Bioquímica Estructural y Metabólica. Primer Grado de ...2018... ·...

TEMA 18. Síntesis de aminoácidos, hemo y nucleó<dos

Bioquímica Estructural y Metabólica



Javier León Serrano

TEMA 18. Síntesis de aminoácidos, hemo y nucleó<dos.

Biosíntesis de los aminoácidos no esenciales. Aminoácidos como precursores de otras aminas biológicas. Síntesis y degradación del grupo hemo. Síntesis de novo de los nucleó<dos de purina. Glutamina-‐amido transferasas. Síntesis de AMP y GMP. Enzimas mul<funcionales. Ruta de recuperación de nucleó<dos de purina y patologías asociadas. Síntesis de novo de nucleó<dos de pirimidinas. Recuperación de pirimidinas. Degradación de purinas y gota. El metabolismo de nucleó<dos como diana de fármacos an<bió<cos, an<tumorales y an<virales.




Biosíntesis de aminoácidos no esenciales

Piruvato Transaminasa Ala

α-‐Cetoglutarato Transaminasa Glu

Glu Gln sintetasa Gln

Glu (4 pasos) Pro

OAA transaminasa Asp

Asp Asn sintetasa Asn

Phe Phe hidroxilasa Tyr

3-‐fosfoglicerato (3 pasos) Ser

Met + Ser (3 pasos) Cys

Ser Serhidroxime<ltransferasa Gly

HCO3– + NH4

+ Gly sintasa Gly

(Asp + Orn) Arg-‐succinato liasa Arg)

PRECURSOR RUTA AMINOÁCIDO




Biosíntesis de aminoácidos no esenciales

Fenilalanina Tirosina

Glucosa

3-‐Fosfoglicerato

Piruvato

Alanina

Citrato

Isocitrato

Alfa-‐ cetoglutarato Glutamato

Glutamina

Glutamato semialdehido

Prolina

Ciclo de

Krebs

OAA Ace<lCoA

Serina

Glicina

Cisteína Me<onina

HCO3– + NH4

+

Aspartato

Asparragina

Glutamina

Glu




Cista&onina βsintasa (PLP)

OH OH

CH2

OH OH

CH2

COO– COO–

CH

CH2

CH2

H3N+

S+

CH3

S-‐Adenosil me<onina (AdoMet)

Síntesis de cisteína: Adomet como donadora de átomos de azufre

CH

CH2

CH2

H3N+

S+

S-‐Adenosil homocisteína

COO–

CH

CH2

CH2

H3N+

SH

Homocisteína

Adenosil homocisteína hidrolasa

Met

ATP PP+Pi

Homocis<nuria

COO–

CH

CH2OH

H3N+

COO–

CH

CH2

CH2

H3N+

S

COO–

CH

CH2

H3N+

Serina

β-‐Cista<onina

COO–

CH

CH2

H3N+

SH

NH4+

Cisteína

COO–

C

CH2

CH3

O

Alfa cetobu<rato

Cista&onina liasa (PLP)

H2O




Enfermedad Incidencia

(por 105 nac.) Enzima defec<va Efectos

Fenilcetonuria 8 Phe hidroxilasa. Retraso mental.

Albinismo 3 Tirosinasa. No pigmentación.

Alcaptonuria 0,4 Homogen[sico oxigenasa. Orina oscura.

Orina en jarabe de arce 0.4 Complejo deshidrogenasa de α-‐cetoácidos ramificados.

Retraso mental, convulsiones, muerte temprana.

Homocis<nuria 1 Cista<onina sintasa. Retraso mental.

Acidemia me<lmalónica 0.5 Me<lmalonil-‐CoA mutasa. Retraso mental, convulsiones, muerte temprana.

Hartnup 7 Transportador de Val, Leu, Ile, Tyr, Trp, Phe.

Fotosensibilidad, ataxia, seudo-‐pelagra.

Hiperamonemia <po I 0.5 Carbamilfosfato sintetasa I (ciclo de la urea).

