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Resumen.—Con la introducción de nuevos radiofárma-cos se observa una tendencia a aplicar tratamientos demedicina nuclear en patologías cancerosas de incidenciamás elevada (linfomas, próstata) que aquellas en las cua-les se ha realizado por años (cáncer de tiroides, tumoresneuroendocrinos). La mayor área de desarrollo actual dela medicina nuclear terapéutica continua dándose en el em-pleo monoterapéutico de radiofármacos nuevos o ya dis-ponibles en estudios preclínicos o de fase I y en menor me-dida de fase II. En este contexto la radioinmunoterapia estáregistrando importantes avances en el tratamiento del car-cinoma medular de tiroides, linfoma y tumores cerebralesvislumbrándose posibilidades concretas para el neuro-blastoma. La utilización del DOTA como agente quelanteha llevado al empleo del Y-90-DOTATOC en el tratamientode tumores neuroendocrinos, entre los que destaca el car-cinoide, y de patologías cancerosas tiroideas que no cap-tan o han dejado de captar el 131I. En un intento de mejo-rar la captación tumoral disminuyendo a la vez laconcentración orgánica fisiológica, la 131I-MIBG está sien-do combinada con el interferon α y pre-dosis de MIBG nomarcada para el tratamiento del tumor carcinoide. Nuevasvías de administración del radiofármaco (intratumoral, in-tra-arterial) han potenciado el tratamiento de tumores he-páticos, de páncreas y cerebrales atisbándose la posibili-dad de radioinmunoterapia por administración intravesicalen tumores de vejiga. Otra tendencia significativa en el em-pleo de radiofármacos con fines terapéuticos se está re-gistrando en la evolución desde la monoterapia a una uti-lización combinada con otras modalidades oncológicas.Ejemplos de terapia combinada con efecto antitumoral com-probado se dan en el tratamiento del neuroblastoma de al-to riesgo (131I-MIG y quimioterapia), de las metástasis óse-as en el carcinoma de próstata (incorporación del 89Sr aun régimen de poliquimioterapia), tumores cerebrales (em-pleo adyuvante de la radioinmunoterapia en relación a lacirugía y radioterapia) y linfomas (radioinmunoterapia com-binada con quimioterapia o inmunoterapia). El reforzamientode esta tendencia en estudios de fase II y III así como laplanificación de trabajos multicéntricos siguiendo protoco-

los oncológicos de evaluación determinará buena parte delos avances futuros.

PALABRAS CLAVE: Avances medicina nuclear. Trata-miento anticanceroso. Terapia combinada.

THERAPEUTIC ADVANCES OF NUCLEAR MEDICINE INONCOLOGY

Summary.—With the development of new radiopharma-ceuticals there is a tendency to apply nuclear medicine the-rapy for malignancies of higher incidence (lymphoma, pros-tate) than the ones which have been treated for many years(thyroid cancer, neuroendocrine tumours). One of the mostimportant areas of current development in radionuclide can-cer therapy is the monotherapeutic use of new or already avai-lable radiopharmaceuticals in preclinical or phase I studiesand to a lesser degree in phase II trials. In this context, theradioimmunotherapy is showing important advances in thetreatment of medullary thyroid carcinoma, malignant lymp-homas en brain tumours with potential extension to neuro-blastoma therapy. The development of DOTA as a chelatingagent has lead to the use of Y-90-DOTATOC in the treatmentof neuroendocrine tumours, particularly carcinoid tumours,and non-I131I-avid thyroid carcinomas. In an effort to improvetumour targeting together with simultaneous reduction of phy-siological organ uptake, 131I-MIBG is being used in combina-tion with interferon a and pre-targeting with unlabelled MIBGin the treatment of carcinoid tumours. New routes of admi-nistration of radiopharmaceuticals (intratumoral, intra-arterial)have enhanced the treatment of malignancies of liver, pan-creas and brain as well as the potential use of radioimmu-notherapy by intravesical administration for bladder carcinoma.Another significant tendency in radionuclide therapy is its evo-lution from monotherapy towards a combined application withother anticancer modalities. Some recent examples of com-bined therapy with demonstrated anti-tumour effect are foundin neuroblastoma (131I-MIBG and chemotherapy), bone me-tastases of prostatic carcinoma (addition of 89Sr to chemot-herapy schedules), brain malignancies (adjuvant use of ra-dioimmnunotherapy in relation to surgery and externalradiotherapy) and lymphoma (radioimmunotherapy combinedwith chemotherapy or immunotherapy). Reinforcing thistrend in phase II and III studies as well as the planning of mul-ticenter trials following the guidelines and criteria of clinicaloncology will determine the future advances in this field.

KEY WORDS: Nuclear medicine advances. Radionu-clide therapy. Combined therapy.

colaboración especial

Avances terapéuticos de medicina nuclear en OncologíaR A VALDÉS OLMOS, C A HOEFNAGEL, E BAIS, H BOOT, B TAAL, J DE KRAKER, P A VOÛTE

Instituto Holandés del Cáncer, Amsterdam, Holanda.

