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BrucelosisM. Rodrguez Zapataa y J. Solera SantosbaServicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara. Espaa. Gerencia de rea Integrada de Guadalajara. SESCAM. Departamento de Medicina y Especialidades Mdicas. Facultad de Medicina. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa. bServicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Albacete. Albacete. Espaa. Facultad de Medicina. Universidad de Castilla-La Mancha. Albacete. Espaa.

ResumenLa brucelosis es una de las zoonosis ms frecuentes y est producida por microorganismos del ge-nero Brucella del que se reconocen 9 especies distintas. El antgeno inmunodominante es el lipo-polisacrido en fase lisa, responsable de la reaccin antgeno anticuerpo utilizada en las pruebas de diagnstico serolgico en la prctica clnica. Se transmite al hombre a partir del animal infecta-do. Tiene una distribucin universal y afecta aproximadamente a 500.000 personas anualmente. Brucella es un bacilo intracelular facultativo dotado de ciertas caractersticas que le permiten eva-dir los mecanismos de defensa del husped y sobrevivir y proliferar en el interior de las clulas fa-gocticas.

Puede afectar a cualquier rgano o sistema y cursa con un amplio espectro de manifestaciones clnicas. El aislamiento y la identificacin del germen en la sangre, mdula sea u otros especme-nes es el mtodo diagnstico definitivo. Los objetivos primarios del tratamiento de la brucelosis son mejorar los sntomas, reducir complicaciones y prevenir recidivas. La prevencin depende en gran medida de la erradicacin de la enfermedad en el ganado y la pasteurizacin de la leche y otros productos lcteos.

AbstractBrucellosis

Brucellosis is one of the most common zoonoses and is produced by microorganisms of the genus Brucella, of which 9 different species are recognized. The immunodominant antigen is the smooth-phase lipopolysaccharide, which is responsible for the antigen-antibody reaction used in serological diagnostic tests in clinical practice. Brucellosis is transmitted to humans through infected animals. It has worldwide distribution and affects approximately 500,000 people annually. Brucella is a facultative intracellular bacillus with certain characteristics that allow it to evade the hosts defense mechanisms and survive and proliferate within phagocytes.

It can affect any organ or system and progresses with a broad spectrum of clinical manifestations. The definitive diagnostic method is the isolation and identification of the germ in blood, bone marrow or other specimens. The main treatment objectives for brucellosis are the improvement of symptoms, reductions in complications and the prevention of recurrences. Prevention depends in large part on the eradication of the disease in livestock and the pasteurization of milk and milk products.

Palabras Clave:

- Brucelosis

- Brucella sp.

- Aglutinacin

- Rosa de Bengala

- Doxiciclina

- Rifampicina

- Aminoglucsidos

Keywords:

- Brucellosis

- Brucella sp.

- Agglutination

- Rose Bengal

- Doxycycline

- Rifampin

- Aminoglycosides

ACTUALIZACIN

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IV)

Introduccin

La brucelosis es una de las zoonosis ms frecuentes, produ-cida en el hombre y en los animales por microorganismos del genero Brucella. Actualmente se considera una enfermedad reemergente y desatendida (neglected disease), constituye una causa importante de prdidas econmicas y representa un problema de salud pblica en muchos pases en vas de desa-rrollo, especialmente en pases del sur de Europa, Sudamri-ca y Asia. No obstante, despierta un gran inters cientfico por los nuevos conocimientos sobre su epidemiologa y su taxonoma, su patogenia y la posibilidad de producir infec-ciones latentes y crnicas, como la tuberculosis1-5.

Brucella es un germen intracelular facultativo que sobre-vive en el interior de los macrfagos, lo que explica el curso recidivante de la enfermedad, la tendencia a la focalizacin, especialmente en el aparato locomotor, y la dificultad del tratamiento antibitico para erradicar completamente la in-feccin. En la prctica clnica, la enfermedad se presenta, habitualmente, como un sndrome febril, con sntomas ines-pecficos, por lo que su diagnstico se realiza mediante el aislamiento del germen y/o la ayuda de las pruebas serol-gicas.

Etiologa

Los microorganismos del gnero Brucella son cocobacilos gramnegativos, pequeos y aerbicos que no tienen cpsula, flagelos, endoesporas ni plsmidos nativos. Pertenecen al g-nero de las Protebacterias, a la subdivisin alfa-2, adems de Ochrobactrum, Rhizobium, Rhodobacter, Agrobacterium, Bartone-lla y Rickettsia6.

La clasificacin taxonmica Brucella est sometida a un amplio debate. Las tcnicas moleculares indican que todas las especies pertenecen a un nico gnero, B. mellitensis, con un grado de homologa, entre ellas mayor del 95 %. Sin embar-go, distintos comits de expertos recomiendan utilizar la cla-sificacin tradicional (tabla 1), basada en las caractersticas

fenotpicas del germen y en la presencia de huspedes habi-tuales que aporta un mayor valor epidemiolgico y clnico2.

Segn esta clasificacin, cada especie tiene un husped preferencial y un distinto grado de virulencia. Actualmente se reconocen 9 especies distintas de Brucella, siete de ellas afectan a animales terrestres y son B. abortus, B. melitensis, B. suis, B. ovis, B. canis, B. neotomae y B. microti, y dos infectan a mamferos marinos como B. ceti y B. pinnipedialis. Reciente-mente se ha descrito una nueva especie, denominada B. ino-pinata, aislada de la cicatriz de un implante mamario y otras dos que an no estn completamente caracterizadas2. Las tres primeras especies se denominan clsicas y se han iden-tificado siete variedades de B. abortus, tres de B. melitensis y cinco de B. suis. Todas ellas son patgenas para el hombre, excepto B. ovis y B. neotomae. B. melitensis es la ms virulenta.