Letargia, convulsiones, muerte prematura.

Enfermedades del metabolismo de aminoácidos




La his<dina es precursora de histamina

N NH

CH2 – CH – NH3+

COO–

Histamina

CO2

PLP His N NH

CH2 – CH2 – NH3+




La <rosina es precursora de catecolaminas

Tirosina

L-‐DOPA (L-‐3,4-‐dihidroxi-‐

Fenilalanina)

Dopamina

Tyr Hiroxilasa (Tetrahidrobiopterina)

DOPA Descarboxilasa

Nor-‐adrenalina

Adrenalina

Dopamina Hidroxilasa

Feniletanolamina N-‐me&ltransferasa (S-‐Adenosil me&onina)

Melaninas

O2

Cofactor de otras dos enzimas importantes que ya hemos visto.




La serina es precursora de colina y etanolamina

COO–

| H2N — CH | CH2 — OH

HO – CH2 – CH2– N(CH3)+

HO – CH2 – CH2 – NH2

Ser

Etanolamina

Colina

Arg + Glicina

Crea<na

Fosfo-‐crea<na

La Arg y Gly son precursoras de crea<na

–OOC – CH2 – N – C – NH3+

+NH2

CH3

–OOC – CH2 – N – C – NH – P

+NH2

CH3

O

O–

O–

Crea<nina




La lisina es precursora de carni<na

Lys – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – NH3+

–OOC – CH2 – CH – CH2 – N+

OH

L-‐Carni<na

Lys unida a proteína

CH3

CH3

CH3

Ascorbato




La arginina es precursora del oxido nítrico

2 NADPH 2 O2

+ ·∙NO

2 NADP+ 2 H2O

NO sintasa

Citrulina

COO–

CH

CH2

H3N+

CH2

CH2 N

NH2+ H2N

C

Arginina

COO–

CH

CH2

H3N+

CH2

CH2 N

O H2N C




Funciones de los nucleó<dos:

•  Monómeros de ácidos nucleicos.

•  Metabolismo energé<co: ATP.

•  Precursores de coenzimas: NAD+, NADP+, FAD, coenzimaA, tetrahidrobiopterina.

•  Señalizadores: ADP, cAMP, cGMP, GTP.

•  Intermediarios ac<vados: UDP-‐glucorónico, UDP-‐glucosa, UDP-‐galactosa, CDP-‐colina, CDP-‐etanolaminia.

•  Efectores alostéricos: ATP, ADP, AMP.




BASE: ADENINA HIPOXANTINA GUANINA

NUCLEÓSIDO: ADENOSINA INOSINA GUANOSINA

ANILLO DE LAS PURINAS

Ribosa

ANILLO DE LAS PIRIMIDINAS

BASE: CITOSINA URACILO TIMINA

NUCLEÓSIDO: CITIDINA URIDINA TIMIDINA

Ribosa




1.  No hay reservas de nucleó<dos (sólo 1% disponible) y la absorción intes<nal de bases es mínima (un 5% de lo presente en la dieta) se han de sinte<zar según se necesiten para sinte<zar ADN y ARN.

2.  Hay rutas de biosíntesis de novo y de recuperación. Las de biosíntesis de novo son rutas idén<cas en todos los seres vivos.

3.  Hay polipép<dos mul<enzimá<cos en estas rutas en eucariotas.

4.  Las rutas de biosíntesis son bastante diferentes para los nucleó<dos de purina y primidinas, pero hay moléculas comunes en la biosíntesis de : PRPP y Gln (como dador de N).

Biosíntesis de nucleó<dos de purinas y pirimidinas




Síntesis de novo de nucleó<dos de purina: origen de los átomos del anillo

•  Los nucleósidos de purina NO se forman mediante la unión de la base (adenina o guanina) a la ribosa, sino que se sinte<za primero un mononucleó<do (IMP) a par<r de PRPP y otros precursores: Gly, formil-‐THF, Asp, Gln y CO2.

