FarmacologíaCiencia dedicada al estudio de la interacciones químicas y biológicas de sustancias terapeúticas (Fármaco) con sistemas vivientes.1. FarmacocinéticaLos efectos y acciones del sistema biológico sobre el fármaco. Estos procesos incluyenAbsorciónDistribuciónMetabolismoExcreciónElección y administración de un fármaco.2. FarmacodinamiaEl estudio de las acciones del fármaco sobre el organismo.Clasificación del fármacoMecanismos de acción del fármacoEs apropiado el fármaco para el tratamiento de la enfermedad

Terapeutica racional:

Es un plan de tratamiento de una enfermedad determinada basado en la fisiopatologia de la enfermedad y en la farmacologiade las drogas a administrar.

- 5% de los ingresos al hospital son por reacciones adversas de las drogas.- 30% de los pacientes sufre reacciones adversas, y 10% son graves.

Conceptos:-Autocoide-Xenobiotico-Medicamento-Farmacologia Molecular

Subdivisiones de la Farmacologia

FarmacognosiaFarmacotecnia o FarmaciaFarmacocineticaFarmacodinamiaFarmacoquimicaFarmacogeneticaFarmacologia ClinicaTerapeuticaPosologiaToxicologia

Una nueva Droga

Etapa 1: A nivel de experimentacion se estudia las propiedades Basicas de las drogas, su farmacocinetica, farmacodinamia.

Etapa2: Estudio de toxicidad de la droga.

Etapa 3: Evaluacion Clinica en Personas normales Enfermos individuales Pacientes en grupos

Etapa 4: Autorizacion para su uso comercial Informacion de reacciones adversas Estudios cronicos

Fármaco OrganismoBarrera BiológicaSistema enzimáticoSistema de excreción

Dimensiones molecularesPropiedades químicas (solubilidad, carga eléctrica, ácido-base)Actividad Farmacológica

Farmacocinética

Farmacodinamia

Velocidad de entrada

V=Qt*Ka

Velocidad de salida

V=X*KedX/dt

dCp/dt

Sangre

Nivel tóxico

Tmáx

Nivel útil (concentración Mínima efectiva)

Tiempo

[Fár

mac

o] Rango Terapeútico

Curva de evolución de la concentración del fármaco en la sangre después de su administración

Tiempo de latencia

                                                                                                                                                                                                    

Figure 7.6 The main routes of drug administration and elimination.

Fármaco

Vía extravascular

Vía Endovenosa

Absorción

Distribución

Biotransformación

Excreción

Plasma y Tejidos

Tejido

Plasma

F.Unido

F. Libre

Efecto Farmacológico

Terapeútico Tóxico

Hígado

Riñón

Vías de Administración:Sublingual: Respuesta rápida, fármaco sensible a enzimas, pH gástrico. Pasa directo al sistema circulatorio (ej:Nitrato de glicerina).Rectal: Situaciones de vómito, epilepsia (Diazepam)Cutanea: Insecticidas orgáno fosforados, patch de nicotina y estrógeno.Nasal: Péptidos (Hórmona antidiurética, hormona liberadora de gonadotropina)Gotas oftálmicas: Glaucoma (acetazolamida)Aerosoles: Asma (Salbutamol, glucocorticoides)Inyección: Intravenoso: Anestesia Intramuscular:Vacunas

Mecanismos para retardar la absorciónDisminuye la toxicidad y prolonga el efecto.Ejemplo: Adrenalina + Anestesia Procaina de Penicilina Esterificación de hormonas esteroidales

Vías de administración

Vía enteral (Tubo digestivo): ingestión absorción

Vía parenteral (otros tejidos): inyección subcutánea inyección intramuscular inyección intravenosa inhalación absorción por la piel

1. Absorción

Del FármacoSolubilidadConcentración (difusión pasiva, aumenta la velocidad de absorción)Disociación

Del sitio de administración SuperficieIrrigaciónpH del medio

Biodisponibilidad = Porcentaje de fármaco administrado que entra a lacirculación general.

