AVANZANDO EN EL TRATAMIENTO DE LA ETEV - … · Prevención AVC en pacientes con fibrilación...
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AVANZANDO EN EL TRATAMIENTO DE LA ETEV
David JiménezServicio de Neumología
Unidad de Enfermedad TromboembólicaHospital Ramón y Cajal
Conflicto de intereses
• Miembro Advisory Board dabigatrán (Boehringer)
• Miembro Advisory Board apixabán (BMS)
• Honorarios cursos Bayer, Sanofi, Rovi
• Asesor Sanofi-Aventis, Leo-Pharma, ROVI
Current evidence-based treatment
recommendations for venous thromboembolism
ACCP. Chest 2008
Ajuste de anticoagulación ACCP 2008 Treatment ofvenous thromboembolism
Kearon C. Chest 2008
Initial treatmentLong-term treatment
Extended* treatment
>5 days at least 3 months indefinite*
UFHLMWHFondaparinuxThrombolysis VKAs
INR 2.0-3.0 2.0-3.0 or 1.5-1.9
Heparina 1916-1937
• Descubierta en 1916-McLean
• Uso humano 1937
• ¡Funciona! Lancet 1960 (Barritt y Jordan)
• Derivado de animales
• Efectos secundarios
• Intravenosa, monitorización, ajuste
Antivitaminas K
¿Necesitamos nuevos anticoagulantes?
• Administración parenteral y tratamiento inicial solapado
• Monitorización y ajuste de dosis de antagonistas de la vitamina K
• Eficacia excelente, pero necesidad de mejorar seguridad (sangrados 10% en 3 meses)
• Duración de tratamiento desconocida
Ansell J. Drugs 2004
Ajuste INR
• 2745 pacientes• Centros de referencia en anticoagulación• INR en rango supraterapeútico: 29%
Palareti G. Lancet 1996
13%
32%
TFPI (tifacogin)
FondaparinuxIdraparinuxOtamixaban
RivaroxabánApixabánLY517717
YM150DU-176b
BetrixabánTAK 442
Dabigatrán
ORAL PARENTERAL
DX-9065a
Xa
IIa
TF/VIIa
X IX
IXaVIIIa
Va
II
Fibrina
AT
Fibrinógeno
APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)
TTP889
Nuevos anticoagulantes
Weitz JI. J Thromb Haemost 2005
Estudios con nuevos anticoagulantes
• Primero: CIRUGÍA ORTOPÉDICA
• Segundo: ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
• Tercero: FIBRILACIÓN AURICULARSÍNDROME CORONARIO AGUDO
CASSIOPEA Investigators MeetingMarrakech, September 15th, 2006
Rationale for initial enoxaparin treatment: pattern of PE recurrences in van Gogh PE
Number at risk:Idraparinux 897
180Number at risk:Idraparinux 904
150Number at risk:Idraparinux 906
120Number at risk:Idraparinux 1016
90Number at risk:Idraparinux 1029
60Number at risk:Idraparinux 1050
30Number at risk:Idraparinux 1095
0Number at risk:(LMW)H/VKA 950
180Number at risk:(LMW)H/VKA 954
150Number at risk:(LMW)H/VKA 965
120Number at risk:(LMW)H/VKA 1074
90Number at risk:(LMW)H/VKA 1083
60Number at risk:(LMW)H/VKA 1098
30Number at risk:(LMW)H/VKA 1120
0
Idraparinux(LMW)H/VKA
Cum
ulat
ive
inci
denc
e0.00
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
Days
All VTE recurrences
13
Idraparinux LMWHeparin/VKA Rando-D8 >D8-D183 Rando-D183 Rando-D8 >D8-D183 Rando-D183 All PE recurrences 14 (48%) 15 (52%) 29 (100%) 1 (10%) 9 (90%) 10 (100%)
Fatal PE recurrences 7 (54%) 6 (46%) 13 (100%) 1 (16.7%) 5 (83.3%) 6 (100%)
Non-Fatal PE recurrences 7 (44%) 9 (56%) 16 (100%) 0 4 (100%) 4 (100%)
RIVAROXABÁN
• Absorción: Biodisponibilidad 80-100%Cmax: 2-4 horas
• Distribución: Unión proteínas plasmáticas 92-95%Volumen distribución moderado
• Metabolismo: Dos terceras partes metabolizado
• Eliminación: Una tercera parte eliminado vía renalDos terceras partes metabolizado: mitadvía renal y mitad vía fecalSemivida: 9 horas (11-13 horas)
Sumario de las características del producto, 2008. www.emea.europa.eu
Programa de desarrollo clínico de Rivaroxabán
Fase II Fase III
Prevención de TEV en artroplastia total de cadera y rodilla
ODIXa-HIP1
ODIXa-HIP2
ODIXa-KNEE
ODIXa-OD.HIP
RECORD1
RECORD2
RECORD3
RECORD4
Prevención de TEV en pacientes médicos hospitalizados
Tratamiento de TEV (TVP y EP) y prevención secundaria
ODIXa-DVT
EINSTEIN-DVT
EINSTEIN-DVT
EINSTEIN-PE
EINSTEIN-EXT
Prevención AVC en pacientes con fibrilación auricular
Prevención secundaria en síndrome coronario agudo
> 55,000~8,000Número de pacientes
Rivaroxabán para el tratamiento de ETEV: El programa EINSTEIN
EINSTEIN: diseño del estudio
Periodo de tratamiento predefinido de 3, 6 o 12 meses
15 mg b.i.d.