•  A par<r de IMP se sinte<zan AMP y GMP.

Glicina

Formil-‐THF

Amida de la Glutamina

CO3H–

Formil-‐THF

Amino del Aspartato

N

N N H

N C

C

C

C C




Ribosa-‐5-‐P

PRPP

N H

N N

N

O

Ribosa-‐5-‐P

IMP

AMP GMP

Guanina Hipoxan<na

Adenina Xan<na

DNA, RNA ATP, etc.

RUTA DE RECUPERACIÓN DE PURINAS

RUTA DE SÍNTESIS DE NOVO

DE PURINAS

RUTA DE DEGRADACIÓN

Úrico




H H

OH OH

H

OH H

— OCH2 P

Adenosina-‐P-‐P-‐P

AMP

Ribosa 5-‐P

PRPP sintetasa = R5P pirofosfoquinasa

El PRPP es molécula clave en el metabolismo de nucleó<dos

NUCLEÓSIDOS DE PURINAS (IMP)

NUCLEÓSIDOS DE PIRIMIDINAS (UMP)

H H

OH OH

H

O — H

— OCH2

5-‐fosforribosil 1-‐pirofosfato (PRPP)

P P

P

Ruta de las Pentosas-‐fosfato




H H

OH OH

NH2

H H

P – OCH2

Síntesis de nucleó<dos de purina (1)

PRPP

Glicinamida Ribonucleó<do (GAR)

+ Glicina +ATP

ADP+Pi GAR Sintetasa

Glutamina + ATP Glu

+ ADP + Pi

FGAR amidotransferasa

5-‐fosfo-‐β-‐ribosilamina

Glutamina Glu + PPi

Glutamina PRPP amido Transferasa

N10Formil-‐THF THF

Formil Glicinamida Ribonucleó<do (FGAR)

GAR Transformilasa

NH HN C

H2C NH

C — H

O P ATP ADP+ Pi

FGAM Ciclasa

5-‐Amino Imidazol Ribonucleó<do (AIR)

P

N

N

2HN

C

Ribosa 5-‐P H H

OH OH

H

OH – P – P H

P – OCH2

O C

H2C NH2

H H

OH OH

NH

H H

P – OCH2

C — H

O O C

H2C N

(5-‐fosforibosil) H H

OH OH

NH

H H

P – OCH2

P




P

Síntesis de nucleó<dos de purina (2)

H2N

–OOC HCO3–

AIR Carboxilasa 4-‐Carboxi-‐5-‐aminoimidazol Ribonucleó<do (CAIR)

N

N

R

ATP

5-‐AminoImidazol Ribonucleó<do (AIR)

N

N

H2N

5-‐Aminoimidazol-‐4-‐Carboxamida Ribonucleó<do (AICAR)

H2N

C

O

H2N SAICAR Liasa

Fumarato N

N

R

Asp + ATP

SAICAR Sintetasa

H2N

C

O

— HN

COO–

| CH2 | HC | COO–

N-‐Succinilo-‐5-‐Aminoimidazol 4-‐Carboxamida Ribonucleó<do (SAICAR)

N

N

R

IMP Sintasa

Inosina Monofosfato, Inosinato (IMP)

H2O

AICAR Transformilasa

N-‐Formilaminoimidazol 4-‐carboxamida Ribonucleó<do (FAICAR)

THF

N10Formil-‐THF

R

ADP+Pi

HN

C

O

H2N

N

N

O = C — | H

P H H

OH OH

H

H H

P – OCH2




Resumen de la biosíntesis de novo de nucleósidos de purina

Glicina

Formil-‐THF

Amida de la Glutamina

Formil-‐THF

Grupo Amino del Aspartato

N

N N H

N

C

C

HCO3–

C

C

C

PRPP Gln

Glu + PPi Gly + ATP

Formil-‐THF

Gln + ATP

Glu + ADP +Pi ATP

ADP + Pi

THF

ADP + Pi

ATP + HCO3–

ADP + Pi Asp + ATP

ADP + Pi

Fumarato

Formil-‐THF

THF

H2O

IMP

GMP AMP

Gln + ATP XMP Adenilosuccinato

Asp + GTP NAD+

AMP

Fumarato




H H

OH OH

H

O – PP H

P – OCH2

Síntesis de purinas: enzimas mul<funcionales (1)