Correspondencia:R A VALDÉS OLMOSNuclear MedicineThe Netherlands Cancer InstitutePlesmanlaan 1211066 CX AmsterdamE-mail: valdes@nki.nl

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Desde la introducción del yodo radiactivo en el tra-tamiento del cáncer de tiroides hace algo más de cin-cuenta años la medicina nuclear ha seguido exten-diendo paulatinamente su campo de aplicacionesterapéuticas en la oncología. Actualmente además deser elemento primordial en la terapia del carcinomadiferenciado de tiroides, la medicina nuclear juega unpapel importante en el tratamiento del neuroblastoma,feocromocitoma, diversos tumores neuroendocrinos,y recientemente en la terapia de algunos linfomas ma-lignos. Más aún, la medicina nuclear ha sido incor-porada crecientemente en el tratamiento paliativo delas metástasis óseas. Uno de los objetivos de esta pre-sentación es bosquejar los avances clínicos recientesen los procedimientos de medicina nuclear ya sea enla búsqueda de una mejor eficacia terapéutica antitu-moral o en su aplicación en nuevas entidades clínicas.

Las tendencias que se observan en la medicina nu-clear terapéutica podrían resumirse como sigue:

a) Utilización de nuevos radionúclidos con ejemplosrecientes como el At-211, Cu-57, Ho-166 (tabla I).

b) Desarrollo de nuevos radiofármacos como porejemplo anticuerpos anti-CD20 marcados con 131I oY-90, octreótidos marcados con Y-90.

c) Empleo de nuevas rutas de administración: in-tra-arterial, intratumoral.

d) Empleo de dosis mieloablativas en combinacióncon trasplante de médula ósea que se ha aplicadoprincipalmente en linfomas malignos.

e) Combinación con modalidades convencionalescomo quimioterapia, radioterapia o inmunoterapiacomo por ejemplo en el neuroblastoma.

f) Combinación con moduladores buscando unapotenciación del mecanismo de captación del radio-fármaco ya sea por medio de compuestos metabóli-camente activos o por una mayor expresión de re-ceptores y antígenos en la célula tumoral.

Todos estos aspectos serán revisados a la luz de lasdiversas aplicaciones clínicas.

CÁNCER DE TIROIDES

Los avances se han dado principalmente en dosníveles:

1. Tratamiento de metástasis óseas. Ya en 1982 Tu-biana describía en una evaluación de supervivencia alos 15 años1 la mortalidad de más del 90% que acom-paña al carcinoma diferenciado de tiroides cuando seproducen metástasis óseas. La mortalidad al año su-

pera ligeramente el 50%2. Si bien es cierto que la re-sección por cirugía sería el tratamiento de elección laresección radical se alcanza poco frecuentemente y esconveniente combinarla con 131I. La radioterapia, a pe-sar de ser aún objeto de controversia, también puedeaplicarse a continuación del tratamiento con 131I.

Recientemente se ha combinado la técnica de em-bolización de metástasis óseas mediante partículas dealcohol polivinil con la administración oral de 131I3.Utilizando embolización y 2 dosis de 150 mCi 131I en5 pacientes se consiguió una reducción del 88% en losníveles de tiroglobulina sérica y del 53% en el volu-men tumoral medido por TAC. En un grupo controlde 6 pacientes tratados exclusivamente con 2 dosis de150 mCi 131I se logró solamente una disminución del19% en los valores de tiroglobulina. Una aproxima-ción similar es posible en el tratamiento de metásta-sis hepáticas relativamente resistentes al 131I.

2. Tratamiento del carcinoma tiroideo no captante.En esta categoría se encuentran el carcinoma medulary el carcinoma de células Hürthle además del carci-noma papilar pobremente diferenciado y el carcinomadiferenciado que por un proceso de desdiferenciaciónpierde la capacidad de captar yodo radiactivo.

En cuanto al carcinoma medular si bien es ciertoque con 131I MIBG se obtuvo, a comienzos de los años90, una respuesta objetiva del 38% y un efecto palia-tivo del 50% en la revisión de los datos de 22 pacientesde 6 centros europeos4 el porcentaje de tumores cap-tantes de este tipo es solo de un 40%. Nuevas posibi-lidades se están dando con radioinmunoterapia utili-zando un anticuerpo monoclonal bi-específico que

Tabla I

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS DE DIVERSOS RADIONÚCLIDOSUTILIZADOS PARA TERAPIA EN ONCOLOGÍA

Radionúclido T 1/2 Emisión Rango máximo

I-125 60 d Auger 10 nmAt-211 7,2 h alpha 65 nmEr-169 9,5 d beta 1 mmCu-67 2,58 d beta/gamma 2,2 mmI-131 8,04 d beta/gamma 2,4 mmSm-153 1,95 d beta/gamma 3,0 mmAu-198 2,7 d beta/gamma 4,4 mmRe-186 2,7 d beta/gamma 5,0 mmSr-89 50,5 d beta 8,0 mmHo-166 26,8 h beta/gamma 8,6 mmP-32 14,3 d beta 8,7 mmRe-188 17 h beta/gamma 10 nmY-90 2,67 d beta 12 mm

