

obab

ilida

d SLNoE

ZLA

ZLE

ZLIP

ZLN

FracasoFracaso de TAR en elde TAR en el tiempotiempo

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 16 32 48 64 80 96 102 128 144 160

Falla VirológicaPr

obab

ilida

dde

no

frac

asar

Esquema InicialEFV + ZDV + 3TCNFV + ZDV + 3TCEFV + ddI + d4TNFV + ddI + d4T

Robbins GK, et al. NRobbins GK, et al. N EnglEngl J Med. 2003;349:2293J Med. 2003;349:2293--23032303

ApariciAparicióónn dede resistenciaresistencia aa ARVsARVs

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108

Tasa

de R

esis

tenc

iaResistencia a 3TC

Resistencia a IP

Resistencia a d4T

Muertes por causa hepMuertes por causa hepáática en VIHtica en VIH

13%

35%

5%

45%

12%

50%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Italia España EE.UU.

Pre HAART HAART

Mor

talid

ad %

Muerte por enfermedad hepática terminalcomo % del total de muertes en VIH+

La evoluciLa evolucióón de la TARn de la TAR

Supervivencia Potencia, simplicidad Toxicidad

1ª era de TAR 2ª era de TAR 3ª era de TAR

1er casode SIDA

1981

Identificacióndel VIH

1984 1987

FDA apruebaZidovudina

1995

Replicaciónviral 1010

Inicio deHAART

1996 2000

ARVs de1 toma diaria

2005

Toxicidades delargo plazo

2006

1 tableta diariaARVs contra virus R

AccesoAcceso• Acceso a nivel mundial:

• Estimación: 7.100.000 PVVIH requieren TAR• En TAR:

• 2.035.000 (29%) según WHO• 1.100.000 por Fondo Global

• La brecha faltante es la más “dura”• PVVIH en TAR de 1ª línea (d4T – 3TC – NVP)

• No hay monitoreo de CV para determinar fracasos• Cambios empíricos por toxicidad a AZT – 3TC – NVP• Acceso mucho más complejo a TAR post fracaso por costos

• India:• Estimación 2.500.000 PVVIH• En TAR:

• 75.000 en sistema público• 35.000 privados

• Construcción de capacidades locales• Fondos mixtos sustentables• Buenos proyectos que incluyan el déficit• Capacitación y permanencia de trabajadores de la salud