Glicinamida Ribonucleó<do

(GAR)

PRPP

Glutamina Glu + PPi

5-‐fosfo-‐β-‐ribosilamina

Glutamina PRPP amido Transferasa

GAR Sintetasa

+ Glicina +ATP

Enzima mul<funcional

N10FormilTHF THF

GAR Transformilasa

C — H

O

Formil GlicinAmida Ribonucleó<do

(FGAR) Glutamina + ATP

Glu + ADP

FGAR amidotransferasa

ATP ADP+ Pi

AIR ciclasa = FGAM Ciclasa

H H

OH OH

NH2

H H

P – OCH2

O C

H2C NH

H H

OH OH

NH

H H

P – OCH2 O C

H2C NH2

H H

OH OH

NH

O – PP H

P – OCH2

NH

HN C

H2C NH

C — H

O

P

P

Formil-‐GlicinAMidina Ribonucleó<do (FGAM)

N

N

H2N

P





O = C — | H

HN

C

O

H2N

N

N

P

H2N

C

O

— HN

COO–

| CH2 | HC | COO–

N

N

P

H2N N

N

P

H2N

–OOC

N

N

P

Síntesis de purinas: enzimas mul<funcionales (2)

CO2 + ATP

CAIR Sintetasa


SAICAR Liasa

Fumarato

H2N

C

O

H2N

N

N

R

Asp, ATP SAICAR Sintetasa

IMP Sintasa

Inosina Monofosfato, Inosinato (IMP)

THF

N10Formil-‐THF

AICAR Transformilasa

N-‐Formilaminoimidazol 4-‐Carboxamida Ribonucleó<do (FAICAR)

4-‐Carboxi-‐5-‐aminoimidazol Ribonucleó<do (CAIR)

5 aminoimidazol 4-‐carboxamida Ribonucleó<do

(AICAR)

N-‐Succinilo-‐5-‐aminoimidazol 4-‐carboxamida Ribonucleó<do

(SAICAR)

H

OH

H

P — OCH2

N H

N N

N

O

H

OH

H




Síntesis de AMP y GMP a par<r de IMP

O

O

HN N N

N

P

P

GMP Sintetasa = XMP-‐Gln amido

transferasa

Glutamina + ATP

Glutamato + AMP + PPi

Guanosina monofosfato, GMP

Inosina 5’ monofosfato (IMP)

Aspartato + GTP GDP + Pi

Adenosil succinato Sintasa

–OOC – CH2 – CH – COO–

NH

Adenilo-‐ Succinato

N H

N N

N

Xan<lato (XMP)

IMP DH

NAD+ + H2O

NADH + H+

Fumarato Adenilosuccinato liasa

Adenosina monofosfato, AMP

[ATP + ADP + AMP] > > [GTP + GDP + GMP] P — OCH2

H

OH

H

N N N

N N H 2

H

OH

H

O

H2N

P — OCH2

H

OH

H

HN N N

N

H

OH

H

H

OH

H

— OCH2

N H

N N

N

O

H

OH

H

P




Regulación de la síntesis de nucleó<dos de purina: inhibición por producto = retroinhibición y ac<vación por PRPP

5-‐Fosforribosil-‐1-‐pirofosfato

5-‐Fosforribosilamina

XMP

GMP

GDP

Ribosa-‐5-‐fosfato

PRPP sintetasa

Gln-‐PRPP amidotransferasa

IMP

AM

ADP

Adenil-‐ succinato. Sintetasa IMP Dehidrogenasa

Adenilosuccinato

Amidotransferasa (inac<va)

Amidotransferasa (ac<va)