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comprende la administración primero de 50 mg anti-CEA anti DTPA F6-734 seguido por una dosis de 40-100 mCi de 131I hapteno bivalente. En un estudio mul-ticéntrico sin dosis diagnósticas previas se pudoevaluar a 17 de 26 pacientes con carcinoma medulartiroideo constatándose, a pesar de ser un estudio faseI con dosis terapéuticas escalonadas, respuesta obje-tiva en 9 pacientes. El T1/2 biológico del radiofármacovarió entre 3 a 95 días (en el 57% de los pacientes> 15 días) y lográndose dosis tumorales de 2,91-184cGy/mCi variando de acuerdo al tamaño del tumor5.La experiencia con este radiofármaco se está conti-nuando con un estudio con dosis terapéuticas fijas.

Otro avance reciente que abarca no solo al carci-noma medular sino que también a buena parte de loscarcinomas de tiroides no captantes es el empleo deoctreótido. De los cinco subtipos de receptores de so-matostatina (R-SS) el octreótido tiene la afinidad másalta por el R-SS2, en menor medida por el R-SS3 yR-SS5, y prácticamente nula por el R-SS1 y R-SS4.A pesar de la falta de receptores del subtipo 2 en-contrada en diversos tumores tiroideos estudiados,con la excepción del carcinoma medular que si loscontiene, altas concentraciones tisulares de 111In-DTPA-D-Phe1-octreótido (111In DTPAOC) fueron en-contradas para el carcinoma de células Hürthle, el car-cinoma papilar además del carcinoma medular quealcanzó las concentraciones más altas, en compara-ción con las concentraciones sanguíneas del trazadorobtenidas durante operación6. Esto ha llevado a tra-tar con éxito a dos pacientes con metástasis extensasde carcinoma papilar que mostraron captación de 111Inpentetreótido pero no de 131I y que recibieron durante3 a 4 meses octreótido no marcado7. Las posibilida-des terapéuticas del DOTATOC fueron recientementeevaluadas en 20 pacientes incluyendo 12 con carci-noma medular y 8 con otros carcinomas de tiroidesno captantes de 131I8. El Y-90 DOTATOC fue admi-nistrado en forma fraccionada en ciclos con 6 sema-nas de intervalo hasta alcanzar dosis acumuladas en-tre 6 y 7,4 GBq. Treinta minutos antes y durantealgunas horas después de la injección del radiofár-maco se administró una solución de aminoácidos paradisminuir la reabsorción tubular del DOTATOC. Si-multáneamente con el Y-90-DOTATOC se adminis-tró una dosis diagnóstica de 111In DOTATOC para es-tudiar la captación tumoral. El efecto antitumoralglobal fue de 35% siendo del 42% para el carcinomamedular. Los mejores resultados se obtuvieron en pa-cientes con captación intensa y la toxicidad hemato-

lógica fue leve o moderada. Un camino diferente es la inducción de rediferen-

ciación en carcinomas tiroideos que perdieron la ca-pacidad de captación del 131I. Basado en la adminis-tración de 13-cis-ácido retinoico, que influenciaría lastasas de proliferación y diferenciación de las célulascancerosas foliculares, en dosis de 1-1,5 mg/kg pesocorporal durante 2 meses se pudo inducir captaciónligera o intensa de 131I en 5 de 12 pacientes con car-cinoma papilar, folicular o mixto que no presentabancaptación inicial de 131I9. En otra serie de 20 pacien-tes con carcinoma diferenciado de tiroides en estadioavanzado y con 131I terapéutico en la historia clínicaprevia, el 13-cis-ácido retinoico indujo recaptación de131I en 8 casos y aumento de la tiroglobulina en 1210.Esto ha llevado a tratar a algunos pacientes con car-cinoma papilar desdiferenciado y carcinoma de cé-lulas Hürthle11, 12.

NEUROBLASTOMA

Después de una primera fase en que la 131I MIBGfue fundamentalmente utilizada como monoterapia desalvación en pacientes refractarios a la quimiotera-pia13, se puede observar que a través de su empleocombinado con otras modalidades se abren nuevas po-sibilidades y estrategias en el tratamiento del neuro-blastoma:

a) Combinación de 131I MIBG con cirugía, qui-mioterapia y trasplante de médula ósea. Realizado enforma secuencial utilizándose 131I MIBG como mo-dalidad de prímera línea para permitir la cirugía porreducción tumoral en neuroblastoma inoperable es-tadio III o IV al momento del diagnóstico, y reser-vándose la quimioterapia y el trasplante medularpara los casos sin remisión completa. Con dosis ini-ciales de 200 mCi seguidas por 100 mCi cada 4 se-manas en 2 a 5 ciclos se logró una respuesta objetivaevaluada por ecografía o TAC del 82% en 54 pa-cientes. La toxicidad hematológica fue del 37%14. Lasupervivencia a los 5 años en pacientes que comple-taron el tratamiento es del 37%. Se observó que unabuena parte de los casos refractarios o de recidivasse dieron en pacientes que presentaban marcadoresbiológicos desfavorables (amplificación MYCN, pér-dida de heterozigocidad del cromosoma 1p, índiceADN, etc.). Para tratar los pacientes con neuroblas-toma de alto riesgo, según la clasificación de gruposprognósticos basada en la INSS (International Neu-