En general, crecen en condiciones aerbicas y en cual-quier medio de cultivo, aunque lo hacen mejor en medios selectivos. Muchas cepas de B. abortus y B. ovis requieren CO2 suplementario. El crecimiento in vitro es lento, debiendo mantener la incubacin al menos durante 4-6 semanas. Bru-cella no se incluye en las bases de datos comerciales para la identificacin de grmenes gramnegativos, por lo que en al-gunos casos es errneamente identificada como Psychrobacter phenylpyruvicus (antes Moraxella phenylpyruvica) u Ochrobac-trum anthropi6.

Como otras bacterias gramnegativas, la cubierta de Bru-cella est formada por una membrana citoplasmtica interna rodeada de una capa de proteoglicano asociada con la mem-brana externa, cuya estructura antignica es compleja. En fase lisa, el antgeno inmunodominante es el lipopolisacrido (s-LPS) que es el responsable de la reaccin antgeno-anti-cuerpo utilizada en las pruebas de diagnstico serolgico habituales en la prctica clnica. La cadena O del s-LPS con-tiene determinantes antignicos comunes que condicionan la existencia de reaccin cruzada con otros grmenes gramne-gativos (tabla 2). Dicha cadena modula la supervivencia del germen in vivo, comportndose como un factor de virulen-cia6. Adems, se han caracterizado otros antgenos proteicos presentes en la membrana externa (OMP) y al menos 20 antgenos proteicos de origen citoplasmticos y periplasm-ticos. En la actualidad se ha completado la secuenciacin del genoma de B. mellitensis, abortus, suis, ovis y canis y se han desarrollado tcnicas de reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) para la identificacin de Brucella spp., pero todava no estn disponibles para su utilizacin rutinaria en la clnica.

In vivo, Brucella es sensible a la luz del sol, la radiacin ionizante y al calor. Es destruida por la coccin y la pasteu-rizacin, pero es resistente al fro y la desecacin, lo que la permite mantenerse estable y facilitar la transmisin en for-

TABLA 1Clasificacin tradicional de las especies de Brucella

Hospedador Regin prevalente

B. melitensis Ganado ovino Cuenca mediterrnea, Hispanoamrica, pennsula arbiga

B. abortus Ganado bovino Asia

B. suis Cerdo Hispanoamrica, sur de China, Sudeste Asitico.

B. canis Perro Argentina, Brasil, China, Repblica Checa, Alemania, Japn, Madagascar, Mjico, Papua Nueva Guinea, Per, Filipinas

B. ovis Oveja Argentina, Chile, Francia, Alemania, Sudfrica, EE. UU., Espaa, pases de la antigua Unin Sovitica

B. neotomae Ratas del desierto No hay casos en seres humanos

B. ceti Mamferos marinos Infeccin de laboratorio

B. pinnipedialis Mamferos marinos No hay casos en seres humanos

B. microti Zorro No hay casos en seres humanos

B. inopinata Desconocido Infeccin de un implante mamario

En negrita las denominadas especies clsicas.

TABLA 2Reaccin cruzada de la cadena O del LPS de Brucella

Escherichia coli 0:157

Escherichia hermanni

Salmonella 0:30

Stenotrophomonas maltophilia

Vibrio cholerae

Yersinia enterocolitica

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BRUCELOSIS

ma de aerosol. Puede sobrevivir ms de 2 meses en productos lcteos como el queso fresco y hasta 6 semanas en el polvo seco contaminado por orina infectada, secreciones vaginales o tejidos placentarios o fecales. La bacteria es fcilmente des-truida por un amplio rango de desinfectantes comunes utili-zados en condiciones habituales.

Epidemiologa

La brucelosis es una zoonosis que afecta a animales domsti-cos como el ganado bovino, ovino, cerdos y perros, perido-msticos y salvajes. Infecta la glndula mamaria del animal y se elimina por la leche y produce aborto contagioso. Desde un punto de vista global, B. abortus es la especie ms frecuen-te, sin embargo, B. mellitensis es la especie ms virulenta.

El hombre se infecta por el contacto con el animal enfer-mo o sus productos a travs de diferentes vas.

Ingestin

Los vehculos son la leche, el queso y los derivados lcteos sin pasteurizar.

Contacto

El germen penetra en el organismo a travs de la piel trau-matizada, de la mucosa nasal o de la conjuntiva. Este es el mecanismo ms frecuente en el medio rural, se produce en pastores, ganaderos, matarifes, veterinarios y labradores y es una de las vas principales de transmisin de la enfermedad. Puede llegar a ser el responsable del 60-70 % de todos los casos registrados.

Inhalacin

Se ha descrito en trabajadores de la lana y de laboratorios clnicos, a partir de polvo procedente de excretas secas o de lana de animales infectados.

Inoculacin

La inoculacin de material infectado por Brucella afecta fun-damentalmente a veterinarios, matarifes y personal de labo-ratorio. La transmisin persona a persona es extremadamen-te rara y los datos existentes no son concluyentes7,8.

La brucelosis humana tiene una distribucin universal, pero su prevalencia global es desconocida debido a la impre-cisin del diagnstico y a la inadecuada comunicacin a los sistemas de vigilancia epidemiolgica en muchos pases. Est ntimamente relacionada con la prevalencia de la enferme-dad en animales domsticos, y afecta aproximadamente a 500.000 personas anualmente, especialmente en pases del rea mediterrnea, la pennsula de Arabia, el subcontinente indio, Mxico, Amrica Central y Sudamrica7.

En los ltimos 15 aos, se ha detectado un aumento lla-mativo del nmero de casos en los pases de la antigua Unin Sovitica y de la pennsula de los Balcanes, as como en pases de Asia Central, Sudeste Asitico y frica subsahariana. Los cambios de las fronteras, la emigracin, los viajes internacio-nales y la importacin ilegal de animales y sus productos son algunas de las razones que explican este cambio2,9. B. melli-tensis, abortus y suis figuran en las listas de potenciales armas biolgicas de los Centers for Disease Control (CDC) mediante la contaminacin de animales y alimentos10.

