VIRUS ONCOGENICOS VIRUS ONCOGENICOS
HUMANOSHUMANOS
PONENTE: RIOS APARICIO, Luis Carlos
Dra. Doris Abanto Caballero
VIRUS VS. CANCER EN HUMANOSFAMILIA DE VIRUS
VIRUS CANCER EN HUMANOS
Papilomaviridae
Papiloma Virus Humano Tumores genitalesCáncer de células escamosasCarcinoma orofaringeo
Herpesviridae Virus de Epstein - Barr Carcinoma nasofaríngeoLinfoma de Burkitt AfricanoLinfoma de las células B
Hepadnaviridae
Virus de Hepatitis B Cáncer Hepatocelular
Retroviridae Virus CTLH Leucemia de las células T en adultos
Virus de la Inmunodeficiencia Humana
Malignidades relacionadas con el SIDA
Flaviviridae Virus de la Hepatitis C Cáncer Hepatocelular
ASPECTOS GENERALES DE LA CARCIONGENESIS ASPECTOS GENERALES DE LA CARCIONGENESIS
VIRALVIRAL
1. Los virus pueden causar cáncer en animales y virus
2. Los virus tumorales frecuentemente producen infecciones persistentes en los huéspedes naturales.
3. Los Factores intrínsecos del huésped son determinantes importantes de la tumorogenesis inducida por virus.
4. Los virus pocas veces son carcinógenos completos.
5. Las Infecciones virales son más comunes que la formación de tumores relacionada con virus.
6. Suelen transcurrir periodos de latencia muy largos entre la infección viral inicial y la aparición del tumor.
7. Las cepas virales pueden diferir en cuanto a potencial oncogénico.
8. Los virus pueden actuar como agentes carcinogénicos directos e indirectos.
9. Los virus oncogénicos modulan las vías del control celular de las células huésped.
10.Un virus puede relacionarse con mas de un tipo de tumor
TIPOS VIRUS TUMORALESTIPOS VIRUS TUMORALES
Virus Tumorales con ADN Virus Tumorales con ARN
Codifican oncoproteinas virales que son importantes para la replicación viral
Portan una polimerasa dependiente de ARN (transcriptasa inversa) que construye una copia de ADN del genoma de ARN viralse integra después al ADN de la célula infectada
Afectan a las vías de control del crecimiento celular en el huésped
Dos tipos generales en relación con la inducción de tumores: (transformadores directos, transformadores lentos)
ETAPAS DE LA CARCINOGENESIS ETAPAS DE LA CARCINOGENESIS
Y ACCION DE LOS Y ACCION DE LOS
CARCINOGENOSCARCINOGENOS
Estos pueden actuar en una o en las tres etapas de la carcinogénesis que son:
•Iniciación•Promoción y•Progresión
LA INICIACIÓNLA INICIACIÓN
Ocurre a nivel del genoma y las alteraciones pueden darse en los tumores benignos y malignos al igual que la segunda etapa, pero la tercera, o sea la de progresión, es exclusiva de la transformación maligna
Los agentes que actúan en la primer etapa pueden ser: FÍSICOS - QUÍMICOS o VIRALES
LA PROMOCIÓNLA PROMOCIÓN
Representa la etapa de crecimiento tisular con la formación del tumor
Participan los factores de crecimiento y los receptores a los factores de crecimiento
LA PROGRESIÓNLA PROGRESIÓN
Implica la capacidad de invadir tejidos vecinos o a distancia, por parte de la célula tumoral maligna
Esa capacidad está codificada también en los genes de la misma con modificaciones estructurales y funcionales
VIRUS TUMORES CON ARNVIRUS TUMORES CON ARN(RETROVIRUS)(RETROVIRUS)
ESTRUCTURA Y COMPOSICIÓNCLASIFICACIONESPECTRO DE HUÉSPEDESREPLICACION DE LOS
RETROVIRUS ONCOGENICOS
ESTRUCTURA Y COMPOSICIÓNESTRUCTURA Y COMPOSICIÓNVirión Icosaédrica, de 80 a 110 de
diámetro, nucleoproteína helicoidal
Composición ARN(1%), Prot. (aprox. de 65%), Lip. (aprox. 30 %), Ch (aprox. de 4 %)
Genoma RNA monocatenario, lineal, sentido positivo, 7 a 11Kb de magnitud, puede ser defectuoso, puede tener oncogenes
Proteínas Enzima transcriptasa inversa (RT) dentro de viriones
Cubierta Presente
Replicación RT elabora una copia de ADN a partir de ARN genómico viral el cual se integra al genoma de la cél. huésped
Maduración Gemación a partir de la Mem. cel.