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roblastoma Staging System) que incorpora ademásmarcadores biológicos e histólogicos15, es que re-cientemente se ha introducido en Amsterdam la com-binación de 131I MIBG con Topotecan (un compuestoque actuando sobre la topoisomerasa I evitaría que elADN de la célula tumoral se replique y repare) en ci-clos con intervalos de 4 semanas en que ambos com-puestos se administran en forma sucesiva (Fig. 1). Lareducción de la masa tumoral con 131I-MIBG llevandoa mejorar las posibilidades quirúrgicas posteriores estambién de aplicación en el paraganglioma (Fig. 2).

b) Combinación de 131I-MIBG con quimioterapiaa dosis comunes o altas en pacientes con recidivas oresiduos tumorales. En 16 pacientes tratados con cis-platino/ciclofosfamida (n = 9) o cisplatino/ciclofos-famida/VP16/Vincristina (n = 7) y una dosis única de200 mCi 131I-MIBG a continuación se obtuvo remi-sión parcial en 12, observándose sólo toxicidad mo-derada16. En otro estudio de fase I se administró 131I-MIBG 7-10 días previos a la quimioterapia de dosisalta (busulfán y melfalán) y el trasplante de células

FIG. 1.—Tratamiento con 131I-MIBG combinado con quimioterapiaen un paciente con un neuroblastoma abdominal (flecha horizontal)y diversas metástasis óseas (A). Se puede observar que después delprimer ciclo de terapia combinada (B) hay una disminución de laactividad tumoral en las zonas tumorales inicialmente hipercaptan-tes y un aumento en la región originalmente hipocaptante (flecha ver-tical). Al mismo tiempo hay normalización de la imagen a nivel de

las metástasis periféricas.

FIG. 2.—Radiografía (A) y TC (B) de tórax de un paciente con un paraganglioma en la región hemitorácica derecha que al recibir dos ciclosde 200 mCi de 131I-MIBG (C) experimenta una reducción significativa de la masa tumoral en la zona lateral (flecha) como lo muestra

la RM pre-(D) y post-131I-MIBG (E) facilitando su posterior resección quirúrgica.

A BAnterior Posterior Anterior Posterior

A C D

E

Pre-131I-MIBG

Post-400 mCi 131I-MIBG

B

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madre periféricas en un grupo de 17 pacientes conneuroblastoma residual captante y se le comparó conun grupo similar de 15 pacientes que no recibieronMIBG. Se observó un ligero porcentaje mayor de pa-cientes con toxicidad gastrointestinal leve o moderadaen el grupo que había recibido MIBG adicional. En2 pacientes con MIBG se dieron complicaciones pul-monares. Durante el seguimiento se dieron recidivasen 6 pacientes que habían recibido MIBG con unamediana de 18 meses, y en 7 del grupo control conuna mediana de 3 meses17.

c) Potenciación del efecto de irradiación de la 131I-MIBG con la adición de oxígeno hiperbárico. Ha lle-vado a un ligero incremento en la supervivencia a los2 años en comparación con pacientes que sólo habíanrecibido 131I-MIBG18. Basado en los altos niveles deferritina que contiene el neuroblastoma se ha añadidovitamina C al régimen de 131I-MIBG y oxígeno hi-perbárico con el afán de de aumentar el daño por ra-dicales libres dentro de las células de neuroblastoma,ya que la vitamina C actuaría como pro-oxidante enpresencia de Fe++ aumentando el número de radica-les libres19. Este estudio de fase I/II está actualmenteen fase de evaluación en Amsterdam (Fig. 3).

d) Combinación de 131I MIBG con otras modali-dades de medicina nuclear. Un ejemplo del empleode dos diferentes radiotrazadores para el diagnósticoy potencial tratamiento del neuroblastoma ha sido re-cientemente publicado20. En una prueba de laborato-rio se pudo observar que la eficacia terapéutica del131I mAb chCE7 fue incluso superior a la de la 131I

MIBG en un modelo animal de neuroblastoma im-plantado obteniéndose reducción casi completa del tu-mor y retardo del crecimiento tumoral de hasta 34 días(contra 24 para la 131I MIBG). En las gammagrafíasdiagnósticas de 7 pacientes se pudo observar discor-dancias en la captación de ambos trazadores en di-versos sitios tumorales lo que confirmando la hete-rogenicidad celular del neuroblastoma abre laposibilidad de utilizar este anticuerpo complementa-riamente a la 131I MIBG (Fig. 4).