IMP, GMP, AMP

PRPP

–

+

–

–

–

– –




Interconversión de nucleó<dos de purina

N N N

N N H 2

H

OH

H

— OCH2

N H

N N

N O

H

OH

H

P

GMP reductasa

NADP+

NH4+

NADPH

IMP

GTP

Adenosilosuccinato

AMP

XMP

GMP

ATP

GDP

GTP

ADP

ATP

AMP-‐desaminasa

NH4+

H2O

+ +

Desaminación reductora

IMPDH AdSucc sintasa

Ribosa -‐ 5-‐ P P P

N H

N N

N

O

H2N

Ribosa -‐ 5-‐ P P P




H H

OH OH H H

P — OCH2 O

H H

OH OH

H

O — P-‐P H

P — OCH2 O

5-‐fosforribosil 1-‐pirofosfato

Inosina Monofosfato

(IMP) Guanosina Monofosfato

(GMP)

Rutas de recuperación o salvamento de purinas

Hipoxan&na-‐Guanina Fosforribosil Transferasa

(HGPRT)

Hipoxan<na Guanina

Adenosina monofosfato

(AMP)

Adenosina fosforribosil Transferasa

(APRT)

Adenina

Síndrome de Lesch-‐Nyhan

H H

OH OH H H

P — OCH2 O H H

OH OH H H

P — OCH2 O




• Descubierto por Lesch y Nyhan en 1964, gen aislado en 1985. • Diversas mutaciones en el gen HGPRT, en el cromosoma X ASIGNATURA DE GENÉTICA.

• 1/350.000 nacidos: -  Retraso mental. -  Automu<lación. -  Hiperuricemia Disfunción renal grave.

Síndrome de Lesch-‐Nyhan




Síntesis de novo de nucleó<dos de pirimidina: origen de los átomos del anillo

Se sinte<za primero una base (orotato) y luego se le une la ribosa para dar un nucleósido monofosfato (OMP).

Aspartato Glutamina

HCO3–

N

N 1

6 C

C

C

C

Glutamina + CO2 + 2ATP Carbamilfosfato Orotato OMP UMP CTP




Rutas de recuperación o salvamento de pirimidinas

Ci<dina

Uridina Uridina-‐ci&dina quinasa

CMP UMP

ATP

ADP ADP

Citosina Uracilo

Pirimidina Nucleósido fosoforilasa


Desoxi <midina

Deoxi&midina quinasa

dTMP

ATP

ADP

Timina

Pi


Pi




Interconversión entre nucleó<dos monofosfato y difosfato

UDP UTP

ATP

UMP Quinasa NDP Quinasa UMP

ADP + Pi

CTP

Glu

ATP + AMP ADP+ ADP Adenilato quinasa

ATP + NMP Nucleósido monofosfato quinasas (AMP quinasa, GMP quinasa, etc)

(específicas para la base, inespecíficas para el azúcar)

ADP + NDP

NTPD + NDPA

Nucleósido difosfato (NDP) quinasa (inespecífica para base y azúcar)

NDPD + NTPA

ATP + dNMP ADP + dNDP

ADP ATP ADP Gln




H

OH OH

H

OCH2

H

BASE P P

H O

Ribonucleó&do reductasa (Nucleósido-‐5’-‐difosfato.reductasa)

Síntesis de deoxiribonucleó<dos

R1 SH

SH R1

S

S

NADP+

Tiorredoxina reductasa

NDP dNDP

HOH

Tiorredoxina Tiorredoxina S

S

NADPH + H+

Ribonucleó&do reductasa

ADP GDP CDP UDP

dADP dGDP dCDP dUDP

NADP+¡ NADPH

H

OH H

H

OCH2

H

BASE P P

H O

SH

SH




Centro de control de la ac<vidad (une ATP y dATP).

Centro de control de la especificidad (une ATP, dATP, dTTP y dGTP).

Centro Catalí<co: une sustratos (ADP, GDP, CDP. UDP). Par<cipan aminoácidos de ambas subunidades.