TVP confirmada
objetivamente sin EP
sintomático
R
N = 2900 Rivaroxaban
Día 1 Día 21
Enoxaparin bid durante al menos 5 días, más
VKA, INR 2.5 (INR rango 2–3)
EP confirmada objetivamentecon o sin TVP sintomática
20 mg o.d.
N = 3300
30-d
ías
Perio
do d
e ob
serv
ació
n
Rivaroxaban
INR, international normalized ratioVKA, vitamin K antagonist
Presentación de resultados en:
ESC 2010
DABIGATRÁN
• Absorción: Biodisponibilidad 6.5%Cmax: 2 horas
• Distribución: Unión proteínas plasmáticas 35%Volumen distribución moderado
• Metabolismo: Una quinta parte es metabolizado
• Eliminación: 80% eliminado vía renal20% se conjuga y excreta a través de s. biliarSemivida: 8 horas
Sumario de las características del producto, 2008. www.emea.europa.eu
Prevención primaria de la TEVPrevención del ictus en la fibrilación auricular
Tratamiento de la TEV aguda
Prevención secundaria de la TEVPrevención secundaria de episodios cardiacos en pacientes con SCA*
Finalizado y publicado
Finalizado
Finalizado y publicado Finalizado y publicado
Finalizado y publicado En curso
Programa de desarrollo clínico de Dabigatrán
En curso Finalizado y publicado
En curso En curso*Fase II
PIFA: prevención del ictus en la fibrilación auricular; SCA: síndrome coronario agudo; TEV: tromboembolia venosa
RE-COVERTM: diseño del estudio
Confirmaciónobjetiva de la TEV
I A
30 díasde seguimiento
Tratamientoparenteral inicial
Periodo de simulación
simple
Periodo de doble simulación
72 h
6 mesesFinal del tratamiento
Hasta INR ≥ 2,0en dos mediciones
consecutivas(8-11 días)
Warfarina Warfarina(INR 2,0-3,0)
Dabigatrán etexilato placebo bid
Warfarina placebo
Dabigatrán etexilato 150 mg bidWarfarinaPlacebo
I = inclusiónA = aleatorización
Pacientes
• Abril 2006 a Noviembre 2008
• 2,564 pacientes aleatorizados78.5% en Europa y Norteamérica
• 2,539 pacientes tratados1,274 con dabigatrán1,265 con warfarina
• 228 centros en 29 países
Características basales
22
Característica Dabigatrán etexilato150 mg bid Warfarina
Media de edad (años) 55,0 ± 15,8 54,4 ± 16,2Mujeres (%) 535 (42,0) 520 (41,1)Raza (%)
CaucásicaNegraAsiática
1212 (95,2)36 (2,8)25 (2,0)
1195 (94,4)31 (2,4)40 (3,2)
Peso medio (kg) 85,5 ± 19,2 84,2 ± 18,3Índice de masa corporal medio 28,9 ± 5,7 28,4 ± 5,5Aclaramiento de creatinina medio (ml/min) 105,8 ± 40,7 104,4 ± 39,9Tipo de acontecimiento índice (%)
TVP sóloEP sóloTVP + EPSin TVP o EP
880 (69,1)270 (21,2)121 (9,5)
2 (0,2)
869 (68,6)271 (21,4)124 (9,8)
2 (0,2)Cáncer (%) 64 (5,0) 57 (4,5)TEV anterior (%) 327 (25,7) 322 (25,4)
Características basales
Característica Dabigatrán etexilato150 mg bid Warfarina
Antes de la aleatorización a un anticoagulante parenteral (días)
2,8 ± 1,2 2,8 ± 1,3
Fase de tratamiento parenteral (simulación simple)*
Después de la aleatorización (días)Heparina no fraccionada (%)HBPM (%)Fondaparinux (%)