CARCINOIDE Y OTROS TUMORESNEUROENDOCRINOS

Es quizá una de las áreas de aplicación de la me-dicina nuclear de mayor dinamismo en la actualidad.Desde la aplicación de la MIBG hasta el advenimientode los octreótidos radiactivos se han ido bosquejandodiversas estrategias. Los siguientes avances se han po-dido determinar:

a) Empleo de la 131I MIBG con dosis previas deMIBG «fría» (no radiactivo). Basado en la observa-ción del efecto paliativo de tanto la MIBG no mar-cada como la 131I-MIBG en pacientes con carci-noide21, se obtuvo una disminución significativa de5-HIAA en la orina en 3 y paliación de 6-12 mesesen 4 de 5 pacientes que recibieron 200 mCi 131I-MIBGinmediatamente después de una pre-dosis de 20mg/m2 MIBG22. La gammagrafía diagnóstica con 131I-MIBG combinada con una dosis previa de MIBG

FIG. 3.—Extensas metástasis óseas de neuroblastoma (A) con sig-nificativa reducción de la actividad tumoral en la gammagrafíarealizada después de 2 ciclos de 131I-MIBG combinado con oxígeno

hiperbárico (B).

FIG. 4.—Gammagrafía de cuerpo entero con MIBG (A) y anticuer-pos monoclonales (B) marcados con 131I mostrando sólo captaciónde este último radiofármaco a nivel de un neuroblastoma abdominal

(flecha).

A B

A B

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juega un importante papel en la selección de pacien-tes a ser tratados indicándose tratamiento con la com-binación de la MIBG fría y radiactiva sólo en aque-llos pacientes en los cuales se observa un aumentosignificativo de las tasas tumor/no-tumor23. La pre-dosis de MIBG llevaría a una saturación de la capta-ción fisiológica de MIBG en las glándulas salivales,corazón e hígado pero no en los sitios tumorales loque implica que al inyectarse 131I MIBG se observemenor actividad en estos órganos llevando a una re-lación tumor/no-tumor más óptima.

b) Combinación de la 131I MIBG con Interferón α.La observación de que el Interferón a (dosis de 6 mi-llones de unidades de administración subcutánea du-rante 3 semanas) puede llevar a una paliación en el 60-80% de los carcinoides con una respuesta bioquímicacercana al 50%24 y la evidencia de laboratorio de queel Interferón a estimularía la captación de MIBG en lascélulas de neuroblastoma25, nos ha llevado en Ams-terdam a combinar ambas modalidades en el trata-miento del carcinoide. Basado en un aumento en la cap-tación de la 131I a nivel de los sitios tumorales despuésde la administración de Interferón a durante 8 sema-nas se pueden seleccionar los pacientes a ser tratadoscon dosis terapéuticas de la 131I-MIBG en combinación

con MIBG no radiactiva (Figs. 5 y 6).c) Empleo de octreótidos marcados. Primeramente

se utilizó 111In-DTPAOC aprovechando la interiori-zación y retención celular de este radiofármaco im-prescindible para que los electrones Auger del 111Inpuedan ejercer su efecto antiproliferativo en los sitiostumorales26. En 10 pacientes con carcinoide (entre 21con tumores neuroendocrinos) se obtuvo reduccióno estabilidad en 4. La inclusión en el estudio fue ba-sada en el grado de captación evaluado en la gam-magrafía diagnóstica con el mismo trazador y sólo pa-cientes con captación evidente o intensa fuerontratados. Las dosis administradas fueron de 6-7 GBqen 40-50 µg octreótido con dosis acumuladas de 30a 60 GBq. La toxicidad renal a corto plazo, docu-mentada por creatinina sérica y aclaramiento, fue ne-gativa. Extrapolando de los estudios de dosimetría enradioterapia se podría comentar de que el hecho deque se alcanzarán dosis renales de 3-14 Gy por 6-7GBq no descarta la posibilidad de aparición de efectosrenales tardíos. Recientemente se ha informado de laaparición de algunos casos de leucemia e insuficien-cia medular en el grupo de pacientes que recibieroneste tratamiento. La posibilidad de sustituir el DTPApor el DOTA como agente quelante ha llevado al em-pleo terapéutico del Y-90-DOTATOC el cual tiene unabiodistribución y excreción bastante similares a las del111In-DTPAOC. En un estudio con dosis escaladas por

FIG. 5.—Gammagrafía con 131I-MIBG antes (columna izquierda) ydespués (columna media) de tratamiento con interferón α en un pa-ciente con localizaciones tumorales de carcinoide en hígado y tó-rax. Se observa un mejor delineamiento de los sitios tumorales enlas imágenes posterapéuticas. La adición de una pre-dosis de MIBGno marcada lleva a una disminución de la captación de 131I-MIBGen glándulas salivales e hígado con mejoramiento de la captación

tumoral (columna derecha).

FIG. 6.—Imágenes de cuerpo entero (A) realizadas 72 horas des-pués de la administración de 200 mCi 131I-MIBG en combinacióncon interferon α y MIBG no marcada. El paciente es el mismo delcual se mostraron las gammagrafías diagnósticas en figura 5. Estetratamiento llevó a una disminución de la 5-HIAA en la orina y auna paliación prolongada. Al reincidir el dolor como consecuen-cia de las metástasis óseas se administró una dosis terapéutica de

Re-186 HEDP (B).

