La característica principal de la diabetes mellitus es la incapacidad para controlar la glucosa en sangre. Existen dos principales síndromes clínicos: una caracterizada por la dependencia a la insulina, debutar a temprana edad con pérdida de peso y cetonuria , y la segunda caracterizada por un inicio relativamente más tarde, insensibilidad a la insulina y la deficiencia parcial de la insulina.

En esta revisión se usarán los términos descriptivos diabetes insulino-dependiente ( DMID ) y diabetes no insulino dependiente ( DMNID )

Estado en Ayuno

En sujetos normales, la glucemia en ayunas se mantiene constante mediante el control de la producción de glucosa hepática. Después de una noche de ayuno, aprox. 75% de la producción de glucosa hepática es proporcionada por la glucogenólisis y el resto por gluconeogénesis a partir de lactato, alanina, glicerol y piruvato ordenado de mayor a menor grado de importancia respectivamente. La producción de glucosa hepática es controlada por los niveles basales de insulina y glucagón. La extracción hepática basal de la insulina y glucagón es aprox. 500; por lo tanto las concentraciones de insulina y de glucagón en la circulación periférica son más bajas que en la vena porta. Al menos 70% de glucosa extrahepática es utilizada en tejidos no-insulinodependientes (cerebro, eritrocitos y médula renal).

En la DMNID, la glucemia en ayunas se eleva en proporción directa a la producción de glucosa hepática, y parece poco probable que sea una acción de la insulina como resultado de su disminución en la periferia, ya que no se ha demostrado que se correlacione estrechamente con la eliminación de glucosa estimulada por la insulina. Como la insulina plasmática en ayunas y las concentraciones de péptido C son normales en la DMNID, la salida elevada de glucosa hepática es probable que refleje un grado de insensibilidad a la insulina hepática.

En personas normales, la extracción de glucosa hepática de primer paso es baja y más del 90% de una carga de glucosa oral alcanza la circulación periférica. Sobre las subsecuentes pocas horas aproximadamente un tercio de glucosa es limpiada por el hígado.

Inciertamente persiste acerca la proporción de glucosa almacenada por el riñón es derivada de 3 carbonos precursores formados en la periferia, pero esto es actualmente pensado para ser considerable. En el periodo post absorbativo hiperinsulinemia inhibe la lipolisis y estimula el almacenamiento de glucosa y acidos grasos en forma de glucógeno en musculo, hígado y como triacilglicerol en tejido adiposo

En no insulino dependientes diabetes mellitus NIDDM, Estudios de niveles de insulina en plasma hasta el día de hoy han demostrado que aunque el incremento de respuesta a las comidas son disminuidas y retardadas, el prolongado estado postpandrial busca asegurar que los principales de insulina de plasma diurno estén elevados.

Las tasas postpandriales de gluconeogénesis no son suprimidas y el total de glucosa hepática liberada isotópicamente es excesiva. La gluconeogenesis de la dieta deriva de 3 carbonos precursores es de alguna manera mejor en NIDDM que en sujetos normales.

Después de la ingestión de glucosa, esplácnicos cambios de captación de lactato a la captación de salida de oxígeno en antebrazo y el equilibrio de lactato no cambian

Estos hallazgos sugieren que el intestino o hígado metabolizan glucosa a lactato, alguna parte es eventualmente almacenada por el riñón como glucógeno y ácidos grasos. Sin embargo, la mayoría de la glucosa tomada por el musculo, tendrá que ser almacenada. Demostrando un período transitorio de la captación de lactato en el músculo del antebrazo después de la carga de glucosa (probablemente un efecto de acción de masas relacionada con hiperlactatemia) y además mostró que no hubo una disminución marcada en la producción de lactato de la piel durante el mismo período.

Concentraciones rápidas de lactato en venas superficiales son mejores que en las arteriales o en las concentraciones de venas profundas, aun así la piel es uno de los principales órganos en la producción de lactato.

Aunque el incremento mediado por insulina en captación de glucosa en musculo es subnormal en NIDDM, las tasas absolutas postpandriales de captación de glucosa son normales cuando son medidos directamente por la técnica de antebrazo a concentraciones de glucosa en sangre que prevalece a pesar de la marcada insensibilidad a la insulina. Esto refleja el efecto de acción en masa de la absorción de glucosa en tejido.

Relativamente pocos estudios en enzimas musculares humanas han sido exitosos. Han encontrado decrementado en la actividad de ayuno de hexoquinasa y fosfofructocinasa, sugiriendo un potencial decremento en glucolisis de sujetos con NIDDM, pero la actividad de las enzimas glucosa 6 fosfato deshidrogenasa y malic estuvieron elevadas y al igual en musculo el triacilglicerol.

Sin embargo, los pacientes estudiados eran notablemente hiperinsulinemicos, con niveles de insulina plasmática en ayunas de 6 veces más elevada, y por lo tanto no son representativos en la mayoría de los pacientes con DMNID

En sujetos con DMID, la hiperglucemia posprandial es la consecuencia de la falta de un fuerte aumento correspondiente a los niveles circulantes de insulina, y refleja las deficiencias de la dinámica de la administración de insulina. La liberación hepática de glucosa es relativamente no

inhibida y esto, junto con la comprobada resistencia a la insulina en los tejidos periféricos, da como resultado la hiperglucemia postprandial.

Los resultados de los estudios sobre las concentraciones de metabolitos intermedios circulantes se resumen en la Tabla 1. Una característica notable es la alta lactato en IDDM y en NIDDM mal controlada. Correlaciones fuertes se han reportado en 24 h entre concentraciones medias de insulina en plasma y de lactato.

La alta lactato persiste durante el establecimiento de la normoglucemia en un período de 24 h, aunque en esta situación la actividad medida del ciclo de Cori es suprimida. Es posible que la hiperlactatemia pueda representar un desequilibrio de la acción de la insulina en los tejidos periféricos en comparación con el hígado, como la administración subcutánea o intravenosa de insulina conduce a niveles iguales de insulina en la circulación periférica y en la vena porta, a diferencia de la situación normal.

La restauración del gradiente de insulina periférica portal revierte las concentraciones de lactato a niveles normales. En sujetos NIDDM mal controlados, el gradiente de la insulina portal-periférica se conserva, pero es posible que los tejidos periféricos se vuelvan relativamente más resistente a la acción de la insulina.

Proinsulin appears to have a slightly greater effect on the liver than on peripheral tissues in vivo and the rise in plasma lactate usually associated with insulin infusion is not seen when doses ofproinsulin are infused to produce similar increments in overall glucose disposal

La proinsulina parece tener un ligero efecto mejor en el hígado que en los tejidos periféricos in vivo y el aumento del lactato en plasma usualmente asociado con la infusión de insulina no es vista cuando las dosis de la proinsulina se infunden para producir incrementos similares en la utilización general de la glucosa.

Cambios en el piruvato y alanina circulantes tienden a reflejar las concentraciones de lactato y, por tanto, el grado de control metabólico e hiperinsulinemia

La vía del sorbitol (poliol)

Una de las consecuencias de la hiperglucemia en la diabetes mellitus humana es el aumento el metabolismo de la glucosa por la vía de sorbitol. Este implica la reducción de glucosa a sorbitol catalizada por la aldosa reductasa (EC 1.1.1.21) y la oxidación de sorbitol a fructosa por la sorbitol deshidrogenasa (EC 1.1.1.14).

Aldose reductase is present in human brain, nerves, aorta, muscle, erythrocytes and ocular lens (Srivastava et al., 1984; Das & Srivastava, 1985b). Although the purified enzyme has a low affinity for glucose (Km approx. 100 mM) (Moonsammy & Stewart, 1967), it can be activated by glucose 6-phosphate, NADPH and glucose (Das & Srivastava, 1985a,b).

