Farmacodinamia: Estudio del mecanismo molecular de accion del fármaco.

1. Conocer la relación cuantitativa entre la concentración de una droga y la respuesta farmacológica.

2. Permitir el diseño de nuevas drogas

3. Determinantes de los efectos tóxicos y terapeuticos de las drogas.

Farmacodinamia

Receptor: En farmacología se le denomina a la molécula blanco, conla que interacciona el fármaco.

Especificidad:Un fármaco se caracteriza por ser interaccionar con un tipode receptor.

Afinidad: tendencia del fármaco para unirse a su receptor

Eficacia: La fuerza de un complejo único (droga-receptor) para provocar una respuesta biológica. Corresponde al VmáxTendencia del fármaco para activar a su receptor. Ej: antagonista tiene cero eficacia.

Potencia: Es el parametro que incluye la capacidad del farmaco por unirse a su receptor y generar un efecto fisiologico. Es la dosis requerida para ejercer un efecto. Corresponde a la Km (afinidad).

Receptores Farmacologicos

Acoplamiento: Se le denomina al suceso de eventos que ocurrendespués que la droga interactuó con el receptor y que dan origen finalmente al efecto de la droga, en otras palabras es el proceso de traducción entre la ocupación del receptor y la traducción de la droga.

Ej: cambio conformacional del receptor

Receptores para moléculas reguladorasEnzimas

TransportadoresProteínas estructurales (citoesqueleto)

ReceptoresCanales

MECANISMO DE ACCION

Acoplamiento

              

                                                                                                                                                                                                                                  

Unión del agonista pindolol a los receptores B-adrenérgicos de células cardiácas

Relación entre la concentración de la droga y efecto

1. Curvas de Concentración y Respuesta.

AgonistaAntagonista

Droga

UNION DEL FARMACO AL RECEPTOR

Kd=K-1/K+1

Kd= (L) (R) (LR)

Equilibrio: V1=V-1

Unión del fármaco al receptor: Ley de Acción de Masas

Curvas Dosis-Respuetas

EficaciaLa fuerza de un complejo único(droga-receptor) para provocar una respuesta biológica. Corresponde al Vmáx

Eficacia puede ser distinta para:Distintas drogasEl mismo complejo pero en otro tejido.

Agonista Total, Agonista Parcial

Potencia de una drogaEs la dosis requerida para ejercer un efecto.Involucra a la Km (afinidad), corresponde al EC50.

Reservorio de receptores (Spare Receptor): Situación en que un fármaco obtiene el máximo efecto sin alcanzar a ocupar la unión máximade receptores.

Agonista Parcial: A pesar de tener la capacidad máximade unión al receptor utilizada el efecto no llega al 100% de la respuesta.

Agonista Total: Al aumentar la concentración del fármaco alcanza el 100% de la respuesta

E=Emax*C C+EC50

B=Bmax*C C+Kd

EC50=Kd ?Sensibilidad

De la curva dosis respuestas podemos obtener:

Emax=Efecto máximo, respuesta maxima

EC50=Concentración de fármaco para conseguir el 50% de laRespuesta maxima

ANTAGONISMO

ANTAGONISMO

Antagonista Competitivo

EFICACIA: Agonista Parcial

Efecto del agonista parcial

              

                                                                                                                                                                                                                               

AGONISTA INVERSO

EL MODELO DE LOS DOS ESTADOS

Afinidad versus Eficacia

Modelo de dos Estados (Two-State Model)

Desensibilizacion o taquifilaxis debida a la prolongada exposicion del farmacoProduce down regulation del receptor

Desensibilizacion debida a modificacion en la señal de traduccionPuede ser homologa o heterologa

Tiempo en minutos

Tiempo en dias TOLERANCIA

Desensibilizacion y Tolerancia

--Refractorio (perdida de la eficacia terapeutica)

--Resistencia a la droga. (ver mecanismos)

Desensibilizacion o Taquifilaxis

Desensibilización o Taquifiliaxis

Pérdida de la actividad de los receptores debido a un periodo prolongado de exposición al fármaco.

Mecanismos moleculares y fisiologicos de desensibilizacion y tolerancia

- Cambios en el numero de receptores. (Desen)- Desabestecimiento de mediadores. (desen)- Aumento del metabolismo. (tolerancia)- Mecanismos fisiologicos compensatorios. (tolerancia)- Movilizacion de una droga fuera de la celula (Tolerancia)

Paracelsus:(1493-1541)

• “All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.”

Age of Enlightenment

Indice terapeutico= Maximun dosis no-toxica Minima dosis efectiva

Variacion individual:

Rango terapeutico= LD50% ED50%

Potency versus ToxicityC

umul

ativ

e %

Res

pond

ing

Cum

ulat

ive

% L

etha

l

100100

50 50

ED50 LD50

Log Dose

Ensayo de Unión

• Receptor

• Radioligando

• Condiciones de equilibrio

• Técnicas separación (unido de lo libre)

• Determinación de la unión inespecífica.

• Calculos

• Validez

Ensayo de Unión

• Se usa ligando frio y caliente (radioactivo)• Unión inespecífica: Usar 100 veces la Kd del

ligando.• Determinar la unión a 4C. • Criterio: Unión saturable, la unión específica

de la D y R deben ser paralelas al efecto.

Linear and non-saturable

[L ig a n d ]

0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0

[LR

], b

ound

liga

nd

0

2 5

5 0

7 5

1 0 0

1 2 5

1 5 0

[L ig a n d ]

0 .1 1 1 0 1 0 0

T o ta l

N o n -sp ec ific

S p ec ific

S p ec ific

Cálcular y Graficar

1. Fitting a curve to determine Bmax (LRmax) and KD

Y = L and Y=[LR]/[LR]max can be transformed to

KD+L

Specific Binding [LR]=[LR]max[L] KD+[L]

• This equation describes a rectangular hyperbola or a binding isotherm.

• LRmax=Bmax =Rtotal

1. Fitting a curve to determine Bmax (LRmax) and KD

KD

To determine the Bmax and Kd, fit data to the equation using nonlinear regression.

Ley de acción de masas. Sólo una población de receptores. Pequeña de ligando unida (libre=agregado). No cooperatividad. (Kd es constante durante el

experimento.)

2. Scatchard plots The equation Specific Binding=[LR]max[L] can

be re-written KD+L

dd K

BB

KFB max)(

1)/(

2. Scatchard plots

Bound

50 60 70 80 90 100

Bo

un

d/F

ree

0

10

20

30

40

Positive Cooperativity

Negative Cooperativity

3. Double Reciprocal Plot

1/L

-1.00 -0.75 -0.50 -0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

1/L

R

0.005

0.010

0.015

0.020

0.025

0.030

-1/Kd

1/Bmax

4. Hill Plot

Log[L]

0.1 1 10 100 1000

Lo

g(B

/Bm

ax-

B)

-1

0

1

2

3

4

Slope=n

n=1n=2

n=0.5

X-intercept=Kd when n=1

)(][][][

][

maxdKnLogLnLog

LRLR

LRLog