B1

SH SH

Subunidad R1

Subunidad R2

Cys Cys

Fe3+ Tyr

– OH

Regulación de la ribonucleó<do reductasa

Resumen de la regulación de la ac<vidad de la Ribonucleó<do Reductasa:

B1

B2

SH SH

OH

ATP aumenta la ac<vidad del enzima.

dATP disminuye la ac<vidad.

ADP GDP CDP UDP

Sustratos

Fe3+ Fe3+

Lehninger Principles of Biochemistry. 4ª ed. Nelson, D.L. y Cox, M.M. Ed. Omega. 2009.




CH2 H

N H

5

10

H H

OH H H H

P — OCH2 O

H H

OH H H H

P — OCH2 O

Síntesis de <midilato (dTMP) a par<r del dUMP

Deoxiuridina Monofosfato dUMP

Desoxi<midina Monofosfato dTMP

CH3

Timidilato Sintasa

N5,N10-‐Me<len-‐THF

CH2 H

N H

CH2

THF (Tetrahidrofolato)

NADPH + H+

NADP+ Serina

Glicina

Serina hidroxime&l transferasa

Dihidrofolato reductasa

PLP

COO–

HC NH3+

CH2OH

UDP dUDP

N N H

DHF (Dihidrofolato)

CH2

N H

N N H




UDP dUDP dUTP

Síntesis de desoxirribonucleó<dos pirimidínicos

CDP dCDP dCTP

NDP quinasa RibonucleóEdo reductasa

Deaminasa

dUMP

dTMP

Timidilato sintasa

dUTPasa

dTTP

dCTP

CDP dCDP

UDP dUDP

GDP dGDP

ADP dADP

RESUMEN: Síntesis de deoxiNTPs


dUMP dTTP

dCTP

dGTP

dATP

dTDP




Resumen de la síntesis de novo de nucleó<dos de purina

Nucleó<dos sustrato de DNA y RNA polimerasas.

Ribosa 5P

PRPP

5-‐fosforribosilamina

IMP

Gln PRPP amidotransferasa

IMP DH

GMP

GDP

dGDP GTP

dGTP

Guanilato quinasa

NDP quinasa

AMP

ADP

ATP dADP

dATP

Adenilsuccinato sintasa

Adenilato quinasa

NDP quinasa

NDP quinasa

RibonucleóEdo reductasa

PRPP sintetasa




Resumen de la síntesis de novo de nucleó<dos de pirimidina

N-‐Carbamil Aspartato

UMP

UDP

Asp Transcarbamilasa

Uridilato quinasa

dUDP

dUMP

dTMP

dTTP

NMP quinasa

Timidilato sintasa

dUTPasa


dCTP

UTP

CTP

CDP

dCDP

NDP quinasa

NDP quinasa


CTPasa

Ci&dilato sintetasa

Aspartato Carbamil-‐fosfato

Gln + ATP + CO3H–

CPS II +

Nucleó<dos sustrato de DNA y RNA polimerasas.




•  Síntesis de novo de nucleó<dos de purina. PRPP + glutamina 5-‐fosfo-‐ribosilamina + Glu + PPi.

•  Recuperación de nucleó<dos de purinas. PRPP + hipoxan<na (guanina) IMP (GMP) + PPi. PRPP + adenina AMP + PPi.

•  Síntesis de novo de nucleó<dos de pirimidina. PRPP + orotato OMP + PPi.

•  Síntesis de NAD+. PRPP + nico<namida Nico<namida mononucleó<do + PP.