La aldosa reductasa está presente en el cerebro humano, los nervios, aorta, músculo, eritrocitos y lentes oculares. Aunque la enzima purificada tiene una baja afinidad por la glucosa (Km aprox. 100 mM), puede ser activada por la glucosa 6-fosfato, NADPH y glucosa.

El sorbitol no es permeable a las membranas celulares y tiende a acumularse en la célula. A alta [glucosa] el flujo a través de la vía de sorbitol en el cristalino de conejo puede contar como un tercio de metabolismo de la glucosa. Esto tiene importantes implicaciones en términos de cambios redox en la pareja NADP y NAD, y el metabolismo de la glucosa por vías alternativas.

Conversión de glucosa a sorbitol por la aldosa reductasa requiere NADPH y forma NADP + y por lo tanto compite con otras reacciones que requieren NADPH. Se requiere NADPH para la conversión de glutatión oxidado a reducido, un poderoso antioxidante que protege los componentes celulares del daño oxidativo, y para el ácido graso y la biosíntesis de colesterol.

La vía de las pentosas fosfato es la fuente principal de NADPH en la mayoría de los tejidos y su flujo se determina generalmente por la relación NADP / NADPH. La conversión de sorbitol en fructosa está acoplada a la reducción de NAD + a NADH y esto compite con la glucólisis en la etapa de deshidrogenasa gliceraldehído para NAD +

Un aumento en las relación favorables de NADH / NAD + aumentó la conversión de dihidroxicetona fosfato en glicerol 3 fosfato.

In rat lens, increased flux through aldose reductase is associated with increased pentose phosphate pathway activity, decreased glycolysis (Gonzalez et al., 1986), accumulation of glycerol 3-phosphate and depletion of reduced glutathione

En cristalino de rata, el aumento de flujo a través de la aldosa reductasa se asocia con mayor actividad en la vía de las pentosas fosfato, la disminución de la glucólisis, la acumulación de glicerol 3-fosfato y el agotamiento de glutatión reducido

Alteraciones en el metabolismo lipídico

La movilización de ácidos grasos y la producción y utilización de cuerpos cetónicos. Una de las características más prominentes de la deficiencia de insulina es rápida movilización de ácidos grasos del tejido adiposo. En la IDDM, la lipólisis excesiva durante la deficiencia de insulina es el resultado combinado de la falta de insulina y resistencia a la insulina.

Una de las consecuencias de la movilización excesiva de ácidos grasos en IDDM es la producción de cuerpos cetónicos (acetoacetato, 3-hidroxibutirato y acetona) en el hígado. Los ácidos grasos absorbidos por el hígado, después de la conversión de sus ésteres CoA reductasa, son esterificados a glicerolípido u oxidado a acetil-CoA en las mitocondrias. Una alta proporción de la acetil-CoA formada se convierte en acetoacetato y 3-hidroxibutirato.

La tasa de transferencia de unidades de acilo grasos a la mitocondria está regulada por la actividad de la carnitina palmitoiltransferasa I (EC 2.3.1.21), que se enfrenta al espacio de la membrana intermitocondrial y cataliza la primera etapa específica a la oxidación mitocondrial de ácidos grasos. Carnitina palmitoiltransferasa I está regulada por malonilCoA, un producto intermedio en la síntesis de ácidos grasos, y también está regulada por un mecanismo de fosforilación. La malonil-CoA disminuye la afinidad de la

enzima por su sustrato graso acil-CoA, mientras que la fosforilación aumenta la afinidad por el sustrato.

En la deficiencia de insulina, la tasa de síntesis de ácidos grasos en la disminución del hígado y por lo tanto la concentración de malonil-CoA también disminuye, y la afinidad de la carnitina palmitoiltransferasa de malonil CoA también disminuye, por lo tanto aliviando la inhibición de la carnitina palmitoiltransferasa por malonil-CoA. También se han observado cambios en las propiedades cinéticas de detergente solubilizadas carnitina palmitoiltransferasa después de la exposición de las células hepáticas a glucagón (activación) o insulina (inactivación) lo que indica que los mecanismos adicionales contribuyen a la activación (o desinhibicion) de carnitina palmitoiltransferasa en la deficiencia de insulina, favoreciendo de este modo una mayor transferencia de ácidos grasos de cadena larga en la mitocondria.

La utilización de acetoacetato y 3-hidroxibutirato como combustibles oxidativos (o sustratos lipogénicos) por una variedad de tejidos está bien establecida y aumenta con la concentración de cuerpos cetónicos en la sangre en la transición en alimentación-a en ayunas. En el músculo, a concentraciones de cuerpos cetónicos alcanzados en ayuno prolongado o la cetosis diabética, la tasa de absorción alcanza la saturación

En consecuencia, con el aumento de la producción de cuerpos cetónicos y por lo tanto la concentración de plasma, se produce una disminución progresiva total de aclaramiento fraccionado.

Aunque las rutas bioquímicas del metabolismo de acetoacetato y 3-hidroxibutirato están bien establecidas, la conversión de acetoacetato a acetona y su posterior excreción o el metabolismo ha recibido recientemente atención. En el hombre, plasma [acetona] se correlaciona con, y es generalmente mayor que, [acetoacetato] en ayuno y la cetosis diabética y la velocidad de producción se estima en alrededor de la mitad de la velocidad de la cetogénesis. La conversión de acetoacetato a acetona puede ocurrir ya sea no enzimáticamente o catalizada por descarboxilasa acetoacetato.

La aparición de esta enzima se ha demostrado en varios tejidos de rata, pero sólo en el plasma humano. La alta tasa de producción de acetona en el hombre sugiere la aparición de la enzima en otros tejidos. A concentraciones de acetona bajas en plasma (1-2 mm), como ocurre con la cetosis en ayunas, aproximadamente el 20% se excreta (en la respiración y orina) y el resto metaboliza, mientras que a concentraciones más altas, como en la cetosis diabética (7-9 mM), aproximadamente el 80% se excreta. En la rata, la acetona se hidroxila a acetol que es o bien convertido a metilglioxal o propano 1,2-diol. El primero se convierte en piruvato, ya sea directa o indirectamente, mientras propano-1,2-diol se oxida a L-lactato o bien convertido a acetato y formiato.

Los estudios sobre la incorporación de ClAcetona 2-'4 en glucosa en la rata han demostrado que a baja plasma [acetona] se metaboliza principalmente a lactato y piruvato, pero a alta plasma [acetona], predomina la formación de acetato. La evidencia reciente sugiere que en la cetosis diabética humana el metabolismo de acetona puede ser muy similar. La acetona se incorporó en glucosa a través de piruvato y lactato en la mayoría de pacientes, pero, en un sujeto con alto plasma [acetona], etiqueta incorporación era predominantemente a través de la formación de

acetato. Estos hallazgos sugieren que, en la cetosis moderada en el hombre, la acetona es un potencial sustrato de la gluconeogénesis.

La secreción de triacilglicerol y el aclaramiento.

La concentración de triglicéridos en plasma es elevada tanto en IDDM y NIDDM. En la IDDM, una disminución del aclaramiento parece ser la causa principal del alto nivel de triacilglicerol, mientras que en NIDDM la anemia triacilglicerol puede deberse a una mayor producción del hígado y una disminución del aclaramiento. La producción de triacilglicerol por el hígado implica la esterificación de ácidos grasos, ya sea sintetizado de novo en el hígado a partir de carbohidratos de la dieta y de aminoácidos, o derivados de las reservas de tejido adiposo.

El triacilglicerol se almacena intracelularmente o bien se empaca con las apoproteínas y se secreta en forma de VLDL. Bajo ciertas condiciones, la esterificación de ácido grasos se eleva al aumentar la concentración de ácidos grasos y parece ser no saturable. La secreción de VLDL, por el contrario, puede estar limitada por la disponibilidad de apoproteinas u otros componentes de la partícula de lipoproteína. Cuando la secreción de VLDL alcanza la saturación, el triacilglicerol se acumula en el interior del hígado. El triacilglicerol plasmático es elevado en la diabetes y se asocia generalmente con VLDL, aunque también se producen aumentos en otras lipoproteínas (LDL y HDL).