En zonas endmicas, la brucelosis humana se asocia, en el medio rural, a la exposicin domstica o profesional a los animales infectados o a sus productos, y en el medio urbano a travs del consumo de productos lcteos contaminados. Esta es la va de contagio habitual en los viajeros que proce-den de pases donde la infeccin es endmica8. Aunque es una infeccin intracelular crnica, no es una infeccin opor-tunista y no existe evidencia de un aumento de la prevalencia o gravedad entre individuos con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otras formas de inmu-nodeficiencia o inmunosupresin11.

En Espaa es una enfermedad de declaracin obligatoria des-de 1943 y se produce en ciclos epidmicos de 10-14 aos de duracin. Desde 1996 se ha producido un declinar en el n-mero de casos comunicados, la tasa de incidencia ha pasado de 5,3 casos/100.000 habitantes en 1996 a 0,22 casos/100.000 habitantes en 201112. Este cambio de tendencia de la enfer-medad humana debe explicarse por el cambio en el patrn del comportamiento de la enfermedad por B. mellitensis en el reservorio animal, el ganado ovino y caprino debido a las campaas de saneamiento. La distribucin geogrfica no ha variado apreciablemente en los ltimos aos, siendo las co-munidades de Extremadura, Andaluca y Castilla La Mancha las que presentan unas tasas ms elevadas12.

Patogenia

Brucella es un bacilo intracelular facultativo capaz de sobre-vivir y proliferar en el interior de las clulas fagocticas. No tiene factores de virulencia clsicos como exotoxinas, endo-toxinas, fimbrias o cpsula. Sin embargo, la composicin in-usual de la cadena O del LPS y ciertas protenas involucradas en los procesos de sealizacin, regulacin de algunos genes y transporte transmembrana evitan su degradacin y muerte en los lisosomas y permiten la supervivencia y su replicacin intracelular1.

Brucella penetra en el organismo a travs de las superfi-cies mucosas, donde es fagocitada por los leucocitos poli-morfonucleares y/o por los macrfagos residentes en los te-jidos, desde donde son vehiculados a los ganglios linfticos regionales y a los rganos del sistema mononuclear fagocti-co, especialmente la mdula sea. Despus de la fagocitosis, sobreviven en el retculo endoplsmico celular donde proli-feran, infectan nuevos macrfagos y dan lugar a la produc-cin de bacteriemia. La forma en que se desarrolla este mi-croambiente favorable al germen es desconocida, pero es la responsable de la limitada accin de los antibiticos en los estudios in vitro e in vivo. Ciertos componentes genticos de

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IV)

Brucella, como el sistema BvrR/BvrS, y un sistema de secre-cin tipo IV (VirB) pueden ser factores esenciales en la su-pervivencia intracelular del germen13.

La proteccin del ser humano frente a la infeccin por Brucella depende del desarrollo de una adecuada respuesta de la inmunidad celular tipo Th114 que implica principalmente a clulas presentadoras de antgeno (macrfagos y clulas dendrticas), a las clulas natural killer (NK) y a los linfocitos T CD4+ y CD8+. La capacidad del germen de sobrevivir, replicarse y remodelar el espacio intracelular mediada por sus factores de virulencia interfiere con distintas acciones del propio sistema inmune innato como la capacidad fagoctica, la presentacin antignica, la maduracin celular, la produc-cin de citoquinas, la actividad de las clulas NK y la apop-tosis15,16. Esta modulacin de los mecanismos de la respuesta inmune conducen a una respuesta defectuosa tipo Th1 que permite la supervivencia del germen17, la gnesis de la enfer-medad y sus manifestaciones inflamatorias.

Manifestaciones clnicas

La brucelosis tiene un periodo de incubacin variable que oscila entre una semana y varios meses. Puede afectar a cual-quier rgano o sistema y cursar con un amplio espectro de manifestaciones clnicas. La forma de presentacin ms fre-cuente es la enfermedad febril aguda, que puede ir acompa-ada de signos de focalizacin. La enfermedad en los nios suele ser ms benigna, tanto en sus manifestaciones clnicas como en las complicaciones y en la respuesta al tratamiento. Durante el embarazo se asocia a riesgo de aborto espontneo y parto prematuro.

Brucelosis aguda

El comienzo puede ser abrupto o insidioso. La fiebre es el sntoma ms frecuente y se acompaa de sudoracin, astenia, cefalea y artromialgias que ocurren en la mayora de los pa-cientes. La anorexia, el malestar general, el estreimiento, el insomnio o la prdida de peso se producen con menos fre-cuencia1. Los signos fsicos ms habituales son la presencia de adenopatas en un 12-20 % de los casos y la esplenomegalia en un 30-50 %, frecuentemente acompaada de hepatomega-lia. En los pacientes que no reciben tratamiento, la fiebre, inicialmente descrita como ondulante puede prolongarse du-rante das o semanas y puede ser una de las causas de fiebre en el viajero y fiebre de origen desconocido.

Formas focalizadas o complicaciones

La brucelosis puede afectar a cualquier rgano o sistema, produciendo manifestaciones focalizadas de la enfermedad que se deben considerar como autnticas complicaciones. Estas se presentan en un porcentaje variable entre el 1-30 % de los enfermos, siendo ms frecuentes en aquellos en los que se retrasa el diagnstico o el tratamiento18.