Pre-Interferón Post-interferón Predosis-MIBG

A B

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paciente entre 0,74-4,1 GBq y dosis acumuladas de3,97-8,92 GBq/m2 en 29 pacientes con tumores neu-roendocrinos, de los cuales 14 carcinoides, se observóremisión parcial o reducción tumoral al 50% en 6, es-tabilización en 20 y progresión en 3. Toxicidad renalfue vista en 4 pacientes, 2 de los cuales requiriendohemodiálisis, y hematológica en 227. En otro estudiode 30 pacientes con diversos tumores neuroendocri-nos recientemente evaluado28 se utilizaron dosis es-caladas por grupo de 6 pacientes comenzando el pri-mer grupo con 3 ciclos de 1,1 GBq Y-90-DOTATOCconteniendo 30 µg del octreótido y los siguientes con3 ciclos incrementados en 0,4 GBq/10 µg sobre la do-sis del grupo precedente. Reducción completa o par-cial se dio en el 23%, estabilización en el 64% y pro-gresión en el 13%. Un paciente desarrolló toxicidadrenal a los 6 meses después de haber recibido una do-sis acumulada de 3,33 GBq. No se alcanzó la dosis

tolerada máxima por ciclo aunque linfocitopenia tran-sitoria fue observada. La dosis total a inyectar fue li-mitada por el hecho de que la dosis máxima renal to-lerada fue estimada en 20-25 Gy. La búsqueda de unaadecuada protección renal ha llevado a evaluar la in-corporación de los aminoácidos L-lisina y L-argininaque reducirían la captación renal del octreótido segúnexperiencia en un estudio de fase I que comprendió29 pacientes29.

Dado que en muchos casos se obtienen buenos re-sultados paliativos en este tipo de tumores de difíciltratamiento oncológico (Fig. 7), la aplicación de es-tas posibilidades terapéuticas de la medicina nuclearen forma sucesiva en base a los estudios diagnósti-cos permite diseñar un concepto de terapia de tipo in-dividual de acuerdo con la variabilidad de la capta-ción tumoral30, 31.

FIG. 7.—Aplicación combinada de diversas posibilidades terapéuticas en el tratamiento de un paciente con localizaciones hepáticas de car-cinoide. Después de 3 dosis sucesivas de MIBG no marcada se observa un ligero descenso de los niveles de 5-HIAA en la curva de evolu-ción (recuadro superior izquierdo). El aumento de la tasa tumor/no-tumor vista en la gammagrafía diagnóstica con 131I-MIBG y una pre-do-sis de MIBG no marcada (recuadro superior derecho) lleva a la aplicación de 2 dosis de 200 mCi 131I-MIBG antecedidos por 20 mg MIBGno marcada (recuadro lateral derecho) lo que ocasiona un descenso acelerado de la 5-HIAA en la curva. Vista la intensa captación de In-111-DTPAOC (recuadro lateral derecho) se agrega tratamiento con octreótido alcanzándose una respuesta prolongada. Se puede observar

en la imagen serial de TC (serie inferior) que el tamaño tumoral no se reduce significativamente.

MIBG 131MIBG (7,4 (GBq) Octreótido

131I-MIBG MIBG +131I-MIBG

111In-DTPAOC18 m8 mPre-MIBG 2m. post-131-I-MIBG MIBG fría +131I-MIBG

5-H

IAA

(µm

l/24h

)

MIB

G D

ose

(mg/

m2 )

7/94

2/95

3/95

4/95

5/95

6/95

8/95

9/95

12/9

5

2/96

4/96

8/96

1/97

2/97

1800

1600

1400

1200

1000

800

600

50

40

30

20

10

0

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METÁSTASIS ÓSEAS

La consolidación de la eficacia del tratamiento pa-liativo de las metástasis óseas dolorosas con 89Sr, Re-186 HEDP (Fig. 6) y 153Sm EDTM ha llevado re-cientemente a explorar un posible efecto antitumoralde estos radiofármacos a través de:

a) Incremento de la dosis y/o intensificación de losciclos de administración. Mediante el empleo de 5 ci-clos terapéuticos de 30 mCi 153Sm EDTMP con in-tervalos de 3 meses por ciclo se logró una reduccióndel antígeno prostático específico (PSA) y de las le-siones óseas a la gammagrafía en 7 pacientes con car-cinoma de próstata32. Incrementando las dosis desde1,4 GBq a 3,45 GBq Re-186 HEDP se logró reducirel número de nuevas metástasis óseas desde un 49%documentado en un grupo de 7 pacientes que reci-bieron menos de 3 GBq hasta 3% en un grupo de 7pacientes que habían recibido más de 3 GBq acom-pañado de trasplante de células madre periféricas33.