En la deficiencia absoluta de insulina, la concentración plasmática y la rotación de los ácidos grasos aumenta, mientras que el ácido graso de síntesis novo disminuye y la proporción de ácidos grasos de acil-CoA que está esterificado en oposición a oxidación también disminuye. Cualquier aumento absoluto de esterificación de ácido graso hepático depende de si el aumento de la disponibilidad de ácidos grasos compensa el aumento de la desviación fraccional hacia la oxidación mitocondrial. En los pacientes con IDDM, terapia intensiva de insulina, que se asocia con una mayor media de insulina plasmática en comparación con el tratamiento convencional de insulina, resulta en una disminución en la tasa de secreción de triacilglicerol. Si el efecto del aumento de la insulinización se debió principalmente a una disminución de la disponibilidad de ácidos grasos o a la inhibición de la secreción de VLDL, aún no está claro.

Las tasas de secreción de triacilglicerol son generalmente más altas en la NIDDM que en IDDM. En sujetos normolipemicos con IDDM, la secreción de triacilglicerol y de aclaramiento están en aumento, mientras que en hiperlipemia NIDDM, la tasa de rotación fraccional se reduce de tal manera que el aumento de la eliminación de triacilglicerol no compensa el aumento de la tasa de secreción. En NIDDM con disminución del aclaramiento de VLDL, la composición de VLDL es anormal, con una alta relación de triacilglicerol / apoproteína B, lo que indica múltiples anomalías en el metabolismo de VLDL.

Una cuestión clave es si los cambios en la lipólisis del tejido adiposo, o los mecanismos intrahepáticos entrañen cambios en la esterificación fraccional de ácido graso o en el ensamblaje y secreción de VLDL, son responsables del aumento de la tasa de secreción de triglicéridos en la NIDDM. Estudios in vitro de los efectos de la insulina en la esterificación de ácidos grasos y la secreción de VLDL han conducido hipótesis en conflicto.

En el hígado de rata perfundido, la insulina aumenta de forma aguda la secreción de triacilglicerol, pero en los cultivos de hepatocitos de rata incubados bajo condiciones de altas tasas de ácidos grasos de la síntesis de novo, la insulina disminuye la tasa de secreción de triglicéridos durante una etapa de 16-18 h de incubación. Sobre la base de los estudios anteriores, la tasa de secreción elevada de triglicéridos en la DMNID sugieren deberse a la hyperinsulinisacion del hígado, aumento de esterificación y la secreción de VLDL, mientras sobre la base de los últimos estudios se podría argumentar que la resistencia hepática a la insulina puede ser responsable por la falta de la inhibición de insulina en la secreción de triacilglicerol. La falta de comprensión de los efectos fisiológicos de la insulina sobre la esterificación de ácido graso hepático y secreción de VLDL, hace que la interpretación de las lesiones en la diabetes sean muy difíciles.

Acciones hormonales en el hombre

Mecanismo de acción de la insulina

La medida en que los defectos primarios o secundarios de la actividad del receptor de insulina pueden explicar la insensibilidad celular a la insulina es todavía muy debatido. El receptor de la insulina está bien caracterizado y su gen se ha clonado. Se compone de dos 135 kDa alfa subunidades que son extracelulares y contiene sitios de unión de la insulina, y están unidos por enlaces disulfuro a dos 95 kDa, subunidades beta. La subunidad beta iene una región transmembrana hidrofóbica, y un dominio intracelular que tiene varios residuos de tirosina, una tirosina quinasa y un sitio de unión a ATP. La unión a la insulina a las subunidades alfa activa la subunidad de la proteína tirosina quinasa beta y provoca la fosforilación de residuos de tirosina en la subunidad Beta. La activación de la subunidad de quinasa Beta puede estar implicada en la transmisión de la señal de la insulina, tal vez mediante el inicio de una cascada de fosforilación / desfosforilación.

La actividad quinasa del receptor de insulina puede disminuirse por la fosforilación de la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico de los sitios de serina o treonina en la, subunidad, y esto posiblemente podría ser la base de catecolamina inducida por resistencia a la insulina.

En los estados de resistencia extrema a la insulina y NIDDM el proceso de transmisión de la señal del sitio de unión del receptor de insulina de la subunidad alfa para activar la quinasa parece estar defectuoso en uno o más sitios. La sustitución de aminoácidos en la región de unión a ATP o la región de tirosina quinasa suprime la acción de la insulina. Sea o no que la quinasa está implicada en la mediación de todas las acciones de la insulina sigue siendo incierto. Algunos anticuerpos antirreceptor simulan la acción de la insulina sin cambiar la actividad de quinasa. No todas las acciones de la insulina son moduladas en paralelo por tratamiento de estados resistentes a la insulina, lo que sugiere que las vías divergentes de transmisión de señal de la insulina intracelular pueden estar afectados por separado.

Una notable variedad de segundos, mensajeros de acción de la insulina y sustratos para el receptor de insulina quinasa se ha informado, pero todos esperan fundamentación. La acción de la insulina en la estimulación del transporte de glucosa en el tejido adiposo y el músculo ha sido intensamente estudiada. La insulina provoca la rápida translocación de transportadores de glucosa a partir de una reserva intracelular a la membrana plasmática. Haciendo caso omiso de las posibles dificultades técnicas en la evaluación de número de

transportador de glucosa por citocalasina B de unión, la insulina también aumenta la actividad intrínseca por unidad de transportador. En los estados de insulinopenia o de insensibilidad a la insulina, el número total transportador de glucosa disminuye y esto es probable que refleje la falta de efecto de la insulina sobre la síntesis del transportador de glucosa. Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que una disminución en el número transportador podría reflejar un cambio compensatorio en la cara de la hiperglucemia. El papel del sistema de transportador de glucosa en la patogénesis de la hiperglucemia sigue siendo incierto, al igual que los mecanismos de translocación a la membrana plasmática y el cambio en la actividad intrínseca.

Los estudios in vivo en la NIDDM. Mientras que en sujetos normales aumenta la utilización de glucosa en más de un 300% durante la infusión de insulina, los sujetos con DMNID hacen por sólo el 30%. La obesidad y la DMNID suelen coexistir. Hollenbeck y sus colegas han demostrado que el efecto de la obesidad sobre la sensibilidad a la insulina medida es similar en sujetos normales y con NIDDM, y que este efecto es pequeño en comparación con el efecto de NIDDM per se. El parámetro más comúnmente utilizado para evaluar la sensibilidad a la insulina es la captación tisular de glucosa administrada por vía intravenosa, por lo general en condiciones de hiperinsulinemia suficiente para inhibir la producción neta de glucosa hepática. De ahí que la captación y almacenamiento de la glucosa en forma de glucógeno predominantemente en el músculo sea medido. Como esto se aumenta por la acción de masas durante la hiperglucemia, el efecto de la insulina en estados hiperglucémicos puede ser sobreestimado. La evidencia experimental de la insensibilidad a la insulina, se reunió en torno a un estado altamente artificial de hiperinsulinemia constante, es corroborada por observaciones sobre los perfiles diurnos de glucosa en sangre y la insulina plasmática. Varios estudios han demostrado la coexistencia de la hiperglucemia y la hiperinsulinemia relativa en sujetos con DMNID.

Las técnicas anteriores de evaluación de sensibilidad a la insulina no fueron capaces de distinguir entre las contribuciones relativas de músculo e hígado a la aparente resistencia a la insulina. DeFronzo demostró que durante una abrazadera hiperinsulinémica euglucémica aprox. 85% de la glucosa administrada por vía intravenosa fue tomada por los tejidos periféricos (musculares casi en su totalidad). Como la glucosa hepática parecía estar reducida a cero bajo las condiciones de la abrazadera, se dedujo que insensibilidad a la insulina en tejidos periféricos, fue la lesión predominante en NIDDM. Los problemas metodológicos causaron sobreestimación del grado de supresión por la insulina en la producción de glucosa hepática en NIDDM y sujetos normales, no obstante, la insensibilidad de la insulina hepática parece contribuir relativamente poco a la general insensibilidad a la insulina medida.