Características sobresalientes No lisan a la cel., pueden transducir c – onc o inducir la activación de genes virales, pueden permanecer en le interior de la cel. de manera indefinida
codifica los antígenos específicos de grupo
codifica única polimerasa (transcriptasa inversa o retrotranscriptasa)
codifican antígenos específicos de tipo o específicos de subgrupo
Los virus tipo A Los virus tipo B virus de tipo C virus tipo D
Localizan intracelularmenteparecen no se infecciosas
Localizan tanto en el tej. mamario y en la leche materna de lactancia
Part. tipo A intracitoplasmaticas, 75 nm de Dm, son precursoras de los virus tipo B extracelulares
Poseen 100 a 130 nm de Dm.contienen un nucleoide excéntrico
Retrovirus mas grandes, poseen 90 a 100 nm de Dm y los nucleoides son electrodensos ubicándose en el centro
Son partículas de 100 a 120 nm de Dm, contienen un nucleoide extrínseco y en sus superficies muestran proyecciones a manera de astillas
Part. tipo A intracisterna de Golgi, 60 a 90 nm de Dm, son entidades desconocida aún
El prototipo de este grupo es el virus del tumor mamario en ratones
Pueden existir como entidades exógenas o endógenas
CLASIFICACIONCLASIFICACIONLa familia Retroviridae se divide en siete géneros:
• Alfaretrovirus (que contienen virus de leucosis y sarcoma aviar)
• Betaretrovirus (virus tumoral mamario de ratón)
• Gammaretrovirus (virus de sarcoma y leucemia de mamíferos)
• Deltaretrovirus (virus linfotrópico T humano)
• Spumavirus (virus capaces de causar degeneración “espumosa” de las células inoculadas)
• Lentivirinae (agentes capaces de causar infecciones crónicas con daño neurológico progresivo)
ESPECTRO DE HUÉSPEDESESPECTRO DE HUÉSPEDES
VIRUS ANFOTROPICOS
VIRUS ECOTROPICOS
VIRUS XENOTRÓPICOS
Muestran un amplio espectro de huéspedes ya que son capaces de infectar células no solo
del huésped natural, sino también de
especies heterologas
Infectan y se replican únicamente en células
de animales de las especies huéspedes
originales
Se replican algunas células heterologas
(extrañas), mas no en el huésped general.
REPLICACION DE LOS REPLICACION DE LOS RETROVIRUS RETROVIRUS ONCOGENICOSONCOGENICOS
Estructura del genoma de ADN de un variante pro virus de un retrovirus
Una particularidad de éstos es que no matan a la célula hospedadora, sino que mantienen una asociación estable con ella mientras producen partículas víricas. El potencial oncógeno de los retrovirus se debe a cuatro causas diferentes:
• Presencia de un v-onc derivado de un c-onc: retrovirus de transformación rápida o transactivantes: virus de sarcomas.
• Integración del provirus en las proximidades de un c-onc: retrovirus de transformación lenta o cis-activantes, o transformantes débiles: virus de leucemias.
• Similitud con factores de crecimiento: virus de la leucemia murina (MuLV).
• Efecto de proteínas trans-activantes (Tax): BLV y del HTLV.
ONCOGENES CELULARES
Proto-oncogen: genes que regula el crecimiento, proliferación y división de las celulas.
Oncogen: genes que causan cáncer. Tenemos:© Proteinas Cinasas Especificas De Tirosina (Src)© Factores De Crecimiento (Sis).© Receptor Del Factor Del Crecimiento Mutado (Erb-B)© Proteinas De Union a GTP (Ha-ras)© Factores de transcripcion nuclear (myc, jun)
GENES SUPRESORES TUMORALES
Son genes reguladores negativos del crecimiento celular.
Es necesario la INACTIVACION O PERDIDA FUNCIONAL de ambos alelos de un gen para la formación del tumor.
Gen del retinoblastoma (Rb) proteína Rb inhibe la entrada de las células a la fase S Gen p53 proteína p53 bloquea la evolucion del ciclo celular
POLIOMAVIRUS
Características
Estimulan la síntesis de DNA celular; Las oncoproteinas interactúan con proteínas supresoras de tumores; Pueden causar enfermedad neurologica y renal en humanos; podrían causar cáncer en humanos.
Poliomavirus simples
Virus BK y virus JC
SV40
RATONES
HUMANOS
MONOS Y HUMANOS
Clasificación
CICLO EVOLUTIVO1.FIJACIÓN, PENETRACIÓN Y PÉRDIDA DE LA CÁPSULA
a) Genes de fase temprana codifica 3 proteínas tempranas (LT; mT; sT), una o dos son requeridas para la transformación
2. PRODUCCIÓN DE ARNm Y PROTEÍNAS VÍRICOS
b) Genes de fase tardía codifican proteínas estructurales, proteínas necesarias para el ensamblaje del virus maduro.