NAD+

RESUMEN: Reacciones de la PRPP:




AMP

Ribosa5P

Inosina

Adenosina

Pi

NH4+

Ribosa

5’ nucleo&dasa

Purin nucleósido Fosforilasa = Nucleosidasa

Adenosina deaminasa

Degradación de nucleó<dos de purina

Xan<na (forma enol)

N H

N N

N O H

O H

XanEna oxidasa (Mo)

ÁCIDO ÚRICO

O2

H2O2

URATO

Espontáneo a pH > 7

Hipoxan<na (forma ceto)

N H

N N H

N

O O2

H2O2

Ribosa 5P

GMP

Guanina

Guanosina

Pi

Ribosa

5’ nucleo&dasa


Guanina deam

inasa

N H

N N N

O

O– O




1. Gota. 2. Deficiencia en adenosina deaminasa. 3. Deficiencia en purin-‐nucleósido fosforilasa.

Enfermedades de la degradación de nucleó<dos de purina (1)

Exceso de úrico Gota

Posibles causas:

•  Deficiencia en la HGPRT (enfermedad de Lesch-‐Nyhan) acúmulo PRPP. •  Deficiencia en glucosa-‐6-‐fosfatasa (enfermedad de Von Gierke) Aúmulo PRPP. •  Hiperac<vidad de la PRPP sintetasa Acúmulo PRPP. •  > 90% de los casos la gota es idiopá<ca.

Enfermedad de Lesch-‐Nyhan:

No hay consumo de PRPP por el enzima inac<vo acúmulo de PRPP sobreac<vación de la Gln-‐PRPP amidotransferasa exceso síntesis de AMP y GMP exceso de úrico disfunción renal por depósitos de urato cálcico.




XanEna oxidasa

Ácido úrico

Hipoxan<na Alopurinol

La gota mejora con el tratamiento con alopurinol

N H

N N H

N

O

N H

N N H

N

O

N

N N H

N

OH

HO OH




Enfermedades de la degradación de nucleó<dos de purina (2)

Ribosa 5P

GMP

5’ nucleo&dasa

Guanosina


Ribosa

Adenosina deaminasa

Adenosina Inosina

Pi 5’ nucleo&dasa


Pi NH4

+

Guanina deaminasa

Xan<na (forma enol)

Xan&na Oxidasa (&ene un átomo de Molibdeno).

ÁCIDO ÚRICO

Hipoxan<na (forma ceto).

Xan&na Oxidasa (Mo)

Guanina NH4

+

O2 H2O2

Inmunodeficiencia severa combinada

Inmunodeficiencia de linfocitos T

O2

H2O2

URATO

Espontáneo a pH > 7

AMP

N H

N N

N

O

Ribosa

N H

N N H

N

O

Ribosa

N H

N N

N O H

O H

N H

N N N

O

O– O

Ribosa




Degradación de nucleó<dos de pirimidina

HN

N O

O

H Uracilo

CO2 + NH4+

H3N+ – CH2

CH2 – COO–

NADP+

ORINA

Ace<l -‐CoA

β-‐Alanina

CO2

Ci<dina

Uridina CH3

β -‐Aminoisobu<rato

CO2 + NH4+

H3N+-‐CH2

CH3 – CH2 – COO–

NADP+

Me<lmalonato

Desoxi<midina

Timina

HN

N O

O

H




SÍNTESIS DE LA SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS DE PURINAS

De novo: PRPP + Gln + Gly + Asp + CO2 + –CHO + ATP IMP AMP, GMP.

Interconversión: GMP, AMP IMP.

Hipoxan<na + PRPP IMP.

Recuperación Guanina + PRPP GMP.

Adenina + PRPP AMP.

ADP, GDP dADP, dGDP.

SÍNTESIS DE LA SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS DE PIRIMIDINAS

De novo: Gln + CO2 + Asp + PRPP + ATP UMP UTP CTP.

Nucleósidos de pirimidina + ATP CMP, UMP.

Recuperación Desoxinucleósidos de pirimidina + ATP dCMP, dTMP.

CDP, UDP dCDP, dUDP.

dUMP dTMP.