Los estudios in vitro en la NIDDM. Los adipocitos de sujetos con DMNID recién diagnosticados demuestran la capacidad de respuesta mínima a la insulina en términos de oxidación de la glucosa o la lipogénesis. Curiosamente, se encontró que la lipólisis está normalmente inhibida por la insulina en las células de los mismos sujetos. El número de receptores de insulina se ha demostrado que es normal cuando se mide a 37°C. Uno de los sitios de defecto puede estar dentro del propio receptor de insulina. Freidenberg et al. (1987) estudiaron receptores de insulina parcialmente purificada a partir de adipocitos aislados, tomados de tejido subcutáneo abdominal de obesidad moderada en DMNID, sujetos normales y con ligera obesidad magra. La concentración de insulina necesaria para la estimulación media-máxima del receptor de insulina

para autofosforilación fue similar para todos los grupos, pero la actividad del receptor quinasa de insulina hacia poli sustrato artificial (Glu-Tyr) se incrementó en sólo el grupo de NIDDM. La obesidad per se no tuvo efecto sobre la estimulación de insulina en la actividad de quinasa. Aunque estos datos parecen argumentar a favor de un defecto en el receptor de la insulina quinasa como una explicación de la característica defecto posterior a la unión de la DMNID, los resultados dependen de la comparación de igual número de receptores. El número de receptores se determinó por extrapolación de un gráfico de Scatchard eje axial, un procedimiento notoriamente inexacto que depende en gran medida del comportamiento de la baja afinidad de unión. La importancia biológica de esta último es incierto. Además, la cuantificación de receptores de insulina por una función, de unión, a fin de evaluar una segunda función, la actividad de quinasa, presupone una relación fija entre las variables que se mantiene para todos los receptores de insulina. Sinha y sus colegas fueron capaces de demostrar diferencias en la actividad de autofosforilación y quinasa entre los receptores preparados a partir de tejido adiposo de sujetos con obesidad morbida NIDDM y sujetos con obesidad mórbida con tolerancia normal a la glucosa. En este último estudio, los datos se corrigieron para igualar la actividad de unión del receptor de suspensiones en lugar de igual el número de receptores de insulina. Se ha demostrado que alrededor del 30% del número de receptores de insulina del músculo disminuyó en los sujetos muy obesos con NIDDM o tolerancia a la glucosa normal en comparación con sujetos delgados. El receptor de insulina en la actividad de quinasa se redujo al mismo grado en los grupos de diabéticos obesos y normales, lo que sugiere que la diabetes no agrava aún más el defecto quinasa de la obesidad. En la diabetes por estreptozotocina en la rata, el número de receptores de insulina aumentó en 60-70%, la autofosforilación estimulada por insulina y la actividad de quinasa sobre sustratos exógenos por unidad receptor disminuyó. El tratamiento con insulina durante 3 días invierte estos cambios. No hay estudios de músculo humano viable in vitro examinado en NIDDM, aunque la estimulación de insulina en tiras de músculo humano viable recientemente ha demostrado la captación de glucosa y la síntesis de glucógeno.

Existe poca información disponible sobre las concentraciones de sustrato y las actividades enzimáticas en las muestras de músculo de biopsia con aguja. La estimulación de insulina inferior a la normal de la glucógeno sintasa en sujetos con DMNID no fue restaurada por un periodo de 8 semanas de un buen control de terapia de insulina.

El aislamiento de hepatocitos humanos viables presenta un avance técnico importante en estudios metabólicos. Los hepatocitos de un grupo de no diabéticos obesos mostraron un moderado desplazamiento a la derecha en la dosis de respuesta de insulina, pero los hepatocitos a partir de un grupo de DMNID no aumentaron las tasas de absorción de aminoácidos, incluso a la 10 -7 micro de insulina. El número de receptores de insulina fue similar en los tres grupos como se juzga por los experimentos de unión de insulina realizados en células intactas a 4ºC.

Los estudios en IDDM. La sensibilidad a la insulina de la utilización de glucosa en IDDM implica que la dosis diaria de insulina (U.K. promedio 52 unidades / día) es un exceso de tasas de secreción diarias normales. Al igual que con NIDDM, los errores en la interpretación de los métodos del trazador radioactivo conducen a la suposición de que la

producción de glucosa hepática se suprime normalmente por la insulina. Ahora es evidente que el hígado de sujetos con DMID es modestamente resistente a la insulina

En contraste con los hallazgos en los estudios de los adipocitos de sujetos con DMNID, los adipocitos de sujetos con DMID mal controlados manifestó un aumento de la sensibilidad a la insulina y unión normal del receptor de insulina con respecto a la oxidación de la glucosa y la lipogénesis. Ha sido sugerido que la inyección de insulina dos veces al día convencional causa hiperinsulinemia que puede ser evitado parcialmente mediante infusión subcutánea continua de insulina. En la última terapia se observó que incrementar las tasas del transportador de glucosa máximo-estimulado lleva a valores normales en la unión de insulina a los adipocitos o la sensibilidad a la insulina. Estos datos sugieren que algunas de las anomalías observadas en el tejido adiposo pueden ser secundarias a la terapia con insulina. La hiperglucemia en sí no parece causar resistencia a la insulina, como el mantenimiento de la glucemia casi normal durante 6 semanas en un grupo de sujetos con diabetes previamente mal controlada no mejoró la estimulación de insulina en las tasas de eliminación de glucosa. No hay cambios en el estado de activación de la glucógeno sintasa del músculo ya sea basalmente o en respuesta a la insulina fueron inducidos, y la respuesta a la insulina fue menor que en sujetos normales.

Los niveles de glucagón en plasma son elevados en la diabetes no tratada y en particular durante episodios de cetoacidosis diabética, pero se suprimen rápidamente por el tratamiento con insulina. En la DMID, la secreción de glucagón en respuesta a la hipoglucemia es con frecuencia ausente. Esta respuesta subnormal se desarrolla dentro de 1-5 años después del diagnóstico y se hace más marcada en años posteriores. Alteraciones de la secreción de glucagón también se observan en la DMNID.

GLUCAGON

El glucagón tiene un papel principal en el aumento de la producción de glucosa hepática mediante la estimulación de la gluconeogénesis y la glucogenolisis. En sujetos diabéticos, la inhibición de la secreción de glucagón suprime notablemente el desarrollo de hiperglucemia después de la caída de la insulina. El efecto estimulador de una infusión de glucagón en la producción de glucosa parece transitoria, ya que vuelve a la normalidad dentro de aproximadamente 90 min a pesar de las concentraciones persistentemente elevadas de glucagón, probablemente debido a la inhibición por retroalimentación a través de la secreción de insulina. Aunque la estimulación de la glucogenolisis puede ser transitoria, el de la gluconeogénesis es, probablemente, sostenida porque los altos niveles de glucagón no acompañados por aumentos apropiados en resultado de la secreción de insulina en un aumento sostenido de la producción de glucosa. En los niveles fisiológicos, la infusión de glucagón se ha demostrado que tienen ya sea ningún efecto sobre la captación de glucosa o de causar intolerancia leve a la glucosa; si el último es debido a un efecto directo de glucagón en los tejidos extrahepáticos, o a la estimulación de la secreción de catecolaminas no está claro.

