VIRUS ONCOGENICOS VIRUS ONCOGENICOS

HUMANOSHUMANOS

PONENTE: RIOS APARICIO, Luis Carlos

Dra. Doris Abanto Caballero

VIRUS VS. CANCER EN HUMANOSFAMILIA DE VIRUS

VIRUS CANCER EN HUMANOS

Papilomaviridae

Papiloma Virus Humano Tumores genitalesCáncer de células escamosasCarcinoma orofaringeo

Herpesviridae Virus de Epstein - Barr Carcinoma nasofaríngeoLinfoma de Burkitt AfricanoLinfoma de las células B

Hepadnaviridae

Virus de Hepatitis B Cáncer Hepatocelular

Retroviridae Virus CTLH Leucemia de las células T en adultos

Virus de la Inmunodeficiencia Humana

Malignidades relacionadas con el SIDA

Flaviviridae Virus de la Hepatitis C Cáncer Hepatocelular

ASPECTOS GENERALES DE LA CARCIONGENESIS ASPECTOS GENERALES DE LA CARCIONGENESIS

VIRALVIRAL

1. Los virus pueden causar cáncer en animales y virus

2. Los virus tumorales frecuentemente producen infecciones persistentes en los huéspedes naturales.

3. Los Factores intrínsecos del huésped son determinantes importantes de la tumorogenesis inducida por virus.

4. Los virus pocas veces son carcinógenos completos.

5. Las Infecciones virales son más comunes que la formación de tumores relacionada con virus.

6. Suelen transcurrir periodos de latencia muy largos entre la infección viral inicial y la aparición del tumor.

7. Las cepas virales pueden diferir en cuanto a potencial oncogénico.

8. Los virus pueden actuar como agentes carcinogénicos directos e indirectos.

9. Los virus oncogénicos modulan las vías del control celular de las células huésped.

10.Un virus puede relacionarse con mas de un tipo de tumor

TIPOS VIRUS TUMORALESTIPOS VIRUS TUMORALES

Virus Tumorales con ADN Virus Tumorales con ARN

Codifican oncoproteinas virales que son importantes para la replicación viral

Portan una polimerasa dependiente de ARN (transcriptasa inversa) que construye una copia de ADN del genoma de ARN viralse integra después al ADN de la célula infectada

Afectan a las vías de control del crecimiento celular en el huésped

Dos tipos generales en relación con la inducción de tumores: (transformadores directos, transformadores lentos)

ETAPAS DE LA CARCINOGENESIS ETAPAS DE LA CARCINOGENESIS

Y ACCION DE LOS Y ACCION DE LOS

CARCINOGENOSCARCINOGENOS

Estos pueden actuar en una o en las tres etapas de la carcinogénesis que son:

•Iniciación•Promoción y•Progresión

LA INICIACIÓNLA INICIACIÓN

Ocurre a nivel del genoma y las alteraciones pueden darse en los tumores benignos y malignos al igual que la segunda etapa, pero la tercera, o sea la de progresión, es exclusiva de la transformación maligna

Los agentes que actúan en la primer etapa pueden ser: FÍSICOS - QUÍMICOS o VIRALES

LA PROMOCIÓNLA PROMOCIÓN

Representa la etapa de crecimiento tisular con la formación del tumor

Participan los factores de crecimiento y los receptores a los factores de crecimiento

LA PROGRESIÓNLA PROGRESIÓN

Implica la capacidad de invadir tejidos vecinos o a distancia, por parte de la célula tumoral maligna

Esa capacidad está codificada también en los genes de la misma con modificaciones estructurales y funcionales

VIRUS TUMORES CON ARNVIRUS TUMORES CON ARN(RETROVIRUS)(RETROVIRUS)

ESTRUCTURA Y COMPOSICIÓNCLASIFICACIONESPECTRO DE HUÉSPEDESREPLICACION DE LOS

RETROVIRUS ONCOGENICOS

ESTRUCTURA Y COMPOSICIÓNESTRUCTURA Y COMPOSICIÓNVirión Icosaédrica, de 80 a 110 de

diámetro, nucleoproteína helicoidal

Composición ARN(1%), Prot. (aprox. de 65%), Lip. (aprox. 30 %), Ch (aprox. de 4 %)

Genoma RNA monocatenario, lineal, sentido positivo, 7 a 11Kb de magnitud, puede ser defectuoso, puede tener oncogenes

Proteínas Enzima transcriptasa inversa (RT) dentro de viriones

Cubierta Presente

Replicación RT elabora una copia de ADN a partir de ARN genómico viral el cual se integra al genoma de la cél. huésped

Maduración Gemación a partir de la Mem. cel.