Afectacin osteoarticularLa afectacin osteoarticular-sacroiletis, artritis perifrica y/o espondilitis son las ms frecuentes (20-85 %) en la infec-cin por B. mellitensis. La sacroiletis es habitualmente unila-teral y sigue un curso agudo o subagudo. Se caracteriza por dolor de localizacin lumbosacra o gltea que puede llegar a ser invalidante. Las alteraciones en la radiologa convencio-nal tardan en aparecer de 2 a 4 semanas y pueden ser inespe-cficas. La resonancia magntica (RM) y la gammagrafa con tecnecio o galio se consideran tcnicas ms sensibles para el diagnstico. La artritis brucelar afecta a la rodilla, el tobillo y la cadera, aunque puede localizarse en cualquier articula-cin perifrica. El examen del lquido sinovial muestra una celularidad que oscila entre 200 y 19.000 cel/ml de predomi-nio linfocitario y se puede aislar el germen hasta en un 50 % de los casos. La localizacin ms destructiva suele ser la ca-dera. La espondilitis puede afectar a cualquier segmento ver-tebral, aunque el ms frecuente es el lumbosacro y puede ser mltiple19. El 20 % se acompaa de absceso epidural y para-vertebral que puede requerir un drenaje quirrgico. Desde el punto de vista del diagnstico por imagen, la radiografa convencional, la tomografa computadorizada y la gam-magrafa son inferiores a la RM.

Complicaciones genitourinariasSe producen en el 2-10 % de los pacientes. La manifestacin ms frecuente es la orquiepididimitis unilateral, habindose descrito la presencia asociada de absceso testicular. La or-quiepididimitis necrotizante es una complicacin infrecuen-te que puede no responder al tratamiento antibitico y re-querir orquiectoma.

Afectacin del sistema nervioso central Ocurre en el 2-5 % de los pacientes y habitualmente se pre-senta como meningoencefalitis, polirradiculopata o afecta-cin difusa. Se ha descrito la presencia de absceso cerebral, subdural y epidural, encefalitis, accidente cerebrovascular agudo (ACVA), afectacin de pares craneales, mielitis, trom-bosis de los senos venosos, hidrocefalia y trastorno psiqui-trico grave20. En la mayora de los casos el examen del lqui-do cefalorraqudeo (LCR) muestra un lquido claro, con predominio mononuclear, hiperproteinorraquia y glucorra-quia disminuida o normal. La adenosn deaminasa (ADA) puede estar elevada como en la meningitis tuberculosa. El aislamiento del germen en el LCR es infrecuente (15-30%), pero en la mayora de los casos se detectan anticuerpos espe-cficos, tipo IgG, mediante ELISA.

Endocarditis Es la mayor causa de muerte en pacientes con brucelosis, aunque es una complicacin poco habitual (menos del 2 % de los casos). Se afectan tanto las vlvulas sanas como las previamente daadas y la vlvula artica con mayor frecuen-cia que la mitral y puede producir su destruccin y ocasional-mente la formacin de abscesos.

Alteraciones hepticasEs frecuente la elevacin de las enzimas hepticas en los pri- meros estadios de la enfermedad que se observa en el 30-60%

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BRUCELOSIS

de los pacientes, y el desarrollo de hepatomegalia en un por-centaje inferior. Menos frecuentemente se pueden producir autnticas complicaciones focales hepticas como la hepatitis granulomatosa, la colecistitis acalculosa o el absceso heptico o esplnico denominado bruceloma que representa una for-ma crnica de la enfermedad21,22.

Recidivas

Un porcentaje variable de enfermos con brucelosis sufre re-cidiva de la enfermedad a pesar de haber recibido un trata-miento correcto. Estos episodios cursan con un cuadro si-milar al inicial, generalmente de menor gravedad, y pueden asociarse a manifestaciones focalizadas. Son ms frecuentes en los primeros 6 meses de la infeccin inicial, pero pueden aparecer hasta 12-18 meses despus de un tratamiento apa-rentemente efectivo. Las pruebas de diagnstico serolgico no son tiles para el diagnstico de recidiva, por lo que se debe intentar siempre el aislamiento del germen en el he-mocultivo o en otros especmenes. Los factores que se han asociado con un riesgo elevado de recidiva figuran en la ta-bla 323.

Aunque la enfermedad induce alguna forma de inmuni-dad duradera, es posible observar la presencia de episodios de reinfeccin en aquellas personas que permanecen en una situacin de riesgo por su continua exposicin al germen. Es el caso de veterinarios, trabajadores de la lana o de mataderos y de pastores sobre todo en nuestro medio.

Brucelosis crnica

El trmino brucelosis crnica se ha utilizado abundantemen-te en la literatura, sin embargo, no se ha establecido an una definicin uniforme de este cuadro. En los aos 50, se acu el trmino de brucelosis crnica para referirse a aquellos en-fermos en los que los sntomas persistan ms de un ao des-pus del comienzo de la enfermedad, en la mayora de los casos debido a un tratamiento inadecuado o a complicacio-nes supuradas focales seas, hepticas o esplnicas. Sin em-bargo, algunos pacientes diagnosticados de brucelosis crni-ca referan sntomas como astenia, malestar general y depresin que no se acompaaban de ninguna evidencia cl-nica, microbiolgica o serolgica de infeccin activa y no se beneficiaban de sucesivos tratamientos. Este sndrome, simi-lar al sndrome de fatiga crnica, se observa frecuentemente

en pacientes con alteraciones de la personalidad y en ocasio-nes se acompaa de una verdadera neurosis de renta.

Diagnstico

La presencia de un cuadro clnico sugerente, aunque inespe-cfico, unido al antecedente epidemiolgico de exposicin al germen, debe hacer sospechar la presencia de brucelosis. Las pruebas de laboratorio habituales no ayudan a establecer el diagnstico, que se basa en el aislamiento del germen y la demostracin de anticuerpos especficos en el suero de los pacientes.

El aislamiento y la identificacin del germen en la san-gre, la mdula sea u otros especmenes es el mtodo diag-nstico definitivo y permite la determinacin de la espe-cie24,25. La muestra biolgica de eleccin es el hemocultivo y alternativamente el cultivo de mdula sea. La bacteriemia en pacientes con brucelosis aguda de menos de 2 semanas es continua y es relativamente fcil aislar el germen (80-90 %), en especial en el periodo febril. En cualquier caso, siempre se deben extraer hemocultivos antes de comenzar el tratamien-to antibitico. En las formas ms prolongadas en el tiempo, las fases de bacteriemia son ms intermitentes y dan lugar a un menor porcentaje de aislamientos en el hemocultivo, en estos casos, el espcimen ms indicado es la mdula sea.