b) Combinación con quimioterapia. En un estudiode fase II que abarcó 103 pacientes con carcinoma depróstata andrógeno-independiente avanzado que ha-bían recibido quimioterapia de inducción durante 8semanas (doxorubicina, ketoconazol, vinblastina,estratumina administrados conjuntamente con hidro-cortisona para prevenir una posible insuficiencia adre-nal) se seleccionaron para una terapia de consolida-ción los pacientes que habían alcanzado estabilizacióno regresión (n = 72) excluyéndose aquellos con pro-gresión de la enfermedad. Para la terapia de consoli-dación los pacientes fueron randomizados para reci-bir o dosis adicionales de doxorubicina por 6semanas o doxorubicina más la administración de unadosis única de 2,035 MBq/kg 89Sr a continuación dela administración del primer ciclo de doxorubicinaadicional. Todos los pacientes recibieron dosis de ma-nutención con ketoconazol hasta el momento quese constató progresión de la enfermedad. La medianade supervivencia para los 36 pacientes que recibie-ron 89Sr y doxorubicina fue de 27,7 meses (4,9-37,7)versus 16,8 meses (4,4-34,2) para el grupo que reci-bió sólo doxorubicina34. Además de este significativomejoramiento de la supervivencia se observó una re-ducción de más del 80% en las concentraciones dePSA en 20 pacientes del grupo con 89Sr y en sólo 6del grupo que no recibió 89Sr. La diferencia es expli-cada por los autores a través del efecto moduladoradicional que tendría el 89Sr con respecto a la qui-mioterapia afectando tanto el componente epitelial

como el del estroma por su deposición en los sitiosde metástasis osteoblásticas. Por otro lado reciente-mente se ha agregado evidencia de que el 89Sr, ad-ministrado como terapia paliativa en 25 pacientes concarcinoma de próstata, reduciría significativamente laexpresión de las moléculas de adhesión celular me-didas por las concentraciones séricas de E-selectina,un factor determinante de la progresión metastásica35.

TUMORES CEREBRALES, HEPÁTICOS Y OTRASAPLICACIONES

Algunos ejemplos destacados por su carácter in-novativo son los siguientes:

1. Tumores cerebrales. Como una alternativa a laadministración intratumoral de 131I anti-tenascina Mo-Abs empleada para el tratamiento del glioma ma-ligno36 se diseñó un ingenioso tratamiento empleandola administración endovenosa de 35 mg/m2 anticuerpomonoclonal anti-tenascina biotinizado, seguido 36 ho-ras más tarde por 30 mg avidina conjuntamente con50 mg streptavidina, y finalmente 18-24 horas mástarde 1-2 mg de biotina marcada con Y-90 en dosisde 2,22 a 2,96 GBq/m2, siendo considerada esta úl-tima como la dosis máxima tolerada. En un estudiofase I-II una reducción entre 25 a 100% del volumentumoral documentado por TAC o RM fue alcanzadoen 12 de 48 pacientes con duración de la respuestaen 8 de al menos 12 meses. La mediana de supervi-vencia ha sido de 11 meses para el grado IV y 19 me-ses para el grado III37. Utilizando el mismo métodoen forma adyuvante con respecto a la cirugía y ra-dioterapia convencional se ha logrado una medianade supervivencia de 16 meses para el glioblastoma y22 meses para el glioma grado 3 significativamentemás prolongada que los 8 y 16 meses observados res-pectivamente en grupos control38. La factibilidad deutilizar el mismo compuesto en forma intracavitariaen pacientes con recidivas de glioblastoma previa-mente tratado con cirugía, radioterapia y quimiote-rapia fue igualmente explorada comprobándose sólouna ligera pero no significativa diferencia (58 sema-nas versus 50) en la mediana de supervivencia entrepacientes que habían recibido 90Y-biotin con y aque-llos sin pretargeting39.

2. Tumores hepáticos. Microesferas poliméricas hansido marcadas con Ho-166, el cual emitiendo rayosgamma junto a la radiación beta, es una buena alter-nativa a las microesferas de vidrio marcadas con Y-90

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para el tratamiento de las metástasis hepáticas medianteadministración intrarterial ya que no solo facilita la po-sibilidad de la imagen gammagráfica sino que ademásestas esferas son biodegradables40. En potencia puedetambién constituir una alternativa al 131I lipiodol queha sido recientemente empleado con éxito en el trata-miento del carcinoma hepático por administración in-trarterial41 pero que puede ser acompañado por capta-ción tiroidea obligando a un bloqueo prolongado42.

3. Otras aplicaciones. La administración intratu-moral de fosfato crómico marcado con P-32 ha per-mitido una respuesta antitumoral de un 71% y remi-sión completa en un 41% en un grupo de 17 pacientesya sea con tumores primarios como carcinoma depáncreas y de hígado o con metástasis de otros tu-mores primarios (colon, estómago, etc.)43. Otra vía deadministración, la intravesical, está siendo desarro-llada para el tratamiento del cáncer de vejiga a tra-vés de la aplicación local de Re-188-C595 que ten-dría alta especificidad por MUC1 antígenos. LaMUC1 es una glicoproteína de alta expresión en lostumores vesicales malignos44.