Resúmenes




CH2

N H

CH2 H

N H

CH2

H H

OH H H H

P — OCH2 O

Síntesis de <midilato (dTMP) como diana an<tumoral y an<bacteriana

Deoxiuridina Monofosfato dUMP

Deoxi<midina Monofosfato dTMP Timidilato

Sintasa

N5,N10-‐Me<len-‐H4F DHF (Dihidrofolato)

THF NADPH + H+

NADP+

Serina

Glicina

Serina hidroxime&l transferasa Dihidrofolato

reductasa

PLP

CH2

H

N H

5

10

Metotrexato Trimetoprim

Sulfamidas

H H

OH H H H

P — OCH2 O

CH3

H




CH2

N H

CH2

H

N H

H

10

Dihidrofolato

Dihidrofolato reductasa como diana an<bacteriana y an<tumoral

Tetrahidrofolato Dihidrofolato reductasa

NADPH + H+

NADP*

10 N H

COOH

Ácido p-‐aminobenzoico PABA

Dihidropteroato sintetasa

N H

N H2 SO2 –

Sulfanilamida (ANTIBIÓTICO)

Folato

Pteridina P-‐ aminobenzoato Glutamato

10

N

N H

N H N H 2

N H N H

O

O

N H

C O O H

C O O H

Tetrahidrofolato

5 N

N H

Metotrexato, Ametopterina 4-‐amino-‐10-‐me<lfolato (ANTITUMORAL)

Trimetoprim (ANTIBIÓTICO)




Adenina

H

6-‐Mercapto purina

SH

Análogos de bases como an<metabolitos an<tumorales (1)

RNA, DNA

Uracilo 5-‐ Fluorouracilo

N H

N H

O F

O

N N N

N 6-‐mercaptopurina ribonucleó<do monofosfato

• PRPP Amidotransferasa • IMP Dehidrogenasa • Adenilosuccinato sintasa

HGPRT

PRPP

Timidilato Sintasa

5 fluoro 2’ desoxiuridina 5’ monofosfato (FdUDP)

5 Fluorouridina 5’ difosfato (5F-‐UDP)


DNA

N H

N H

O

O




H OH

OH H

H H

HOCH2

Ara-‐C (Citosina Arabinósido)

Ci<dina

Desoxi-‐ Timidina

Uridina

Nucletó<dos de primidinas

Uridina quinasa

CMP

Desoxi-‐ Ci<dina

Timidina Quinasa

UMP

dTMP

Ara-‐CMP

Ara-‐CTP

DNA polimerasa

dCMP

Desoxi Ci&dina qinasa

Uracilo

Pirimidina fosforribosil transferasa

PRPP

UMP

Análogos de bases como an<metabolitos an<tumorales (2)




H H

OH H

H H

HOCH2

Timidina

Agentes an<virales análogos de bases o nucleó<dos

Acicloguanosina = aciclovir (an< Herpes simplex).

Vribudin (an< Varizela-‐Zoster).

La DNA polimerasa (transcriptasa inversa) del virus VIH es 100 veces más sensible al AZT-‐trifosfato que la DNA polimerasa celular.

AZT (3’ azido 2’ desoxi<midina).

H H

N3 H

H H

HOCH2




•  Lehninger Principles of Biochemistry. 5ª ed. Freeman, 2009. Cap 22.

•  Mark’s Basic Medical Biochemistry. A clinical approach. 3ª ed. LWW., 2008. Caps 39, 41.

•  Feduchi y cols. Bioquímica: conceptos esenciales. Panamericana, 2011. Cap 15.

•  Berg, Tymoczko and Stryer. Biochemistry. 7ª ed. WH. Freeman, 2011. Caps 24, 25.

•  Voet and Voet. Biochemistry. 4ª ed. Wiley, 2011. Caps 26, 28.

•  Baynes and Dominiczak. Bioquímica Médica. 3ª ed. Elsevier, 2011. Caps 19, 30.

•  Garre� and Grisham. Biochemistry. 4ª ed. 2009. Caps 25, 26. •  Devlin. Textbook of Biochemistry with Clinical correla&ons. 7ª ed. Wiley, 2010. Caps 19, 20.

BIBLIOGRAFÍA

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