Sin embargo, los estudios in vitro usando adipocitos aislados han mostrado que la preincubación con el glucagón disminuye la unión del receptor de insulina posterior y estimula el transporte de glucosa. El glucagón también tiene un directo efecto estimulador sobre lipólisis aguda de los adipocitos. Hay poca evidencia para la estimulación de la cetogénesis por los niveles fisiológicos de

glucagón en el hombre normal, aunque se observó un aumento en los niveles de cuerpos cetónicos en sujetos que se hicieron deficientes en insulina con somatostatina. En los diabéticos privados de insulina, la supresión de la secreción de glucagón con somatostatina deteriora la producción de cuerpos cetónicos, lo que sugiere que el glucagón endógeno contribuye al mantenimiento de la cetogénesis.

Catecolaminas

Los niveles de catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) son elevados en los diabéticos dependientes de insulina durante la cetoacidosis o mal control metabólico. En el hombre, la adrenalina produce un aumento transitorio en la producción de glucosa hepática mediada a través de un mecanismo BETA-receptor, mientras que la noradrenalina es débilmente hiperglucémica en el hombre insulino deficiente normal. Cuando la secreción de glucagón es normal, el bloqueo del sistema receptor adrenérgico no modifica la contra-regulación de la glucosa después de que la insulina induzca a hipoglucemia, lo que sugiere que las catecolaminas pueden no ser esencial para la homeostasis de la glucosa en la hipoglucemia.

Sin embargo, durante la infusión de insulina y somatostatina, para inhibir la secreción de glucagón, el bloqueo adrenérgico evita el aumento en la producción de glucosa hepática en respuesta a la hipoglucemia, lo que sugiere que las catecolaminas pueden ser importantes para contra-regulación de la glucosa cuando la secreción de glucagón se deteriora. La adrenalina, la noradrenalina y la dopamina han demostrado ser cetogénicas en el hombre; su efecto es debido en gran parte a la estimulación de la lipólisis en el tejido adiposo, pero también puede tener un efecto directo sobre la cetogénica del hígado. La estimulación de los nervios simpáticos en el hígado de rata perfundido aumenta la producción de glucosa y la cetogénesis, lo que sugiere que la noradrenalina puede tener un papel en la regulación a través de la estimulación del nervio simpático.

Hormona de Crecimiento

Los perfiles de HC plasmáticos son elevados en los diabéticos con complicaciones a largo plazo y un mal control metabólico. No está claro si los altos niveles de HC son la causa o la consecuencia del desequilibrio metabólico. La infusión de los niveles fisiológicos de HC en sujetos normales e hipofisectomizadas se asocia con un efecto similar a la insulina temprana sobre la glucosa en sangre seguido por resistencia a la insulina. El primero es debido al aumento del aclaramiento de la glucosa y la producción de glucosa suprimida; el último es debido a la supresión en la alteración de la producción de glucosa y la disminución de eliminación de la glucosa. Dosis fisiológicas de GH en el hombre incremento los niveles de cuerpos cetónicos. Esto es debido al aumento de la lipólisis y, posiblemente, también el aumento de la cetogénesis a nivel hepático. Aunque algunos efectos directos de la HC en el hígado se han demostrado, incluyendo la estimulación del transporte de glucosa y la oxidación, aumento de la actividad de fosfohidrolasa fosfatidato y la inactivación aguda de acetil-CoA carboxilasa en concentraciones micromolares de HC, aún no hay evidencia in vitro para un efecto directo cetogénico de la HC sobre células del hígado en los niveles hormonales fisiológicos. En el tejido adiposo in vitro, efectos agudos similares de la insulina de HC sobre el transporte de glucosa y la oxidación, la oxidación de la leucina y la síntesis de glucógeno y estimulación de lipólisis después de la exposición prolongada, están bien documentados, aunque

los efectos son más prominentes en el tejido adiposo de hipofisectomizados que de los animales normales.

Los altos niveles de HC en IDDM implican estar involucrados en las complicaciones a largo plazo asociadas con la neovascularización. La HC regula la producción de factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) en el hígado, aunque los niveles de IGF no siempre se correlacionan con GH. Los niveles de IGF I son criados en plasma y vítreos oculares en los diabéticos con retinopatía proliferativa y pruebas in vitro han demostrado que IGF I aumenta la proliferación de células endoteliales de la retina bovina en cultivo.

GLUCOCORTICOIDES

El exceso de cortisol aumenta la producción de glucosa hepática y la cetogénesis en diabéticos insulino privativos y en sujetos normales tratados con somatostatina para inhibir la secreción de insulina, pero no cuando la secreción de insulina es irreprochable. Los niveles altos de cortisol se han observado en la cetosis diabética y se han sido implicados en agravar el aumento de la lipólisis en el tejido adiposo y el aumento de la desviación fraccional de los ácidos grasos hacia la cetogénesis mitocondrial a nivel hepatico. Los glucocorticoides aumentan la cetogénesis y la gluconeogénesis en hepatocitos de rata en ausencia de insulina, pero no en su presencia. El efecto estimulador es mucho menor que la de glucagón, el apoyo a la evidencia clínica de que el cortisol tiene un papel relativamente menor como regulador de la cetogénesis.

Secreción de Insulina

Fisiológicamente, la concentración de glucosa en plasma es un importante regulador de la secreción de insulina. Este efecto puede ser imitado por aminoácidos potenciados por el péptido de glucosa insulinotrópico e inhibido por catecolaminas que actúan predominantemente a través de los receptores adrenogenicos. Sigue siendo incierto si la señal para la liberación de insulina es generada por un receptor de glucosa tal como el transportador de glucosa o por un paso en el metabolismo de glucosa.

Se ha argumentado que la capacidad de las moléculas para estimular la secreción de insulina es directamente proporcional a su idoneidad como, combustibles celulares para la glucólisis. El gliceraldehído y piruvato son, respectivamente, buenos e ineficaces secretagogos de insulina. Cualquiera que sea la naturaleza exacta de la señal de iniciación, es evidente que la liberación de insulina está estrechamente asociada con un aumento en el calcio intracelular libre. Sin embargo, bajo una serie de condiciones experimentales, la glucosa provoca una disminución paradójica de calcio libre intracelular. La glucosa afecta la captación celular y flujo de salida de Ca y el movimiento de Ca libre en orgánulo de ruedas de calcio, estos procesos exhiben diferentes latencias.

En evaluación de páncreas, capacidad de la célula / capacidad de respuesta en la NIDDM se complica por las concentraciones de glucosa en sangre que prevalecen. Aunque los sujetos con DMNID no tienen deficiencia absoluta de insulina según la evaluación de los perfiles de insulina en plasma diurnas y la insulina en plasma en ayunas normal o elevada, esto no se pueden interpretar como una indicación de normalidad de la función celular. Cuando los sujetos normales se

examinan durante la hiperglucemia, las tasas resultantes de la secreción de insulina son mucho más altos que en los sujetos con DMNID equivalente hiperglucémicos. Por el contrario, cuando los sujetos con DMNID son vistos como normoglucemicos por preinfusión de insulina, los niveles de insulina en estado estacionario después de un período de lavado son más bajos que en los sujetos normales con sobrepeso. Después de un bolo intravenoso de glucosa, primero la liberación de insulina de fase está ausente en sujetos con DMNID, y de hecho se observa en ocasiones una fuerte disminución temporal de las tasas de secreción de insulina. Aunque se supone a menudo que la liberación de insulina de segunda fase no es muy anormal en la NIDDM, es dependiente del grado de hiperglucemia.

La evaluación inicial del efecto de secretagogos de insulina no de glucosa tales como isoproterenol o arginina sugirió que, las células de sujetos con DMNID respondieron de manera normal. El examen de la pendiente de la potenciación de glucosa demostró que, aunque la respuesta de la insulina a la arginina en sujetos con DMNID a una glucosa en la sangre alrededor de 22 mmol / l fue equivalente a la de los sujetos normales, este último mostró una mejora de 5 veces mayor de respuesta cuando la glucosa en sangre era elevada a 22 mmol / l. El nivel de glucosa requerida para la capacidad de respuesta media-máxima a arginina fue normal en NIDDM. Estos resultados implican una pérdida generalizada de capacidad de la célula en lugar de un problema de detección de glucosa como la base de la anormalidad de secreción de insulina en NIDDM. En apoyo a esto, los estudios post mortem han sugerido una disminución del 40-60% en la media, la masa celular en la DMNID. Una pancreatectomía en un 70-90% no suele provocar diabetes, haciendo hincapié en la importancia de la concurrencia de una disminución moderada de ambos, la función celular y la sensibilidad de los tejidos en la patogénesis de la NIDDM.