Brucella es un germen de crecimiento lento. Clsicamente se recomienda el cultivo en medios bifsicos como el de Ruiz-Castaeda o similares. Utilizando estas tcnicas, los cultivos son positivos entre 7 y 21 das, pero pueden tardar hasta 6 semanas. Sin embargo, en muchos laboratorios clnicos han sido reemplazadas por la tcnica de lisis-centrifugacin y por mtodos automatizados de aislamiento rpido, como BACTEC o BacT/Alert. No obstante, todava, se recomienda mantener los cultivos durante un periodo de al menos 4 semanas antes de excluir la infeccin por Brucella. Adems del hemoculti-vo y del cultivo de mdula sea se pueden utilizar otros espe-cmenes como biopsia heptica, LCR, lquido sinovial o pleu-ral o aspiracin de reas de enfermedad focalizada.

El desarrollo de la PCR ofrece una nueva dimensin en el diagnstico microbiolgico por su especificidad, rapidez y menor riesgo para el personal de laboratorio. En las ltimas dos dcadas se han desarrollado procedimientos para detec-tar el ADN de Brucella basados en PCR cualitativa o PCR en tiempo real cuantitativa26. Estas tcnicas han demostrado mayor sensibilidad que los cultivos en el diagnstico inicial, en el de las recidivas y en las muestras biolgicas como el LCR, y es ms especfica que los mtodos serolgicos en el diagnstico de las recidivas. Sin embargo, su sensibilidad y especificidad vara entre distintos laboratorios y no existe to-dava un procedimiento estndar. Por otro lado, la PCR cuantitativa en tiempo real permite monitorizar la evolucin de la carga bacteriana para valorar la respuesta al tratamiento y la negativizacin del ADN de Brucella al finalizar el mismo. La PCR puede ser un instrumento para valorar la cronicidad de la infeccin cuando otros procedimientos como los culti-vos y la serologa son insuficientes.

El diagnstico serolgico se basa en la demostracin de la presencia de anticuerpos dirigidos frente a la cadena O

TABLA 3Factores predictores de recidiva en pacientes con brucelosis

Clnicos Duracin inferior a 10 das antes del tratamiento

Temperatura superior a 38,3 C

Sexo masculino

Laboratorio Hemocultivos positivos

LDH elevada

Recuento de plaquetas < 150 x 103/mm3

Tratamiento Tratamiento antibitico menos efectivoLDH: lactatodeshidrogenasa.LAdaptada de Solis Garca del Pozo J, et al28.

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IV)

del LPS en fase lisa24. Entre la primera y la segunda semana del inculo aparecen anticuerpos especficos anti-brucela del tipo IgM, seguidos de los del tipo IgG que tienen actividad aglutinante y que son detectados mediante las pruebas de aglutinacin en tubo y Rosa de Bengala. Posteriormente apa-recen anticuerpos con poca o nula capacidad aglutinante que son detectados por la prueba de Coombs anti-brucela. Estas pruebas, sin embargo, no son tiles para el diagnstico de la infeccin producida por B. canis (deficientes en cadena O del LPS).

La aglutinacin en tubo (aglutinacin de Wright, agluti-nacin estndar) constituye la prueba de referencia por su sensibilidad y especificidad; determina anticuerpos con capa-cidad aglutinante y es especfica, pero no existe un ttulo de-finitivo indicativo de infeccin. Un ttulo de 1:160 o mayor se considera evidencia de infeccin por Brucella pasada o reciente y en zonas endmicas se recomienda utilizar un punto de corte de 1/320. La demostracin de seroconversin o el aumento en 4 veces el ttulo inicial se considera una evidencia de infeccin reciente.

La prueba del Rosa de Bengala es una prueba rpida de aglutinacin en placa que se considera ideal como tcnica para el diagnstico inicial de la brucelosis y como prueba de deteccin por su rapidez y bajo coste. Muestra una correla-cin absoluta con la seroaglutinacin y tiene una sensibilidad y especificidad elevadas. Algunos autores indican que un re-sultado positivo en presencia de sospecha clnica de brucelo-sis no requiere confirmacin serolgica ulterior por otras tcnicas27.

La prueba de Coombs anti-brucela detecta anticuerpos con poca o nula capacidad aglutinante. Por esta razn, es un mtodo ideal para el diagnstico, combinado con la seroa-glutinacin. Puede permanecer positiva en ttulos de 1:160 o mayores durante mucho tiempo despus del tratamiento an-tibitico apropiado, haciendo difcil la distincin entre infec-cin activa e infeccin curada.

El brucellacapt, una sencilla tcnica de inmunocaptura, detecta anticuerpos totales anti-brucela (aglutinantes y no aglutinantes) y es una alternativa al test de Coombs, segn algunos autores puede convertirse en un buen marcador de la actividad de la infeccin.

El enzimoinmunoensayo (ELISA) permite cuantificar los anticuerpos especficos de las clases IgM, IgG e IgA con ac-tividad anti-LPS de Brucella, lo que permite el diagnstico y determinar el estadio de la infeccin. Sin embargo, existen falsos positivos para IgM en presencia de factor reumatoide y falsos negativos en situaciones de exceso de anticuerpos de tipo IgG que limitan su utilizacin.

Recientemente se han introducido tcnicas de inmu-nofluorescencia indirecta y cuantitativa o de inmunocroma-tografa que tambin permiten detectar anticuerpos anti-brucela de tipo IgM e IgG con una alta sensibilidad y especificidad.

Limitaciones del diagnstico de la brucelosis

La brucelosis humana es una enfermedad de difcil diagns-tico. El aislamiento y la identificacin del germen siguen

siendo el criterio diagnstico de certeza. Sin embargo, debi-do al crecimiento lento del microorganismo, esperar a un resultado positivo puede retrasar la iniciacin del tratamien-to antibitico.

