1

Avances en el diagnóstico y tratamiento

de la TB-VIH

Dr. Federico Pulido

Unidad VIH. Hospital 12 de Octubre

Madrid

Aspectos diagnósticos de la TB-VIH

* Mtei L. Clin Infect Dis 2005; 40:1500

**Jones BE.. Am Rev Respir Dis 1993; 148:1292.

Situación inmunológica de pacientes con infección VIH

• * VIH-DOC, F. Pulido, comunicación personal

Distribución por CD4 de los pacientes en ttoCohorte del Hospital 12 de Octubre (VIH-DOC)

Pulido F (comunicación personal)

Situación inmunológica de pacientes con infección VIH

• * VIH-DOC, F. Pulido, comunicación personal

• ** CoRIS. S. Monge . IJTLD 2014;18:700-8

Girardi et al. CID 2005

*Peck RN et al. IJTLD 2012; 16:1047–51

� 75% de los pacientes que desarrollan TB en los 6 1os meses tras inicio de TAR tenían previamente tos, fiebre o sudores nocturnos*.

Duración del TAR e incidencia de TB

Diagnóstico de laboratorio.

*Steingart KR. Cochrane Database Syst Rev 2014; 1:CD009593.

**Minion J. Eur Respir J 2011; 38:1398.

Tratamiento de TB-VIH

� Pautas

� Duración

� Momento de inicio de TAR

� Interacciones

Tto TB-VIH: Pautas

1. El tratamiento antituberculoso se debe administrar a diario, al menos durante la fase de inducción. No se recomiendan en ningún caso las pautas administradas 2 veces por semana, que están absolutamente contraindicadas en pacientes con recuento de linfocitos CD4 < 100/μL). (Recomendación fuerte, moderada calidad

de evidencia.)

• Riesgo de desarrollar resistencia a rifamicinas con

pautas 3 veces por semana:

• 21 veces mayor en pacientes VIH+RR 21.1 (IC95% 2.6–184; P < 0.001)

• El uso de TAR redujo el riesgo, pero no lo elimina RR 8.2 (IC95%, .6–104; P = 0.07).

Narendran G. Clin Infect Dis 2014;59:1798–804

Tto TB-VIH: Duración

En ausencia de TAR, un tratamiento anti-TB de

6 meses incrementa el riesgo de recurrencia.

Khan FA et al. Clinical Infectious Diseases 2012;55:1154–63

6 vs ≥≥≥≥9 meses

En ausencia de TAR, un tratamiento anti-TB de

6 meses incrementa el riesgo de recurrencia.

Khan FA et al. Clinical Infectious Diseases 2012;55:1154–63

Tto TB-VIH: Duración

Gesida/PNS 2013

TAR y TB

Abdool Karim SS. N Engl J Med. 2010;362:697-706.

Efecto del momento de inicio del TARV en CAMELIA

y pacientes con CD4 < 50 en STRIDE y SAPIT

34% ↓

p=0.004

42% ↓

p=0.02

68% ↓

p=0.06

Blanc F-X, NEJM. 2011; 365: 1471. Havlir DV, NEJM. 2011; 365:1482.

Abdool Karim SS, NEJM. 2011; 365:1492.

Simultaneo

PrecozSimultaneo

Tardío

p=0.67

p=0.34

Efecto del momento de inicio del TARV en CAMELIA

y pacientes con CD4 > 50 en STRIDE y SAPIT

Havlir DV, NEJM. 2011; 365:1482.

Abdool Karim SS, NEJM. 2011; 365:1492.

Simultaneo

PrecozSimultaneo

Tardío

From: Optimal Timing of Antiretroviral Therapy Initiation for HIV-Infected Adults With Newly Diagnosed Pulmonary Tuberculosis: A Systematic Review and Meta-analysisOptimal Timing of ART for HIV-Infected Adults With TB

Ann Intern Med. 2015;163(1):32-39. doi:10.7326/M14-2979

Mortalidad por cualquier causa comparando el inicio de TAR simultáneo precoz vs tardío, estratificado por CD4+

HIV + con TB confirmadaCD4+ >220 cels/mL

(N = 1675)

TAR: AZT + 3TC + EFVAnti-TB: 2RHZE/4RH

Randomización

1:1

TAR SIMULTANEO PRECOZ:

Iniciado en las 2 primeras semanas del

tratamiento antiTB

N= 834

TAR SIMULTANEO PRECOZ:

Iniciado en las 2 primeras semanas del

tratamiento antiTB

N= 834

TAR DIFERIDO:

TAR iniciado después de finalizar

el tratamiento antiTB

N= 841

TAR DIFERIDO:

TAR iniciado después de finalizar

el tratamiento antiTB

N= 841

48 meses

follow-up

� Ensayo clínico aleatorizado, prospectivo, doble ciego, enmascarado con placebo.

� Criterio: TB confirmada (cultivo positivo)

� Estratificado según cifras de CD4+ (220-349 cels/mL vs >350 cels/mL).