Disfunción de número normal de células beta inducidas por la somatostatina en el hombre y la pancreatectomía parcial en la rata da lugar a respuestas deterioradas de primera y segunda fase de insulina a la glucosa y respuestas normales a los estímulos distintos a glucosa.

Defectos tempranos en la secreción de insulina en IDDM

Ahora se reconoce que la DMID es una enfermedad de inicio lento, a pesar de que la presentación clínica puede ser repentina y dramático. La fase preclínica puede durar de 5 años a más, puede ser caracterizada mediante una velocidad fluctuante del desgaste célula y la respuesta de insulina de primera fase puede disminuir lentamente antes de desaparecer. Es muy probable que un ataque inmunológico hace que el daño celular progrese. Sin embargo, los ataques inmunológicos de células beta no siempre llevan a IDDM, y anomalías leves en la secreción de insulina se pueden dar como resultado. El potencial para detener el daño inmunológico ha dado lugar a estudios clínicos del efecto al agente inmunosupresor ciclosporina A. Aunque los primeros resultados parecen alentadores, es posible que las fluctuaciones espontáneas en progresión de la enfermedad o "fase de luna de miel” pueden explicar estos datos.

Aspectos terapéuticos

Mecanismo de acción de las sulfonilureas

Las sulfonilureas tienen un efecto agudo pronunciado en la estimulación de la liberación de insulina. Sin embargo, las sulfonilureas potencian la acción de la insulina en animales

recientemente pancreatectomizados e inhiben la lipólisis y la cetogénesis, además de la mejora de glucógeno y la síntesis de ácidos grasos no esterificados in vitro aparentemente independiente de la insulina. La administración crónica de las sulfonilureas no está asociado con la persistencia de los efectos insulinotrópicos. Un efecto directo del fármaco sobre la sensibilidad a la insulina del tejido se ha afirmado. Los estudios positivos están abiertos a la interpretación, como la sensibilidad a la insulina puede ser un efecto secundario de la mejora del control metabólico, si consigue por medio de la dieta, el ejercicio, o terapia de insulina terapia. Los estudios sobre células aisladas in vitro han producido resultados igualmente discordantes.

Estudios in vivo de los efectos de sulfonilurea en NIDDM son difíciles de interpretar, como cualquier efecto directo de drogas no se puede separar de los efectos secundarios mediados por el aumento de la secreción de insulina o la mejora del control metabólico. En sujetos con DMID, que carecen de cualquier capacidad secretora de insulina, ningún efecto sobre la sensibilidad a la insulina del tejido se pudo detectar. Sin embargo, Pernet y sus colegas demostraron que en las tasas de infusión de insulina bajas suficientes para alcanzar los niveles fisiológicos moderados de insulina, glibenclamida apareció para mejorar la insulina mediada por la eliminación de glucosa. Dado que este efecto no podía ser visto a niveles elevados de insulina, es posible que refleje una alteración en el metabolismo del tejido hepático en lugar del periférico. La observación de una insulina en plasma elevada en relación al Péptido C ha llevado a la sugerencia de que la disminución de la extracción de la insulina hepática es un efecto directo del fármaco. La tolbutamida disminuye la extracción de la insulina en el hígado de rata perfundido. Si este es el caso, la menor cantidad de insulina a interactuar con por los hepatocitos y llevado es relativamente más potente en la disminución de la producción neta de glucosa hepática en presencia del fármaco.

Mecanismo de acción de la metformina

La metformina no aumenta las concentraciones de insulina en plasma y se ha postulado para actuar en la disminución de la gluconeogénesis o el aumento de insulina mediada en la eliminación de glucosa. In vitro, la metformina aumenta basal pero no al máximo, las tasas de insulina estimulada en las células grasas de rata para la oxidación de la glucosa y aumenta la captación de glucosa mediada por la insulina en el músculo de roedores diabéticos. En sujetos con DMNID, la metformina parece aumentar la captación de glucosa mediada por la insulina. Esto coincide con los estudios anteriores sobre la acción fenformina en el antebrazo humano, apoyando el efecto directo de drogas. La administración de metformina a sujetos IDDM provocó un ligero incremento en las tasas máximas de insulina estimulada de captación de glucosa y una disminución de las necesidades diarias de insulina. Sin embargo, Jackson et al. (1987a), el estudio de un grupo de sujetos con DMNID que exhibieron una buena respuesta al tratamiento con metformina, no encontró evidencia de un aumento en la absorción de glucosa en el músculo después de una carga oral. Más bien, la mejora en el control glucémico parece ser debida a la disminución de la producción de glucosa hepática. La curva de tolerancia a la glucosa no se ha modificado en forma, pero comenzó a partir de un punto más bajo. Hay evidencia de una disminución inducida por la metformina en la gluconeogénesis, pero no la glucogenolisis hepática. A menos que representa la glucogenolisis para una menor proporción de producción de glucosa hepática en ayuno de sujetos con NIDDM que los sujetos normales, debe estar involucrado en cualquier reducción sustancial de la producción de glucosa hepática. Un aumento general de la sensibilidad a la insulina hepática

podría dar cuenta de las observaciones. Los efectos de la metformina en el aumento de las concentraciones de lactato plasmático arterial pueden ser interpretado como una confirmación de la inhibición inducida por el fármaco de la gluconeogénesis, ya que la metformina no aumenta la producción de lactato en el antebrazo de los sujetos con DMNID in vivo.

Efectos de la terapia de la dieta

La composición de la dieta afecta el control metabólico en sujetos con intolerancia a la glucosa y con diabetes. La prescripción de dietas bajas en carbohidratos para todos los sujetos diabéticos era la norma hasta 1984, y esto condujo inevitablemente al consumo de una dieta rica en grasas. Esto era poco sólido en vista de la propensión de los sujetos diabéticos a la enfermedad isquémica del corazón y la hiperlipidemia. La observación de que las dietas con un alto porcentaje de carbohidratos sin refinar mejoraron el control metabólico fue de gran interés.

Tales dietas han demostrado que mejoran la sensibilidad a la insulina in vivo y en los adipocitos aislados. Aunque algunos estudios sugieren que la adición de sacarosa para la dieta de los sujetos con DMNID no afecta el control glucémico en condiciones experimentales, se ha demostrado el efecto hiperlipidémico de añadir sacarosa. Muchos pacientes con DMNID son obesos. Una pérdida de peso promedio de 6.7 kg no produjo cambios en la captación de glucosa mediada por insulina en las concentraciones de insulina fisiológicas, ni en el metabolismo de los adipocitos in vitro. En un grupo similar, la pérdida de peso de 16,8 kg se asoció con una disminución de la producción de glucosa hepática a pesar de que no hubo ningún cambio en la insulina en plasma en ayunas, y el aumento de la captación de glucosa a niveles elevados de insulina en plasma fisiológicos fue mejorada. Los niveles de insulina plasmatica no modificados en ayuno, a pesar de que haya una disminución pronunciada de glucosa sanguínea, sugieren que la sensibilidad celular de glucosa es mejorada.