Características sobresalientes No lisan a la cel., pueden transducir c – onc o inducir la activación de genes virales, pueden permanecer en le interior de la cel. de manera indefinida

codifica los antígenos específicos de grupo

codifica única polimerasa (transcriptasa inversa o retrotranscriptasa)

codifican antígenos específicos de tipo o específicos de subgrupo

Los virus tipo A Los virus tipo B virus de tipo C virus tipo D

Localizan intracelularmenteparecen no se infecciosas

Localizan tanto en el tej. mamario y en la leche materna de lactancia

Part. tipo A intracitoplasmaticas, 75 nm de Dm, son precursoras de los virus tipo B extracelulares

Poseen 100 a 130 nm de Dm.contienen un nucleoide excéntrico

Retrovirus mas grandes, poseen 90 a 100 nm de Dm y los nucleoides son electrodensos ubicándose en el centro

Son partículas de 100 a 120 nm de Dm, contienen un nucleoide extrínseco y en sus superficies muestran proyecciones a manera de astillas

Part. tipo A intracisterna de Golgi, 60 a 90 nm de Dm, son entidades desconocida aún

El prototipo de este grupo es el virus del tumor mamario en ratones

Pueden existir como entidades exógenas o endógenas

CLASIFICACIONCLASIFICACIONLa familia Retroviridae se divide en siete géneros:

• Alfaretrovirus (que contienen virus de leucosis y sarcoma aviar)

• Betaretrovirus (virus tumoral mamario de ratón)

• Gammaretrovirus (virus de sarcoma y leucemia de mamíferos)

• Deltaretrovirus (virus linfotrópico T humano)

• Spumavirus (virus capaces de causar degeneración “espumosa” de las células inoculadas)

• Lentivirinae (agentes capaces de causar infecciones crónicas con daño neurológico progresivo)

ESPECTRO DE HUÉSPEDESESPECTRO DE HUÉSPEDES

VIRUS ANFOTROPICOS

VIRUS ECOTROPICOS

VIRUS XENOTRÓPICOS

Muestran un amplio espectro de huéspedes ya que son capaces de infectar células no solo

del huésped natural, sino también de

especies heterologas

Infectan y se replican únicamente en células

de animales de las especies huéspedes

originales

Se replican algunas células heterologas

(extrañas), mas no en el huésped general.

REPLICACION DE LOS REPLICACION DE LOS RETROVIRUS RETROVIRUS ONCOGENICOSONCOGENICOS

Estructura del genoma de ADN de un variante pro virus de un retrovirus

Una particularidad de éstos es que no matan a la célula hospedadora, sino que mantienen una asociación estable con ella mientras producen partículas víricas. El potencial oncógeno de los retrovirus se debe a cuatro causas diferentes:

• Presencia de un v-onc derivado de un c-onc: retrovirus de transformación rápida o transactivantes: virus de sarcomas.

• Integración del provirus en las proximidades de un c-onc: retrovirus de transformación lenta o cis-activantes, o transformantes débiles: virus de leucemias.

• Similitud con factores de crecimiento: virus de la leucemia murina (MuLV).

• Efecto de proteínas trans-activantes (Tax): BLV y del HTLV.

ONCOGENES CELULARES

Proto-oncogen: genes que regula el crecimiento, proliferación y división de las celulas.

Oncogen: genes que causan cáncer. Tenemos:© Proteinas Cinasas Especificas De Tirosina (Src)© Factores De Crecimiento (Sis).© Receptor Del Factor Del Crecimiento Mutado (Erb-B)© Proteinas De Union a GTP (Ha-ras)© Factores de transcripcion nuclear (myc, jun)

GENES SUPRESORES TUMORALES

Son genes reguladores negativos del crecimiento celular.

Es necesario la INACTIVACION O PERDIDA FUNCIONAL de ambos alelos de un gen para la formación del tumor.

Gen del retinoblastoma (Rb) proteína Rb inhibe la entrada de las células a la fase S Gen p53 proteína p53 bloquea la evolucion del ciclo celular

POLIOMAVIRUS

Características

Estimulan la síntesis de DNA celular; Las oncoproteinas interactúan con proteínas supresoras de tumores; Pueden causar enfermedad neurologica y renal en humanos; podrían causar cáncer en humanos.

Poliomavirus simples

Virus BK y virus JC

SV40

RATONES

HUMANOS

MONOS Y HUMANOS

Clasificación

CICLO EVOLUTIVO1.FIJACIÓN, PENETRACIÓN Y PÉRDIDA DE LA CÁPSULA

a) Genes de fase temprana codifica 3 proteínas tempranas (LT; mT; sT), una o dos son requeridas para la transformación

2. PRODUCCIÓN DE ARNm Y PROTEÍNAS VÍRICOS

b) Genes de fase tardía codifican proteínas estructurales, proteínas necesarias para el ensamblaje del virus maduro.