7,4 ± 12,0144 (11,3)
1138 (89,4)50 (3,9)
7,4 ± 6,0164 (13,0)
1148 (90,7)36 (2,8)
Fase de doble simulaciónExposición al fármaco del estudio (días)
Pacientes que cumplen (%)Tiempo medio en el intervalo terapéutico
Durante el mes 1Durante el mes 6
163,4 ± 50,31248 (98,0)
NA
163,9 ± 50,21234 (97,5)
59,9% ± 22,9
53%66%
ETEV Y MORTALIDAD
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Dabigatrán etexilato 150 mg bid Warfarina
HR 1,10 (IC95%: 0,65-1,84)
30 / 1274 27 / 1265
Porc
enta
je
AR 0,4 (IC95%: -0,8-1,5)
p < 0,001para la no inferioridad
2,4%
2,1%
Riesgo acumulado de TEV recurrentey mortalidad relacionada
Rie
sgo
acum
ulad
o es
timad
o (%
)
Meses desde la aleatorización
Dabigatrán
Warfarina
N.º en riesgo
Dabigatrán
Warfarina
Criterios de valoración secundarios de la eficacia
Dabigatrán150 mg bid
n = 1274
Warfarinan = 1265
Cociente de riesgos instantáneos
(IC95%)
TVP sintomática (%) 16 (1,3) 18 (1,4) 0,87 (0,44-1,71)
EP sintomática no mortal (%) 13 (1,0) 7 (0,6) 1,85 (0,74-4,64)
Mortalidad relacionada con TEV 1 (0,1) 3 (0,2) 0,33 (0,03-3,15)
Mortalidad total 21 (1,7) 21 (1,7) 0,98 (0,53-1,79)
HEMORRAGIAS GRAVES
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
Dabigatrán etexilato 150 mg bid Warfarina
HR 0,82 (IC95%: 0,45-1,48)
20 / 1273 24 / 1266
Porc
enta
je
1,6%
1,9%
p = n.s.
Reducción significativa de hemorragias graves/clínicamente significativas
HR 0,63 (IC95%: 0,47-0,84)
0,01,02,03,04,05,06,07,08,09,0
Dabigatrán etexilato 150 mgbid
Warfarina
71 / 1273 111 / 1266
Porc
enta
je
p = 0,002para la superioridad
5,6%
8,8%37% RRR
Riesgo acumulado del primer episodio de hemorragia grave y de cualquier hemorragia
Warfarin, any bleedingDabigatrán, any bleedingWarfarin, MBEDabigatrán, MBE
Rie
sgo
acum
ulad
o es
timad
o (%
)
Meses desde la primera toma del fármaco del estudio
Warfarina y cualquier hemorragia
Dabigatrán ycualquier
hemorragia
Warfarina yhemorragia graveDabigatrán y
hemorragia grave
29% RRR
Acontecimientos adversos
Periodo de tratamiento Tratamiento parenteral/oral
Dabigatrán Warfarina
n = 1273 n = 1266
Síndrome coronario agudo (%) 5 (0,4) 3 (0,2)
Infarto de miocardio (%) 4 (0,3) 2 (0,2)
Pruebas de función hepática n = 1220 n = 1199
ALT > 3 x LSN (%) 38 (3,1) 25 (2,1)
AST > 3 x LSN (%) 42 (3,4) 46 (3,8)
n = 1055 n = 1106
ALT > 3 x LSN + bilirrubina > 2 x LSN (%) 2 (0,2) 4 (0,4)
Retos para el tratamiento de la ETEV-2020-
• Estudios de todos los antitrombóticos nuevos
• Mejora tratamiento ambulatorio/monitorización
• La heparina y el acenocumarol jugarán un papel menor -retos en cumplimentación y monitorización-
• Tratamiento con un único fármaco
CONCLUSIONES
• Criterios de “anticoagulante ideal”
• Eficaz y seguro en cirugía ortopédica mayor
• Ambicioso programa fase III para otras indicaciones