EFECTO DEL TRATAMIENTO DE INSULINA

Aunque los títulos de los primeros estudios sobre el efecto de la terapia de insulina sobre la sensibilidad a insulina en NIDDM sugirieron que podrían ser devueltos a la normalidad, los datos eran menos impresionantes. La sensibilidad hepática a la insulina puede aumentar a tan sólo una modesta mejoría en el control glucémico cuando la sensibilidad a la insulina de los tejidos periféricos no se ve afectada. La mejora se ve en la sensibilidad a la insulina de los tejidos periféricos parece estar más marcada en los individuos menor obesos. Sin embargo, la naturaleza de menor importancia de los cambios en la sensibilidad de los tejidos hizo hincapié en la observación de la glucemia en ayunas y los niveles de intolerancia de glucosa vuelven a los del pretratamiento en poco tiempo después de la caída de la insulina, mientras que los cambios en la sensibilidad de los tejidos persisten durante un máximo de 6 semanas. La terapia con insulina en NIDDM mejora la secreción de insulina en respuesta a glucagón y glucosa oral. Desafortunadamente, pocos de estos estudios examinaron el metabolismo lipídico, en un intento de establecer si hay o no relación entre los cambios en la acción de la insulina y los cambios en los niveles de NEFA. La mejora del control de la diabetes de pésimo a pobre se asoció con una reducción en ayunas de NEFA y cuerpos cetónicos. Como mejora del control metabólico por la insulina exógena y los resultados de la administración de sulfonilurea en cambios similares en la

producción de glucosa hepática o sensibilidad a la insulina de los tejidos periféricos, es muy posible que la terapia ni siquiera actúa directamente sobre la sensibilidad a la insulina, pero que algún aspecto del propio estado metabólico es responsable. De hecho, la terapia dietética solamente disminuye la glucosa en sangre en ayunas y mejora las tasas de insulina estimulada de oxidación de la glucosa. La disminución en la circulación de NEFA mejora la utilización de la glucosa, pero, por desgracia NEFA, metabolitos intermedios y hormonas contra-reguladoras no se midieron en la mayoría de los estudios anteriores. Puede ser la hipótesis de que sólo uno de varios defectos concurrentes, es modificado por la terapia de insulina.

Los resultados de administración de insulina subcutáneos convencionales resultaron ser de lenta absorción en el sitio de inyección durante todo el día e hiperinsulinemia en la circulación sistemática pero no en la portal. Por lo tanto, incluso cuando la glucosa en sangre es casi normalizada en un régimen de este tipo, las anormalidades en los niveles de insulina libre en plasma y de metabolitos intermedios, permanecen. El logro de la normoglucemia estricta por la administración intravenosa de insulina todavía requieren hiperinsulinemia. La administración de insulina directamente en el sistema portal mediante la entrega intraperitoneal en efecto, ayuda a reducir la hiperinsulinemia. Se ha reportado la normalización del metabolismo de carbohidratos y lípidos en perros diabéticos por la administración de insulina por vía intraportal pero no por vía intravenosa. Sin embargo, el trasplante de islotes intraportales con drenaje venoso periferico normaliza la tolerancia a la glucosa. Los resultados de los estudios actualmente en curso sobre los efectos metabólicos de la insulina relativamente específicos en hepatocitos serán de gran interés.

Nuevas terapias para la diabetes.

Tetradecilo glicidato (metil palmoxirate) y etomoxir son ácidos carboxílicos oxiranos cuyos ésteres CoA inhiben la carnitina palmitoiltransferasa I, evitando así la oxidación de ácidos grasos de cadena larga mitocondrial. Podría esperarse que aumente la utilización de glucosa a través del ciclo glucosa-ácidos grasos y, de hecho estos compuestos son hipoglucemiantes con animales en ayunas. Se sugiere una acción en la inhibición de la gluconeogénesis en los animales y en el hombre es de gran interés. La inhibición de carnitina palmitoiltransferasa sólo inhibe la oxidación de ácidos grasos. La lipólisis es la etapa de generación de flujo para el metabolismo de ácidos grasos. El ácido nicotínico inhibe la lipólisis en el tejido adiposo y por lo tanto disminuye los niveles de NEFA en plasma. La administración oral del análogo de ácido nicotínico, acipimox, es seguido por una disminución en glicerol, NEFA y los niveles de 3-hidroxibutirato de aprox. 80% dentro de 2 h, y una mejora en la tolerancia a la glucosa y la captación de glucosa periférica.

El inhibidor de a-glucosidasa acarbosa y sus nuevo derivados Bay ml099 han demostrado tener efectos dramáticos en la disminución de excreciones postprandiales de glucosa, lactato y piruvato en sujetos normales y diabéticos. A pesar de los marcados cambios en los perfiles postprandiales de glucosa en sangre, los índices generales de control de la glucemia en pacientes diabéticos se han cambiado muy poco. El papel de estas sustancias en el tratamiento de los pacientes con diabetes sigue siendo especulativo.

COMPLICACIONES CRONICA DE LA DIABETES

La diabetes provoca a largo plazo anomalías distintas en la microcirculación y en función del sistema nervioso que se manifiestan clínicamente como nefropatía, retinopatía y neuropatía. El

riesgo de desarrollar este tipo de complicaciones se relaciona con el control glucémico promedio a largo plazo, pero un componente genético de la susceptibilidad a complicaciones significa que no todos los individuos con relativamente buen control diabético escapen a problemas y que algunos individuos pueden soportar caos metabólico durante décadas sin problemas aparentes. Además, sin relación con el grado de control glucémico, la enfermedad arterial se manifiesta como enfermedad coronaria y enfermedad vascular periférica.

Engrosamiento de la membrana basal

El engrosamiento de la membrana basal en diabetes de larga duración es un hallazgo universal. Después de 5 años de diabetes clínica, las membranas basales son 25 a 30 o más gruesas que en los sujetos normales. La matriz de la membrana basal, compuesto de colágeno de tipo IV y laminina, es más permeable en la diabetes, y el engrosamiento puede representar un cambio compensatorio. El papel de la glicosilación de colágeno en la patogénesis de la anormalidad de la membrana basal queda por esclarecerse, pero está claro que el engrosamiento de la membrana basal no antedata la perturbación metabólica. El control metabólico puede revertir parcialmente el engrosamiento de la membrana basal.

Glicosilación no enzimática

La glicosilación enzimática es un proceso altamente regulado postraduccional responsable de conferir cambios estructurales y funcionales específicos en las proteínas. Por el contrario, la glicosilación no enzimática se rige únicamente por la concentración de glucosa predominante. Los residuos de lisina y valina se someten a un rápido aldimina (base de Schiff) y la formación de cetoamina posteriormente. Los productos finales de glicosilación avanzada como consecuencia última. Si los aminoácidos afectados se encuentran cerca de los sitios activos de su molécula, o si se altera la configuración estereoquímica, a continuación, se verá alterada la función. Por lo tanto la albúmina glicosilada inhibe la captación hepática de las glicoproteínas. La fibrina glicosilada es menos susceptible a la digestión de fibrina, con lo que cualquier trombo más probable que resulte en la oclusión vascular permanente. La glicosilación de apoproteína B causa una reducción de la afinidad por el receptor de la lipoproteína de baja densidad. Las pantallas de colágeno glicosiladas aumentaron intramoleculares reticulados y esto puede underly la disminución de la movilidad de las articulaciones pequeñas de la diabetes de larga duración. Este último se ha afirmado ser un indicador para el desarrollo de las complicaciones microvasculares.

Como las células rojas de la sangre tienen una vida media relativamente constante, la estimación del porcentaje de la hemoglobina que ha sido glicosilada da un índice fiable de control de la glucemia promedio durante los 2 meses anteriores. Este índice tiene un valor incalculable para fines clínicos y de investigación.