La serologa ofrece resultados ms rpidamente, pero tiene limitaciones. No existe una prueba estandarizada acep-tada internacionalmente. En zonas endmicas, la elevada prevalencia de anticuerpos anti-brucela, conlleva la ausencia de un ttulo diagnstico de infeccin aguda. La persisten- cia de ttulos elevados de anticuerpos despus de un trata-miento eficaz impide monitorizar la respuesta al tratamiento e identificar claramente las recidivas. Por ltimo, la existen-cia de reacciones cruzadas con otros microorganismos puede suponer otro problema aadido del diagnstico serolgico.

En un futuro, las tcnicas moleculares como la PCR en tiempo real pueden aportar un diagnstico rpido, especial-mente en las formas ms graves de brucelosis como la endo-carditis o la neurobrucelosis. Sin embargo, su coste y la ausen-cia de criterios claros que indiquen infeccin activa o curacin definitiva pueden ser una limitacin. En la figura 1 se muestra una aproximacin al diagnstico de un paciente con brucelo-sis. Debemos considerar el diagnstico de brucelosis en un paciente con sntomas y signos compatibles, con historia de exposicin potencial y en el que o bien se asle Brucella en la sangre o de otro espcimen, o el ttulo de la aglutinacin es-tndar exceda de 1/160, o se produzca seroconversin o se detecte ADN de Brucella en un espcimen clnico.

Tratamiento de la brucelosis humana

La terapia antimicrobiana es til para acortar el curso natural de la enfermedad, disminuir la incidencia de complicaciones y prevenir las recadas. Los antibiticos apropiados deben

Fig. 1. Algoritmo diagnstico de la brucelosis humana. PCR: reaccin en ca-dena de la polimerasa; RB: Rosa de Bengala; SAT: aglutinacin estndar; TC: test de Coombs anti-Brucella.

Diagnstico molecularPCR

Diagnstico serolgicoSAT/RB + TC

SAT/RB + BrucellacaptIgM + IgG ELISA

Tratamiento

Aislamiento Brucella: hemocultivoComplicacin focal: cultivo de muestras clnicas

Fiebre prolongada: mdula sea

Sospecha clnicaHallazgos: fiebre, afectacin focal, hepato/esplenomegalia

Contexto epidemiolgico: exposicin potencial

Negativo NegativoPositivo

Positivo

SAT > 1/160RB positivoTC/Brucellacapt positivoIgM + IgG ELISA positivo

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BRUCELOSIS

tener una alta actividad in vitro y una buena penetracin in-tracelular.

Existe una fuerte evidencia de que las tetraciclinas (espe-cialmente doxiciclina y minociclina) son los frmacos ms eficaces para el tratamiento de la brucelosis. Estos frmacos son de bajo coste, ampliamente disponibles y rara vez se aso-cian con efectos secundarios. En los ensayos controlados aleatorios y en tres metaanlisis recientes han demostrado la eficacia ms alta con una seguridad aceptable. Los tratamien-tos que incluyen tetraciclinas producen una mejora de los sntomas en un corto espacio tiempo. La desaparicin de la fiebre, por lo general, ocurre dentro de 2-7 das. Sin embar-go, se requieren ms de 4-6 semanas de tratamiento y la ad-hesin en tratamientos prolongados puede disminuir. La tasa de fracaso del tratamiento es del 1-5 %, la tasa de recada del 5-10 % y la tasa de curacin es superior al 80 % cuando se usan en una duracin adecuada. Las tetraciclinas se suelen combinar con aminoglucsidos, rifampicina, trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMZ) o quinolonas.

La eleccin del rgimen y la duracin del tratamiento antimicrobiano deben basarse en la existencia de enfermedad focal o si hay condiciones subyacentes que contraindican ciertos antibiticos como pacientes embarazadas o nios me-nores de 8 aos.

El tratamiento en las distintas situaciones clnicas apare-ce resumido en la tabla 4. En los pacientes mayores de 8 aos sin complicaciones o enfermedad focal el rgimen preferido es una terapia combinada con doxiciclina (100 mg/12 horas durante 45 das) y aminoglucsidos (estreptomicina o genta-micina, 1 a 3 semanas). En los ltimos aos, varios ensayos clnicos han demostrado que el tratamiento con estreptomi-cina de 14 a 21 das no es mejor que el tratamiento con gen-tamicina durante 5-10 das. Por este motivo, gentamicina, en una sola dosis intramuscular de 5 mg/kg al da, est sustitu-yendo al tratamiento con estreptomicina. La combinacin de doxiciclina 100 mg/da y rifampicina 900 mg/da durante 45 das es una alternativa razonable y evita la necesidad de ad-ministracin parenteral del rgimen anterior. Para los pa-cientes en los que la tetraciclina est contraindicada, ninguna otra combinacin de antibiticos ofrece una opcin de trata-

miento que sea tan efectiva como doxiciclina-estreptomicina o doxiciclina-rifampicina. En un estudio que incluy a 61 pacientes, la combinacin de rifampicina con ofloxacino ha sido considerada tan efectiva como la combinacin de doxi-ciclina y rifampicina. Tambin se ha utilizado ciprofloxacino 500 mg/12 horas ms rifampicina durante 30 das frente a doxiciclina ms rifampicina durante 45 das sin que se obser-varan diferencias en la eficacia de ambas pautas (recidivas del 15 % frente al 10 %).

Otros regmenes alternativos cuando las tetraciclinas es-tn contraindicadas incluyen cursos prolongados de cotri-moxazol (ms de 6 meses) o una combinacin de rifampicina y aminoglucsido. La combinacin de doxiciclina y cotri-moxazol frente a rifampicina y cotrimoxazol fue testada en 280 pacientes en un estudio clnico. El riesgo de desarrollar fallos teraputicos y recidivas con cotrimoxazol y rifampicina fue 1,9 veces mayor que con la asociacin de doxiciclina y cotrimoxazol. Esta ltima asociacin adems de ser una pau-ta administrada exclusivamente por va oral es menos costosa y no tiene el inconveniente de dar rifampicina a pacientes que pueden estar coinfectados por micobacterias, evitando la aparicin de resistencias a la rifampicina.

