Dr. Matías Bosio

• En 1905 se sintetiza por primera vez la noradrenalina

• En 1948 descubre los adrenorreceptores alfa y beta.

• En 1960 se logra el primer betabloqueante (BB), el

Pronethalol, pero es abandonado debido a su toxicidad.

• En 1964 se obtiene el primer betabloqueante para su

administración en humanos, el Propanolol.

• En 1979 se publica el primer reporte que demuestra baja

mortalidad con BB en IC (Swedberg).

• En 1996 comienzan a conocerse los primeros resultados

de ensayos clínicos a gran escala demostrando

disminución de la morbilidad y mortalidad en pacientes

con IC tratados con betabloqueantes. US Carvedilol

Heart Failure Study

• La medicación con betabloqueantes considerada

“peligrosa para la insuficiencia cardiaca” hace menos de

tres décadas, es ahora uno de los principales pilares en

el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, demostrando

una reducción llamativa de la mortalidad y la morbilidad

Los motivos del rechazo a su uso eran justificados:

Por su efecto bradicardizante

Por la depresión de la contractilidad

• La hiperactividad simpática genera:

• Aumento del inotropismo, precarga y poscarga

• Aumento de la demanda miocárdica de O2

• Vasoconstricción arterial y venosa

• Taquicardia

• Muerte apoptótica miocitaria y expresión de genes fetales

El estímulo adrenérgico crónico disminuye la densidad y

desensibiliza los receptores B1, generando mayor

concentración de NA con la consecuente inhibición del

tono parasimpático = Down Regulation

• Cuanto más severa es la IC, mayores son las

concentraciones de catecolaminas (A y NA) circulantes

• La exposición prolongada a altas concentraciones de

catecolaminas genera alteraciones moleculares y

celulares (alteración en la forma, tamaño y función

cardíaca)

• La noradrenalina, activando los receptores ϐ1 causa muerte y

disfunción de los miocitos por aumento del calcio intracelular y

del estrés oxidativo, acelerando la apoptosis .

• La activación simpática aumenta el tamaño ventricular

(remodelado ventricular) y la vasoconstricción periférica. Este

efecto esta ligado a la activación de los receptores α1,

provocando aumento del consumo de oxigeno por el

miocardio

• Puede provocar arritmias en pacientes con insuficiencia

cardiaca, relacionados con la hipertrofia y fibrosis.

• Aumenta la frecuencia cardiaca por activación de ϐ1 y ϐ2 con

la implicación no solo del aumento del consumo de O2 sino

que en situación de insuficiencia cardiaca la eficacia de la

contractilidad miocárdica disminuye al aumentar la

frecuencia cardiaca

• A largo plazo aumenta el índice cardiaco.

• Disminución de la presión diastólica final del ventrículo

izq.

• Aumenta la FEy.

• Invierten el proceso de remodelado ventricular

disminuyendo la masa y el volumen del ventrículo

izquierdo.

• Efecto antiisquémico

• Antihipertensivos

• Antiarrítmicos

• Antioxidante y antiproliferativo

THE EFFECT OF CARVEDILOL ON MORBIDITY AND MORTALITY IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE

MAY 23, 1996 – NEJM

• Randomizó 1094 ptes con IC crónica en CF II – III, con Fey < 35% y tto completo previo a recibir Carvedilol o Placebo.

• Los end point fueron muerte u hospitalizaciones por causas CV a los 6 y 12 meses.

• Reducción mortalidad total del 65% (p= 0,001).

• Se acompañó de una reducción del 27% del riesgo de hospitalización por causas CV y de una reducción del 38% (p<0.001) del riesgo combinado de internación y muerte.

The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial

The Lancet - January 1999

• Randomizó 2647 ptes con IC crónica en CF III – IV, con Fey < 35% y tto completo previo a recibir Bisoprolol o Placebo.

• Endpoints: Mortalidad por cualquier causa y Mortalidad por causa CV y reinternaciones por cualquier causa.

• Seguimiento 1,3 años

• Se detuvo precozmente por reducción significativa de mortalidad por cualquier causa con Bisoprolol.

• Reducción de muerte del 34% para el grupo Bisoprolol.

Effect of metoprolol in chronic heart failure: Metoprolol

Randomised Intervention Trial in-Congestive HF

(MERIT-HF)

The Lancet - June 1999

• Randomizó 3191 ptes con insuficiencia cardíaca en CF II

y IV, Fey < 40% y tto completo a recibir Metoprolol de

liberación continuada vs placebo.

• Se detuvo precozmente por hallarse significativa

reducción de la mortalidad al año

COPERNICUS - Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial

NEJM - 2001

• Randomizó 2289 ptes, CF IV (síntomas en reposo o a mínimos esfuerzos), Fey < 25% y tto completo a recibir Carvedilol 3,125 mg c/12 hs hasta 25 mg c/12 hs.