LINFOMAS MALIGNOS

El empleo de la radioinmunoterapia en el trata-miento de los non-Hodgkin’s linfomas (NHL) fueevaluado ya a fines de los años 9045 a través de la re-visión de diversas series publicadas constatándoseque, a pesar de lo heterogéneo de las técnicas em-pleadas, las remisiones completas empleando anti-cuerpos anti-CD20 radiactivos alcanzaron porcenta-jes mucho más altos (del 33% al 85%) que cuandose usaron anticuerpos anti-CD20 no radiactivos (6-10%). Este efecto antitumoral potenciado de la ra-dioinmunoterapia se puede explicar por el empleo detanto el 131I como el Y-90 (Fig. 8) y últimamente el67Cu. La aplicación se ha limitado principalmente apacientes con recidivas de NHL de células-B clasifi-cados de malignidad baja o intermedia. Con 131I-an-tiCD20 MoAb en dosis no mieloablativas se ha lo-grado remisión completa en el 76% de los casos. Lautilización de dosis mieloablativas de 131I anti-CD20MoAb se ha combinado con trasplante de médulaósea y quimioterapia con etoposida y ciclofosfamidalográndose remisión en el 89% de los casos46. Re-cientemente Kaminski y cols.47 utilizando 131I tositu-momab en pacientes con recidivas de NHL de célu-las-B en un estudio fase I/II han observado una mejor

respuesta para pacientes con linfomas de grado bajode malignidad o transformado (el 83% sobre 42 pa-cientes) que en casos con malignidad intermedia o alta(el 41% en 17 pacientes). Las dosis fueron estable-cidas en base a un nivel de 75 cGy de dosis corporalabsorbida (logradas con 57-153 mCi 131I) definidocomo no mieloablativo para pacientes con quimiote-rapia pero sin trasplante de células madre previo y de45 cGy cuando hubo trasplante previo.

En un estudio multicéntrico de fase II, el 131I tosi-tumab en una dosis media de 88 mCi (rango 45-177mCi) calculados por dosimetría en base a un estudioprevio diagnóstico llevó a una respuesta de 57% en47 pacientes con NHL de grado bajo o transformadorefractario a la quimioterapia48. En otro estudio com-parando dosis bajas y altas de anti-CD22 humanizadoo anti-CD20 quimérico marcados con 131I se pudoconstatar una respuesta del 100% en 5 pacientes condosis mieloablativas (225-495 mCi) que recibierontrasplante de células madre49.

FIG. 8.—Esquema que muestra como al efecto originario de anti-proliferación y apoptosis inducido por el anti-CD20 MoAB sobre lacélula de linfoma se agrega el efecto de fuego cruzado descrito parael 131I o el Y-90 cuando el mismo anticuerpo es administrado en forma

de radiofármaco.

CÉLULA LINFOMA

Anti-CD20 MoAb

Y-90 I-131Y-90 I-131

RADIOINMUNOTERAPIA

NÚCLEO

APOPTOSIS

ANTIPROLIFERACIÓN DIFERENCIACIÓN

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Una posibilidad alternativa es el empleo de Y-90anti-CD20 MoAb. En un estudio fase I/II de 18 pa-cientes con NHL de malignidad baja o intermediariaque recibieron entre 13,5 y 50 mCi se encontraron un33% de remisiones completas y un 39% parciales conperíodos sin enfermedad variando entre 3 y 29 meses.Mielotoxicidad fue encontrada a una dosis de 50 mCi50.La combinación de radioinmunoterapia con inmuno-terapia fue efectuada utilizando Y-90 ibritumomab pre-cedido por la administración de rituximab no marcadoen un estudio de fase I/II alcanzándose una respuestaglobal del 68%51. Otra combinación, la de radioinmu-noterapia con quimioterapia utilizando 131I tositumo-mab, etoposide, ciclofosfamida y transplante autólogode células madre fue evaluada en un estudio de faseI/II lográndose un 83% de supervivencia a los 2años52. Finalmente, el Re-186-hLL2 ha sido empleadorecientemente en un estudio de dosis escaladas53.

CONCLUSIONES

1. A pesar de que históricamente la medicina nu-clear ha jugado un papel importante principalmenteen la terapia de patologías cancerosas de baja inci-dencia (tiroides, tumores neuroendocrinos y otros) seobserva una tendencia a desarrollar tratamientos paratumores de incidencia más alta (linfomas, próstata).

2. Con la incorporación de nuevas posibilidadescomo la transferencia genética54 y el empleo de mo-duladores así como el perfeccionamiento de otrasexistentes como la radioinmunoterapia55 y las terapiasmetabólicas se reforzará el campo de los estudios pre-clínicos así como de fase I y II que desde ya consti-tuyen buena parte de los avances señalados para el ac-tual período.

3. El empleo innovativo de radiofármacos regis-trados o en fase de registración en combinación conotras modalidades oncológicas en estudios de fase IIy especialmente de fase III se encuentra aún en unaforma incipiente pudiendo constituir una importanteárea de desarrollo para el futuro próximo. Ejemploscomo la ingeniosa utilización del 89Sr en un régimencombinado con quimioterapia en el tratamiento de pa-cientes con metástasis óseas de cáncer de próstata hor-mono-resistente34 constituyen un modelo a seguir56.

4. Principalmente será su validación clínica en es-tudios multicéntricos siguiendo protocolos de eva-luación según los criterios y normas de consenso delas asociaciones oncológicas lo que asegurará la in-

corporación definitiva de la medicina nuclear tera-péutica en la práctica clínica.

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