Mecanismos para cruzar las membranas biológicas

PinocitosisDifusión PasivaTransporte PasivoTransporte Activo

EspecificidadSaturaciónActivación-inhibicion

Coeficiente de partición (solubilidad lípido/agua)Tamaño y peso molecular (> vel difusión inv~ dimensión)Grado de disociación (ácidos y bases débiles)

Propiedades Fisicoquímicas de los fármacos

Extracelular

Intracelular

Fármaco

              

                                                                                                                                

Ecuación de Henderson-Haselbach

pH= pKA+log [Fdisociado][F no disociado]

pKa=-logKa

Ka= [H][A][HA]

[HA]=[A]+[H]

[HA] [A]+[H]Ka

Ecuación de Henderson-Haselbach

Acido débil

Base débil

Secreción gástrica (pH3.5)Intestino (pH5.5)Plasma(pH7.4)Orina(pH8.0)

                                                                                                                                                          

Figure 7.4 pKa values for some acidic and basic drugs.

Distribución de Fármacos

Depende del coeficiente de partición lipido / aguaHígado (epitelio discontinuo, sinusoides)Riñón (poros, fenestraciones)

Factores que afectan la velocidad de distribución

TejidoSangre

Liposolubilidad del fármacoUnión a proteínas plasmáticasFlujo sanguíneopH

MucosaBucal

Estomago

Intestino

Mucosa Rectal

Hígado Circulación general

Distribución: 4 Compartimentos

Barrera Hematoencefálica

Fármaco

Vía extravascular

Vía Endovenosa

Absorción

Distribución

Biotransformación

Excreción

Plasma y Tejidos

Tejido

Plasma

F.Unido

F. Libre

Efecto Farmacológico

Terapeútico Tóxico

Hígado

Riñón

Compartimentos

KaF

X(g)Ct=Cp

KeEliminación

Un compartimento

Dos o más compartimentos

F

Fármaco y/o metabolito

C1 C2

Ke

K12

K21

Central Periférico

Volumen de DistribuciónEs el volumen de fluido requerido para contener todo el fármaco que está en el cuerpo a la misma concentración que ésta en el plasma.

Vd= Q/Cp Vd=Volumen de distribuciónQ= Cantidad total de FármacoCp=Concentración del fármaco en el plasma

Principales compartimentos de distribución:Plasma (5% del peso del cuerpo) Fluido Intersticial (16%) Fluido intracelular (35%) Fluido transcellular (2%) Grasa (20%).

Factores que afectan la unión del fármaco a las proteínas sanguíneas:Insuficiencia renalDaño hepáticoQuemaduras severasEmbarazoEdadInteracciones entre fármacos

Distribución del FármacoVd=X/C lt o lt/kg

Escasa distribución: 0.08 L/kg=5.6L en un individuo de 70kgVd grande 8 L/kg=560L en un individuo de 70 kg

*Barrera hematoencefálica*Placenta

Fármaco se distribuye en las grasas:Morfina, haloperidol, antidepresivos tricíclicos: Vd>>>0.55 lt/kg de peso.

Fijación del fármaco a Proteínas Plasmáticas

Características del enlaceUnión reversible (mayoritariamente)Presentar una constante de afinidadDepender de la concentración sanguínea del fármaco y de la proteína.

F+P F-PKd

Cuando la concentración del fármaco libre depende de la concentración total del fármaco o de la afinidad por la proteína?RT>[P]RT<[P]

BIOTRANSFORMACION

En general:

Fármacos liposolubles Metabolitos más hidrosolubles

Permiten la excreción por filtraciónglomerular

Inactivación del fármacoActivación de un profármaco

Biotransformación

FASE I: Reacciones de degradación reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis. Formación de metabolitos polares e hidrosolubles

FASE II: Reacciones de Síntesis Conjugación con otras moléculas como: Acido glucurónico, iones sulfato, iones acetato, radicales acetilo, aminoácidos, etc. Aumenta polaridad

Sistemas enzimáticos

Principalmente HígadoTambién: riñón, pulmón, epitelio gastrointestinal, piel.

Sistemas Enzimáticos Microsomales/compuestos liposolubles

Fase I: Introducción de un grupo más polar: OH; SH;NH2

Fase II: Conjugación con un grupo funcional: ácido glucurónico, ácido sulfúrico, ácido acético, o un aminoácido.

Fase I:Monooxigenasas= oxidasas de función mixta (OFM). Requieren NADPH más O2.