No hay fase tardía en las células transformadas
El antigeno T
productos de los genes supresores tumorales
De p53 y pRb
Permitiéndole ingresar a la fase S
Proceso esencial para la transformación
PATOGENIA Y PATOLOGIA
El DNA de SV40 se ha detectado en tipos de tumores humanos, como
tumores de cerebro
mesoteliomas
tumores óseos
linfomas
Los poliomavirus humanos BK:
Los poliomavirus humanos JC
Cistitis
Nefropatia
Disfunción grave de transplante renal
Leucoencefalopatia multifocal grave
Aislados en pacientes inmunodeficientes
1. ADHESIÓN, PENETRACIÓN Y PÉRDIDA DE ENVOLTURA:
2. EVENTOS INICIALES
3. REPLICACIÓN DEL ADN VIRAL
4. EVENTOS TARDIOS
Tiene lugar núcleo
5. ENSAMBLADO Y MADURACION
B) EVENTOS INICIALESSu objetivo es inducir a la fase S para:
Replicación del virus. La expresión de las funciones virales que protegen a la célula infectada. Síntesis de productos génicos virales.
Transcritos iniciales (“E”)
Gen E1A Interviene en la expresión de otras regiones iniciales y sus productos modulan el ciclo celular; se pueden unir a los productos del gen RbGen E1B Sus productos bloquean la apoptosisAmbos genes Están implicados en la transformación celular mediante sus productos génicos se unen a las proteínas celulares
4. EVENTOS TARDIOS
Comienzan concomitantemente con el inicio de la síntesis del DNA viral.Es la expresión de genes tardíos (“L”) que codifican las proteínas estructurales virales.
LINFOMA DE LAS CELULAS B
No afectan a los productos de los genes supresores alteran las señales normales proliferativas y de supervivencia en las células latentemente infectadas. El gen EBNA-2: activa la trascripción:
CICLINA D Miembros de la familia SRC G0 a G1
Transcripción de LMP regulación de la expresión del gen vírico
LMP-1
activa las vías de señalización NFkB y JAK/STAT
Favorece a la supervivencia y proliferación de las células B
Asociación entre el linfoma de Burkitt de África y VEB:Mas del 90% de los tumores en África portan el genoma del VEB.El 100% de los pacientes tienen niveles elevados de anticuerpos contra los antigenos de la capside vírica.Los niveles de anticuerpos sericos contra antigenos de la capside vírica se correlacionan con el riesgo de desarrollar el tumor.
LINFOMA BURKITT
El virus VEB sirve como cofactor en el desarrollo escalonado del linfoma BurkittLas células B en división activa tienen un alto riesgo de desarrollar mutaciones: translocaciones t(8:14) yuxtaponen: MYC + gen de las Ig sobreexpresion del oncogen MYC no es suficienteMutaciones:
Pueden inhibir las vías de presentación antigénicaDel gen p53 Defectos a la vía p14ARF/MDM2/p53Inactivacion de p16INK4a por deleccion o hipermetilacion
Un oncogen denominado myc-c que se encuentra el cromosoma 8 pasa al cromosoma 14 quedando bajo la influencia de una zona de este cromosoma que regula la expresión de las cadenas pesadas de los anticuerpos. El resultado final es una expresión incrementada del myc-c y el paso de la célula a la malignidad
El 100% contiene DNA del VEB participación en la génesis del tumorIntegración del genoma vírico al del huésped, antes del desarrollo del tumor.Altos los anticuerpos contra la capside del virus. En áreas endémicas se forman Ig A antes de que aparezca el tumor.La restringida distribución: geográfica; factores genéticos y hereditarios
CARCINOMA NASOFARINGEO
1. Lesión crónica e hiperplasia regenerativa > riesgo de cambios genéticos.2. Codifica un elemento regulador: proteína HBx, que interrumpe el normal del crecimiento de las células hepáticas por activación:
a) Factor II de crecimiento tipo insulina
b) Receptores para el factor I de crecimiento de tipo insulina
Se une a p53 y parece interferir en las
actividades supresoras de
crecimiento.
DNA vírico esta integrado
Los virus son clonales
No codifica oncoproteinas
Mediante mutagenesis de inserción.
Carcinoma hepatocelular (5-10%)
Inserción de un virus estaba adyacente a un protooncogen
Efectos del VHB sea indirecto y multifactorial
VHB5-10% de los casos de hepatitis crónica, cirrosis y hepatocarcinoma
Hepatitis aguda 90%
crónica 10%
90% de los niños infectados por vía
perinatal desarrollanuna hepatitis crónica.
90% de los niños infectados por vía
perinatal desarrollanuna hepatitis crónica.
Mayor susceptibilidad a sufrir hepatitis crónica cundo el huésped se infecta a edad temprana.En la mayoría de hepatitis crónica se desconoce el momento en que se inició la enfermedad, circunstancia que es habitual en las infecciones perinatales u ocurridas durante la niñez en las zonas endémicas.
Los hepatocitos en mitosis son mas
suceptibles a inestabilidad genetica y al desarrollo del cancer.
La mayoría de infecciones se hace persistente.
La infección crónica por el virus de la Hepatitis C se considera como agentes
causal del carcinoma hepatocelular
probablemente la mayoría actúa de manera indirecta en
el desarrollo del carcinoma hepatocelular.
Reacción inflamatoria
Necrosis hepatocelular
y fibrosis