Relevancia de la vía del sorbitol

Relevance of the sorbitol pathway In the ocular lens particularly, sorbitol concentrations are grossly elevated in diabetic rats, and this may be related to formation of cataracts, at least of the acute type (Gabbay, 1973). Glucose, sorbitol and fructose concentrations are elevated in the nerves of diabetic animals and man (Ward et al., 1972; Greene et al., 1975; Greene & Mackway, 1986; Dyck et al., 1980). Although initially it was postulated that the osmotic effect of these changes could cause cellular oedema, Schwann cells from diabetic rats have a decreased volume

(Jacobsen, 1978) and calculated osmolar changes are very small. Both treatment with aldose reductase inhibitors and dietary myo-inositol supplementation reverses neural depletion of myo-inositol and corrects abnormalities in Na+/K+-ATPase and axonal transport (Greene & Lattimer, 1984; Tomlinson & Mayer, 1984). Treatment of human diabetic neuropathy with myo-inositol or

aldose reductase inhibitors has not yielded clearcut answers. Clinical and electrophysiological improvements have been documented after myo-inositol therapy in some (Greene et al., 1981; Salway et al., 1978; Clements et al., 1979) but not all (Gregersen et al., 1978, 1983; Greene et al., 1981) studies. Aldose reductase inhibitor therapy brought about small but significant improvements in motor, sensory and autonomic nerve function in the majority of studies (Judzewitsch et al., 1983; Fagius et al., 1985; Jaspan et al., 1985). Other studies failed to demonstrate any benefit (Handlesman & Turtle, 1981). A degree of symptomatic improvement in painful neuropathy follows aldose reductase inhibition (Young et al., 1983; Koglin et al., 1985). As glucose competes with myo-inositol for active transport into nerves, hyperglycaemia per se results in myo-inositol depletion. Maintenance of near normoglycaemia for 4-8 months results in some improvement in symptomatic and objective measures of nerve function (Boulton et al., 1982; Service et al., 1985). The chronic neuropathy of longstanding diabetes is at least in part secondary to irreversible microvascular disease, and endoneurial oxygen tension is low (Low et al., 1985). In such circumstances metabolic manipulation is obviously too late. Glucose uptake by the retina is insulin-independent, and the retina depends for its energy supply upon anaerobic glycolysis. Aldose reductase inhibitors prevent loss ofretinal capillary pericytes and basement membrane thickening, which are thought to be associated with polyol pathway activation (Robison et al., 1983, 1985). Retinal pericytes contain aldose reductase (Akagi et al., 1983). Loss of retinal pericytes could induce some of the retinal capillary changes observed in diabetes.

Atherogenesis

Diabetes is a major risk factor for atherogenesis and arterial disease. Elevated low density lipoprotein cholesterol may result from glycosylation of the lysyl residues of apoprotein B, decreased affinity for the low density lipoprotein receptor and hence decreased metabolism (Kesaniemi et al., 1983). It remains to be established whether elevation of plasma lipids is a necessary pathogenic state or merely a marker for atherogenesis. Lipid synthesis in situ in the arterial wall may occur, and increased activity ofglucose-6-phosphate dehydrogenase has been demonstrated in muscle and aortas of hyperinsulinaemic pigs and muscle of NIDDM subjects (Stout, 1979; Falholt et al., 1985a, 1987). The peripheral hyperinsulinaemia of NIDDM and of insulin-treated subjects would stimulate lipogenesis in situ and in this context the epidemiological association between raised serum insulin levels and cardiovascular disease is of interest.

CONCLUSION More questions about the biochemical basis ofdiabetes remain than have been answered to date. In particular, hormone insensitivity, the reversal of such insensitivity, metabolic interactions between tissues and the pathogenesis of chronic complications are areas of very uncertain knowledge. Current research on these difficult questions will provide a basis for advances both in understanding and therapy.

En la lente ocular en particular, las concentraciones de sorbitol son elevados groseramente en las ratas diabéticas, y esto puede estar relacionado con la formación de cataratas, por lo menos del tipo agudo (Gabbay, 1973). Las concentraciones de glucosa, sorbitol y fructosa son elevados en los nervios de los animales diabéticos y el hombre (Ward et al, 1972;. Greene et al, 1975;. Greene & Mackway, 1986; Dyck et al., 1980). Aunque inicialmente se postuló que el efecto osmótico de estos cambios podría causar edema celular, las células de Schwann de ratas diabéticas tienen un menor volumen (Jacobsen, 1978) y cambios de osmolaridad calculados son muy pequeñas. Tanto el tratamiento con inhibidores de la aldosa reductasa y la suplementación dietética myo-inositol invierte agotamiento neural de myo-inositol y corrige las anomalías en Na + / K + -ATPasa y el transporte axonal (Greene & Lattimer, 1984; Tomlinson y Mayer, 1984). El tratamiento de la neuropatía diabética humana con myo-inositol oLos inhibidores de la aldosa reductasa no ha dado respuestas clareo. Las mejoras clínicas y electrofisiológicas se han documentado después de la terapia myo-inositol en algunos (Greene et al, 1981;. Salway et al, 1978;. Clements et al., 1979), pero no todos (Gregersen et al, 1978, 1983;. Greene et al., 1981) estudios. tratamiento con inhibidores de la aldosa reductasa provocó pequeñas pero significativas mejoras en la función nerviosa motora, sensorial y autonómica en la mayoría de los estudios (Judzewitsch et al, 1983;.. Fagius et al, 1985;. Jaspan et al, 1985). Otros estudios no pudieron demostrar ningún beneficio (Handlesman y de la tortuga, 1981). Un grado de mejora sintomática en neuropatía dolorosa sigue la inhibición de la aldosa reductasa (Young et al, 1983;. Koglin et al., 1985). Como la glucosa compite con myo-inositol para el transporte activo en los nervios, hiperglucemia per se resulta en el agotamiento de myo-inositol. Mantenimiento de cerca de la normoglucemia durante 4-8 meses como resultado alguna mejora en medidas sintomáticas y objetivas de la función nerviosa (Boulton et al, 1982;. Service et al., 1985). La neuropatía crónica de diabetes de larga duración es al menos en parte secundaria a enfermedad microvascular irreversible, y la tensión de oxígeno endoneurial es baja (Low et al., 1985). En tales circunstancias, la manipulación metabólica es obviamente demasiado tarde. La captación de glucosa por la retina es independiente de la insulina, y la retina depende para su suministro de energía en la glucólisis anaeróbica. inhibidores de aldosa reductasa previenen la pérdida de ofretinal pericitos capilares y engrosamiento de la membrana basal, que se cree que se asocia con la activación de la vía poliol (Robison et al., 1983, 1985). pericitos retinianos contienen la aldosa reductasa (Akagi et al., 1983). La pérdida de pericitos de la retina podría inducir algunos de los cambios capilares de la retina observados en la diabetes.

Aterogénesis La diabetes es un factor de riesgo importante para la aterogénesis y la enfermedad arterial. Elevada lipoproteína de colesterol de baja densidad puede ser el resultado de la glicosilación de los residuos de lisilo de apoproteína B, disminución de la afinidad por el receptor de lipoproteínas de baja densidad y por lo tanto una disminución del metabolismo (Kesaniemi et al., 1983). Queda por determinar si la elevación de los lípidos en plasma es un estado patógeno necesaria o simplemente un marcador de aterogénesis. la síntesis de lípidos in situ en puede ocurrir la pared arterial, y aumento de la actividad ofglucose-6-fosfato deshidrogenasa se ha demostrado en el músculo y aortas de cerdos hiperinsulinémico y músculo de los sujetos con DMNID (Stout, 1979;. Falholt et al, 1985a, 1987). La hiperinsulinemia periférica de la DMNID y de los sujetos tratados con insulina estimula la lipogénesis sería in situ y en este contexto la asociación epidemiológica entre los niveles de insulina en suero elevados y la enfermedad cardiovascular es de interés.Conclusión más preguntas sobre las bases bioquímicas ofdiabetes siguen siendo las que se han respondido hasta la fecha. En particular, la insensibilidad de la hormona, la reversión de tales insensibilidad, las interacciones metabólicas entre los tejidos y la patogénesis de las complicaciones crónicas son las áreas de conocimiento muy incierto. La investigación actual sobre estas preguntas difíciles proporcionará una base para los avances tanto en la comprensión y la terapia.