En los pacientes que presenten enfermedad focal la du-racin del tratamiento debe ser individualizada. Algunos pa-cientes, especialmente aquellos con osteomielitis, pueden requerir tratamientos ms prolongados dependiendo de la evolucin y con la ayuda de las tcnicas de imagen. Por otra parte, el rgimen de doxiciclina con estreptomicina podra ser ms eficaz que el de doxiciclina con rifampicina en pa-cientes con espondilitis. Los pacientes con abscesos hepti-cos y esplnicos pueden requerir drenaje percutneo o una esplenectoma.

Tratamiento de los pacientes con endocarditis y neurobrucelosis

En los pacientes con endocarditis, la duracin del tratamiento es habitualmente de 2 a 10 meses y en ocasiones es necesaria la

TABLA 4Recomendaciones sobre el tratamiento de la brucelosis segn el tipo de paciente*

Tipo de pacientes Tratamiento recomendado Tratamiento alternativo

Brucelosis aguda (adultos Doxiciclina 100 mg PO/12 horas durante 45 das ms Rifampicina 600 mg PO al da durante 42 das ms quinolonas (ofloxacin 400 mg y nios > 8 aos) estreptomicina 15 mg/kg IM al da durante 14-21 das, PO/12 horas o ciprofloxacino 750 mg PO/12 horas) durante 42 das o doxiciclina o gentamicina 3-5 mg/kg IV o IM al da durante 7-14 das 100 mg PO/12 horas ms TMP-SMZ un comprimido de doble dosis (Septrin forte) o doxiciclina 100 mg PO/12 horas durante 45 das ms dos veces al da durante 45 das o monoterapia con doxiciclina o minociclina rifampicina 600-900 mg PO al da durante 45 das PO al da durante 6-8 semanas

Nios hasta 8 aos TMP-SMZ 5 mg/kg (de trimetoprim) PO/12 horas durante 45 das ms gentamicina 5-6 mg/kg IV da durante 7 das o rifampicina 15 mg/kg PO al da durante 45 das ms gentamicina 5-6 mg/kg IV o IM al da durante 7 das

Brucelosis durante el embarazo Rifampicina 600-900 mg PO da durante 45 das Rifampicina 600 mg PO al da durante 45 das ms TMP-SMZ un comprimido de doble dosis (Septrin fuerte) dos veces al da durante 45 dasa

Enfermedad focal (endocarditis, Doxiciclina 100 mg PO/12 horas y rifampicina Considerar TMP-SMZ, ciprofloxacino 750 mg PO/12 horas o ofloxacino 400 mg espondilitis, meningitis, absceso 600 mg PO al da durante ms de 6 semanas ms PO/12 horas en sustitucin de doxicilina o rifampicina paraespinal)b gentamicina 3-5 mg/kg IV o IM al da o estreptomicina 1 g/IM al da

IM: intramuscular; IV: intravenoso; PO: por va oral; TMP-SMZ: trimetoprim-sulfametoxazol.*La eleccin del rgimen y su duracin debe basarse en la presencia de enfermedad focal y si existen las condiciones subyacentes que pueden contraindicar cierta terapia antibitica. La dosis de aminoglucsidos y quinolonas debe ajustarse en pacientes con funcin renal deficiente.aPrecaucin antes de las 13 semanas debido al riesgo teratognico o despus de 36 semanas debido al riesgo de kernicterus.bLos pacientes con enfermedad focal como la espondilitis o endocarditis pueden requerir largos ciclos de tratamiento en funcin de la evolucin clnica. La ciruga debe ser considerada para pacientes con endocarditis, absceso cerebral o espinal, el bazo o el absceso heptico u otros abscesos que son resistentes a los antibiticos

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IV)

ciruga de sustitucin valvular. La decisin de suspender el tra-tamiento antimicrobiano debe determinarse en cada paciente tras una minuciosa observacin clnica, incluyendo pruebas de laboratorio y ecocardiografa. Los hallazgos clnicos que sugie-ren necesidad de ciruga incluyen insuficiencia cardiaca, absce-sos o extensin perianular de la infeccin y persistencia de bacteriemia o fiebre a pesar de un tratamiento antimicrobiano adecuado. La endocarditis sobre vlvula protsica causada por Brucella es una indicacin primaria de ciruga.

En la neurobrucelosis el tratamiento debe ser mantenido hasta que el paciente se recupere y la glucosa y las protenas en el LCR vuelvan a ser normales. Si se diagnostican absce-sos subdurales, epidurales u otros puede ser necesario el dre-naje. Los pacientes con neurobrucelosis generalmente res-ponden bien al tratamiento sin dejar secuelas, especialmente aquellos con meningitis. Sin embargo, algunos pacientes pueden tener dficits residuales permanentes. El reconoci-miento temprano de esta complicacin y un tratamiento efectivo son esenciales para evitar las secuelas. Los antibiti-cos de eleccin son rifampicina, cotrimoxazol y tetraciclinas en general en combinacin.

Tratamiento de los nios menores de 8 aos

Se considera que la brucelosis en los nios produce menos sntomas y que estos son ms leves. En los nios menores de 8 aos las tetraciclinas estn generalmente contraindicadas. El rgimen preferido es rifampicina con cotrimoxazol duran-te 6-8 semanas28. Una alternativa es rifampicina o cotrimoxa-zol durante 8 semanas con gentamicina 5 mg/kg al da du-rante los primeros 5 das. El tratamiento durante periodos prolongados (ms de 6 meses) con cotrimoxazol ha produci-do resultados favorables en algunos casos.