• Sin necesidad de control en U.C.I. y sin tratamiento con inotrópicos o vasodilatadores endovenosos en los 4 días previos

• End Points: mortalidad total. Riesgo combinado de muerte u hospitalizacion por cualquier causa.

• Reducción del 35% de muerte por todas las causas en el grupo Carvedilol. El riesgo combinado de muerte e internaciónse redujo en un 24%.

35%

A TRIAL OF THE BETA-BLOCKER BUCINDOLOL IN

PATIENTS WITH ADVANCED CHRONIC HEART

FAILURE

NEJM – May 2001

• Incluyó 2708 ptes, Fey <35%, CF III-IV ramdomizados a

Bucindolol o Placebo.

• Seguimiento promedio de 2 años.

• El estudio se detuvo por los resultados de los otros trials

y por no haber encontrado diferencias significativas entre

ambos grupos en el endpoint primario (p 0,10)

• Los motivos por la cual difieren de otros estudios es

quizas por la mayor mortalidad de los pacientes incluidos

en BEST, efectos segun la raza, propiedades del

Bucindolol o azar.

P 0,10

Randomized trial to determine the effect of nebivololon mortality and cardiovascular hospital admission in

elderly patients with heart failure (SENIORS)

European Heart Journal (2005)

• 2128 ptes, CF II-III, > 70 años con historia de IC previa o Fey < 35% a Nebivolol o Placebo.

• Seguimiento a 21 meses promedio.

• Endpoints: Muerte o internación por cualquier causa.

• Reduccion de muerte y hospitalización del 14% para grupo de Nebivolol. Reducción del 16% para muerte por causa CV y hospitalización por causa CV.

• No se obtuvo resultado significativo para muerte por todas las causas (p 0,21)

¿Los bloqueantes cardioselectivos y no cardioselectivosson similares respecto a su eficacia en el tratamiento de la

IC?

Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the

Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET)

The Lancet – July 2003

• 3029 ptes, CF II-IV, Fey < 35%, randomizados a Metoprolol o Carvedilol.

• Seguimiento a 4 años

• Endpoints: todas las causas de mortalidad y el riesgo combinado de muerte einternaciones.

COMET confirma que el bloqueo completo 1, 2 y 1 con carvedilol es

superior al de un bloqueante 1 selectivo convencional

Metoprolol

Carvedilol

HR 0.83

95% CI 0.74-0.93, P = 0.0017

Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction:

the CAPRICORN randomised trial

The Lancet – 2001

• 1959 ptes, postIAM (3 a 21 dias previos) y Fey <40% a recibir Carvedilol o Placebo

• Endpoint primario: Mortalidad por todas las causas u hospitalización de causa CV. Secundario: MS e internaciones por IC.

• No hubo diferencias significativas en endpoint primario combinado (p 0,296) ni en el endpoint secundario de MS (p 0,098) y hospitalización por IC (p 0,215)

• Carvedilol redujo Mortalidad global 23% (p 0,031) y reIAM no fatal un 41% (p 0,014) y combinado de muerte y ReIAM del 29% (p 0,02)

¿Qué clase de pacientes con insuficiencia cardíaca

deberían recibir betabloqueantes?

• Todos los enfermos con insuficiencia cardíaca leve,

moderada y severa producida por miocardiopatía

dilatada isquémica o no isquémica y reducción de la

fracción de eyección ventricular izquierda.

• También deben recibir betabloqueantes los enfermos con

disfunción ventricular izquierda post infarto de miocardio.

• El "candidato ideal" para el inicio de la terapia es el

enfermo que se encuentra estabilizado

hemodinámicamente, libre de edemas, sin medicación

endovenosa y con medicación oral en dosis no

modificadas en los últimos tres meses.

• El inicio del tratamiento debe contemplar dosis bajas y la

titulación de las mismas debe efectuarse en forma

escalonada y progresiva.

EFECTOS ADVERSOS

• Incrementan la densidad de los receptores beta, al suspenderlos, las Catecolaminas encontrarían más cantidad de receptores (crisis HTA, Angor, MS, etc).

• Pueden precipitar una IC al inicio del tto

• Hipotensión

• Incremento del bloqueo AV (están contraindicados en enfermedad del NS o bloqueo AV de 2º o 3º grado)

• Acrocianosis, fenómeno de Raynaud

• Inducción o exacerbación del broncoespasmo

(contraindicados en asma o EPOC)

• Impotencia sexual (Atenolol)

• Deben recibir BB los pacientes con Fey < 40%

asintomáticos o con IC leve a grave (CF I-IV), a menos

que existan contraindicaciones o no se toleren.

• Esta indicación incluye especialmente a los pacientes

que han sufrido un IAM (Clase I. Nivel de evidencia A).

• En los pacientes que se internan debido a un

empeoramiento de la IC puede ser necesaria una

reducción en la dosis de BB.

Consenso de Diagnóstico y Tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca Crónica - SAC