Fase II:1) NADPH-citocromo P450 reductasa (flavoproteína)2) NADPH-citocromo P450 oxidasa

STRUCTURE OF HEME

• Ferrous iron (Fe2+)

• Protoporphyrin IX: contains 4 pyrrole rings linked together by methenyl bridges

              

                                                                                                                                

NADP+ NADPH

P450 reductosa p450 reductasa (reducida) (oxidada)

FH-p450-Fe 3+

FH-p450-Fe 2+

FH-p450-Fe 3+

O=2

O2

H2O

p450-Fe 3+

FOHFH

-74 Familias de proteínas CYP han sido descubiertas.- Tres Familias (CYP 1, CYP2, CYP3) participan en metabolismode drogas.-Porqué Citocromo P450… P? y 450?-Otras enzimas de la fase I: CYP, alcohol deshidrogenasa, colinesterasa, xantina oxidase, monoamino oxidasa.-Enzimas de la fase II: UDP-glucoronil transferasa,

Table 8-1. Examples of common drugs that are substrates for P450 isoenzymes

Isoenzyme P450 Drug

CYP1A1 Theophylline

CYP1A2 Caffeine, paracetamol, tacrine, theophylline

CYP2A6 Methoxyflurane

CYP2C8 Taxol

CYP2C9 Ibuprofen, phenytoin, tolbutamide, warfarin

CYP2C19 Omeprazole

CYP2D6 Clozapine, codeine, debrisoquine, metoprolol

CYP2E1 Alcohol, enflurane, halothane

CYP3A4/5 Ciclosporin, losartan, nifedipine, terfenadine

Tipo de reacción Fase II: Glucoronidación

Muerte Celular Por Paracetamol

**Acetilcisteina

EXCRECION RENAL

Clearance Hepático (depuración, aclaramiento hepático)Volumen de plasma que el hígado es capaz de limpiar de una sustancia determinada.

Factores:-Flujo sanguíneo.-Dosis.-Funcionamiento intrínseco del hígado.

Cl’= Vmáx/Km

ClH=Q* (Ce-Cs) Ce

Depuración intrínseca del hígado

Extracción hepática

= Q*Fl*Cl’ Q+Fl*Cl’

Excreción Renal

1. Filtración glomerularFlujo renalUnión a proteínas plasmáticasNúmero de nefrones

2. Secreción TubularProceso activo (mediado por transportadores)Flujo renal (80% de la sangre pasa sin ser filtrada)Unión a proteínas plasmáticasNúmero de nefrones

3. Reabsorción TubularDifusión Pasiva, a favor del gradiente de concentración.Liposolubilidad del fármacoPartición

Acido débil:pH urinario= 8.0Ph sanguineo=7.4

¿Cómo es la excreción de los ácidos y las bases débiles?

Clr= Cu*Qu = ml/min Cp

Vida media plasmática

Tiempo necesario para que la concentración sanguínea de un fármaco en la sangre disminuya a la mitad.

*Importante para determinar el intervalo de administración de la dosis de un fármaco

¿Cómo se determina?

Lgc

T

Reabsorción Tubular

Lumen

Plasma

Células

Clearance de Creatinina

Creatinina es principalmente eliminada por filtración glomerular20% por secreción tubular.La medición del clerance de creatinina es un reflejo de la función Renal (velocidad de filtración glomerular)

Cl=Cu*Qu =(ml/min) Cp

Dosis de insuficiencia renal=Dosis normal* Clinsren/Clnormal

CLx > CLf, fármaco es reabsorbido

CLx < CLf, fármaco es secretado

Clearance de Inulina

Ex =

Ux x

V

Excreted amount = Ex = Ux x V

secreted

inulin

reabsorbed

Px

Clearance para diferentes sustancias

Filter

ed

Excre

ted

Reabsorbed, TM

G

p.326Renal handling of some additional substances

Effective reabsoprtion of amino acids

Secretion of an organic acid, PAH

Inulin clearance

p.327

e.g., an absorbed substancee.g., a substance neither

absorbed nor secreted

A Pictorial View of Renal Clearance Studies

p.327

e.g., a secreted substancee.g., a substance absorbed

by simple diffusion

Vida Media Plasmática (t 1/2)

Tiempo transcurrido en disminuir en un 50% la cantidad total de Fármaco en la sangre.Medida de decaiminetoUtilidad clínica: Determinación de la frecuencia de administración deUn fármaco.

Lgc

T

T 1/2=Ln2/Ke

Ke= C1-C2/t1-t2=pendiente

Relación entre vida media y clearance

Cl=Vd*Ke T1/2= 0.693/Ke

Clearance totalVida media

T1/2=0.693*Vd CL

Dosificación de Fármacos

1. Cantidad de fármaco2. Frecuencia de administración

R=D/t*Para administración endovenosa

Para administración oral R=D/t*x F