Tratamiento de las mujeres embarazadas y madres lactantes

Un aumento de las tasas de aborto espontneo, parto prema-turo e infeccin intrauterina con muerte fetal se han descrito en las mujeres embarazadas con evidencia clnica de brucelo-sis. Las mujeres que reciben un diagnstico precoz y un tra-tamiento adecuado tienen un mejor resultado materno-fetal. Las tetraciclinas y estreptomicina se deben evitar durante el embarazo. Rifampicina 900 mg una vez al da durante 6 se-manas se considera el rgimen de eleccin. TMP-SMZ ms rifampicina es una alternativa. Sin embargo, TMP-SMZ no debe utilizarse durante el embarazo antes de las 13 semanas debido al riesgo de efectos teratognicos o despus de 36 semanas, debido al riesgo de kernicterus.

Tratamiento de las recidivas

Las recidivas ocurren en el 5-30 % de los pacientes, por lo general 1-6 meses despus de la infeccin inicial, y las manifes-taciones clnicas suelen ser ms leves que en el episodio origi-nal. Las bacterias aisladas en los pacientes con recada general-

mente muestran el mismo patrn de sensibilidad a los antibiticos que el aislado obtenido durante el episodio inicial. En consecuencia, casi todos los casos de recada responden a un curso repetido de la misma terapia antimicrobiana. No obstan-te, el uso de rifampicina, ciprofloxacino o estreptomicina en monoterapia se ha seguido de resistencias en algunos casos, por lo que estos pacientes deberan tratarse con otros antibiticos si no se ha podido determinar la sensibilidad del germen.

Puede tratarse la brucelosis con monoterapia?

En los ltimos aos se han publicado regmenes de trata-miento con 3 frmacos y una duracin de ms de 6 semanas. Estos frmacos no han demostrado superioridad respecto a las pautas de 2 frmacos o menos de 6 semanas de duracin. Los mdicos deberan evitar el uso excesivo de regmenes teraputicos de mayor coste y toxicidad. Sin embargo, solo hay unos pocos ensayos clnicos que compararon la monote-rapia con el tratamiento combinado y estos estudios no han mostrado la inferioridad de la monoterapia. La pregunta prctica es si podramos simplificar el tratamiento de la bru-celosis humana, una enfermedad con baja mortalidad y que responde bien a distintos regmenes teraputicos. Sobre todo teniendo en cuenta que el 90 % de los casos de brucelosis se dan en pases en vas de desarrollo con bajos recursos. La monoterapia con doxiciclina o minociclina puede ser una te-rapia costo-efectiva, especialmente en pacientes sin enferme-dad focal y con bajo riesgo de recadas (tabla 5). Estas tetra-ciclinas tienen pocos efectos adversos, son eficaces y permiten una administracin cmoda para el paciente. Por otra parte, son baratos, ampliamente disponibles y se pueden adminis-trar por va oral. Precisamos ensayos clnicos que demues-tren si estas u otras opciones pueden utilizarse.

Los expertos en brucelosis tienen una clara responsabili-dad a la hora de educar a los mdicos sobre los pros y los contras de las diferentes opciones en el tratamiento de los pacientes con brucelosis29.

Prevencin

La prevalencia de la brucelosis humana en cualquier pas se correlaciona con la extensin de la infeccin en los animales. Por tanto, la prevencin depende en gran medida de la erra-

TABLA 5Tratamiento de los pacientes de acuerdo con el riesgo de recada

Nmero de Grupo de riesgo factores Riesgo de Tratamiento de riesgo recada (%)

Bajo riesgo 0-1 4,5 Monoterapia (doxiciclina 6-8 semanas)

Riesgo medio 2 32 Tratamiento combinado (doxiciclina + gentamicina/estreptomicina o rifampicina)

Riesgo elevado 3 67 Terapia combinada con cursos ms prolongado de antibiticos

Predictores independientes de recada: temperatura > 38,3 C a nivel basal, duracin de los sntomas < 10 das antes de iniciar el tratamiento y hemocultivo positivo a nivel basal. Modificada de Solera J, et al23.

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BRUCELOSIS

dicacin de la enfermedad en el ganado, mediante la vacuna-cin sistemtica y la deteccin y eliminacin de los animales infectados. La utilizacin de guantes, mascarillas y batas son medidas de proteccin efectivas contra la exposicin a sangre y secreciones de animales potencialmente infectados. Ade-ms, la pasteurizacin de la leche y otros productos lcteos, especialmente en zonas donde la brucelosis es frecuente en el ganado, es un medio importante para la prevencin.

La brucelosis adquirida en el laboratorio puede prevenir-se si se siguen las precauciones recomendadas para el nivel 3 de bioseguridad. Debido al riesgo potencial para desarrollar brucelosis tras una exposicin significativa, es prudente dar un curso completo de tratamiento antibitico durante seis semanas como profilaxis posexposicin. El clnico debe tener en cuenta en el momento de indicar un tratamiento tras una exposicin accidental que la bacteria de la B. mellitensis vacu-na Rev1 que se utiliza para vacunar el ganado ovino y capri-no es resistente a la estreptomicina y que la vacuna Rb51 es resistente a la rifampicina. Se aconseja la administracin du-rante al menos tres semanas de doxiciclina y rifampicina en caso de exposicin a cepas vacunales Rev1 y B19 y doxicicli-na al menos durante 3 semanas si la exposicin es a una cepa vacunal RB51.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

r Importante rr Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

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BrucelosisIntroduccinEtiologaEpidemiologaIngestinContactoInhalacinInoculacin

PatogeniaManifestaciones clnicasBrucelosis agudaFormas focalizadas o complicacionesAfectacin osteoarticularComplicaciones genitourinariasAfectacin del sistema nervioso centralEndocarditisAlteraciones hepticas

RecidivasBrucelosis crnica

DiagnsticoLimitaciones del diagnstico de la brucelosis

Tratamiento de la brucelosis humanaTratamiento de los pacientes con endocarditis y neurobrucelosisTratamiento de los nios menores de 8 aosTratamiento de las mujeres embarazadas y madres lactantesTratamiento de las recidivasPuede tratarse la brucelosis con monoterapia?

Prevencin