No hay fase tardía en las células transformadas

El antigeno T

productos de los genes supresores tumorales

De p53 y pRb

Permitiéndole ingresar a la fase S

Proceso esencial para la transformación

PATOGENIA Y PATOLOGIA

El DNA de SV40 se ha detectado en tipos de tumores humanos, como

tumores de cerebro

mesoteliomas

tumores óseos

linfomas

Los poliomavirus humanos BK:

Los poliomavirus humanos JC

Cistitis

Nefropatia

Disfunción grave de transplante renal

Leucoencefalopatia multifocal grave

Aislados en pacientes inmunodeficientes

1. ADHESIÓN, PENETRACIÓN Y PÉRDIDA DE ENVOLTURA:

2. EVENTOS INICIALES

3. REPLICACIÓN DEL ADN VIRAL

4. EVENTOS TARDIOS

Tiene lugar núcleo

5. ENSAMBLADO Y MADURACION

B) EVENTOS INICIALESSu objetivo es inducir a la fase S para:

Replicación del virus. La expresión de las funciones virales que protegen a la célula infectada. Síntesis de productos génicos virales.

Transcritos iniciales (“E”)

Gen E1A Interviene en la expresión de otras regiones iniciales y sus productos modulan el ciclo celular; se pueden unir a los productos del gen RbGen E1B Sus productos bloquean la apoptosisAmbos genes Están implicados en la transformación celular mediante sus productos génicos se unen a las proteínas celulares

4. EVENTOS TARDIOS

Comienzan concomitantemente con el inicio de la síntesis del DNA viral.Es la expresión de genes tardíos (“L”) que codifican las proteínas estructurales virales.

LINFOMA DE LAS CELULAS B

No afectan a los productos de los genes supresores alteran las señales normales proliferativas y de supervivencia en las células latentemente infectadas. El gen EBNA-2: activa la trascripción:

CICLINA D Miembros de la familia SRC G0 a G1

Transcripción de LMP regulación de la expresión del gen vírico

LMP-1

activa las vías de señalización NFkB y JAK/STAT

Favorece a la supervivencia y proliferación de las células B

Asociación entre el linfoma de Burkitt de África y VEB:Mas del 90% de los tumores en África portan el genoma del VEB.El 100% de los pacientes tienen niveles elevados de anticuerpos contra los antigenos de la capside vírica.Los niveles de anticuerpos sericos contra antigenos de la capside vírica se correlacionan con el riesgo de desarrollar el tumor.

LINFOMA BURKITT

El virus VEB sirve como cofactor en el desarrollo escalonado del linfoma BurkittLas células B en división activa tienen un alto riesgo de desarrollar mutaciones: translocaciones t(8:14) yuxtaponen: MYC + gen de las Ig sobreexpresion del oncogen MYC no es suficienteMutaciones:

Pueden inhibir las vías de presentación antigénicaDel gen p53 Defectos a la vía p14ARF/MDM2/p53Inactivacion de p16INK4a por deleccion o hipermetilacion

Un oncogen denominado myc-c que se encuentra el cromosoma 8 pasa al cromosoma 14 quedando bajo la influencia de una zona de este cromosoma que regula la expresión de las cadenas pesadas de los anticuerpos. El resultado final es una expresión incrementada del myc-c y el paso de la célula a la malignidad

El 100% contiene DNA del VEB participación en la génesis del tumorIntegración del genoma vírico al del huésped, antes del desarrollo del tumor.Altos los anticuerpos contra la capside del virus. En áreas endémicas se forman Ig A antes de que aparezca el tumor.La restringida distribución: geográfica; factores genéticos y hereditarios

CARCINOMA NASOFARINGEO

1. Lesión crónica e hiperplasia regenerativa > riesgo de cambios genéticos.2. Codifica un elemento regulador: proteína HBx, que interrumpe el normal del crecimiento de las células hepáticas por activación:

a) Factor II de crecimiento tipo insulina

b) Receptores para el factor I de crecimiento de tipo insulina

Se une a p53 y parece interferir en las

actividades supresoras de

crecimiento.

DNA vírico esta integrado

Los virus son clonales

No codifica oncoproteinas

Mediante mutagenesis de inserción.

Carcinoma hepatocelular (5-10%)

Inserción de un virus estaba adyacente a un protooncogen

Efectos del VHB sea indirecto y multifactorial

VHB5-10% de los casos de hepatitis crónica, cirrosis y hepatocarcinoma

Hepatitis aguda 90%

crónica 10%

90% de los niños infectados por vía

perinatal desarrollanuna hepatitis crónica.

90% de los niños infectados por vía

perinatal desarrollanuna hepatitis crónica.

Mayor susceptibilidad a sufrir hepatitis crónica cundo el huésped se infecta a edad temprana.En la mayoría de hepatitis crónica se desconoce el momento en que se inició la enfermedad, circunstancia que es habitual en las infecciones perinatales u ocurridas durante la niñez en las zonas endémicas.

Los hepatocitos en mitosis son mas

suceptibles a inestabilidad genetica y al desarrollo del cancer.

La mayoría de infecciones se hace persistente.

La infección crónica por el virus de la Hepatitis C se considera como agentes

causal del carcinoma hepatocelular

probablemente la mayoría actúa de manera indirecta en

el desarrollo del carcinoma hepatocelular.

Reacción inflamatoria

Necrosis hepatocelular

y fibrosis