� CD4/mL: 367 cels/mL (mediana)

� Variable principal compuesta: Fallo del tratamiento anti-TB, muerte o recidiva de TB.

Early versus delayed initiation of highly active antiretroviral therapy for HIV-positive adults with newly diagnosed pulmonary tuberculosis (TB-HAART): a prospective,

international, randomised, placebo-controlled trial.HAART-TB Study

Mfinanga SG et al. Lancet Infect Dis 2014;14:563-71.

HAART-TB study: Diseño

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24(fin anti-TB) semana

TAR

Precoz

TAR

Diferido

Fase intensiva del

Tratamiento anti-TB

Fase de continuación del

Tratamiento anti-TB

Fase

Postratamiento TB

Mfinanga SG et al. Lancet Infect Dis 2014;14:563-71.

Distribución de CD4+ en los EC de inicio de TAR en

pacientes con TB-VIH

Blanc FX, NEJM. 2011; 365: 1471 / Havlir DV, NEJM. 2011; 365:1482.

Abdool Karim SS, NEJM. 2011; 365:1492 / Mfinanga SG, Lacet ID 2014; . 14:563.

*Fracaso tratamiento anti-TB, recidiva TB ó muerte

Tratamiento Precoz

(n = 429)

Tratamiento Diferido(n = 213)

RR P (Valor)

Todos los pacientes, % 8,5 9,2 0,91 (0,64 -1,3 0,64

CD4+ 220 - 349 cels/mL, %, 7,9 9,6 0,80 (0,46-1,39) 0,41

CD4+ > 350 cels/mL, % 8,9 8,9 1,01 ( 0,63-1,62) 0,97

HAART-TB: ResultadosEnd point primario*

Mfinanga SG et al. Lancet Infect Dis 2014;14:563-71.

Tto TB-VIH: Inicio de TAR

1.- En pacientes infectados por el VIH con tuberculosis se debe iniciar el TAR durante el tratamiento de la tuberculosis ya que reduce el riesgo de muerte, observándose este beneficio en todos los estratos de linfocitos CD4+. (Recomendación fuerte, alta calidad de evidencia).

2.- En pacientes infectados por el VIH con tuberculosis y cifras delinfocitos CD4+ inferiores a 50 células/mm3 se debe iniciar el TAR a las 2 semanas de empezar el tratamiento de la tuberculosis ya que reduce el riesgo de muerte y desarrollo de sida (Recomendación fuerte,

alta calidad de evidencia).

3.- En pacientes infectados por el VIH con tuberculosis y cifras delinfocitos CD4+ superiores a 50 células/mm3 se debe iniciar el TAR una vez finalizada la fase intensiva del tratamiento de la tuberculosis ya que reduce el riesgo de efectos adversos y síndrome de reconstitución inmune sin comprometer la supervivencia (Recomendación fuerte, alta

calidad de evidencia).

‣ CD4+ ≤≤≤≤ 50 cels/mL: 2 semanas después de iniciar el tratamiento

antituberculoso (A1)

‣ T4 ≤≤≤≤ 350: Tras la fase de inducción del tratamiento antituberculoso (A1)

‣ T4 > 350: Se puede posponer hasta finalizar el tratamiento antituberculoso

(A1)

¿Cuando Iniciar TAR en un paciente

infectado por VIH con TB?

Tto TB-VIH: Esquemas de TAR

� Interacciones

• Rifampicina: Inductor enzimático

• No-Nucleósidos: Inductores enzimáticos

• Inhibidores de Proteasa: Inhibidores enzimáticos

• MVC, RAL y DTG: Sustratos enzimáticos

Tto TB-VIH: Interacciones

HIV-Druginteractions.com

NVP vs EFV en pacientes con Rifampicina

*Bonnet M, et al. Lancet Infect Dis 2013; 13: 303–12

**Ravimohan et al. JID 2013:208:1784-93

� Estudio CARINEMO [ANRS 12146]*Ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto, de no-inferioridad. (n=570)

No se demuestra la no-inferioridad de NVP frente a EFV en pacientes que

reciben Rifampicina.

� El uso de Nevirapina se ha asociado con mayor mortalidad**

Raltegravir en el TAR de pacientes con TB

(Estudio REFLATE TB)

Grinsztejn B. Lancet Infect Dis 2014; 14: 459–67

Raltegravir en el TAR de pacientes con TB

(Subestudio Farmacocinético REFLATE TB)

Taburet AM. Clin Infect Dis 2015;61:1328–35

Descenso de C12 (GMR): 31%. (menor descenso que el descrito en

voluntarios sanos: 61%). La dosis de 400 se usará en estudio fase III

Dolutegravir y Rifampicina

Dooley KE, et al. JAIDS 2013;62:21–27

� Estudio Fase 1 en voluntarios sanos (n=12)

Tto TB-VIH: Esquemas de TAR

1. En pacientes con infección por el VIH con TB en tratamiento estándar se recomienda como régimen de TAR de uso preferente la combinación de TDF/FTC (dosis habituales) o ABC/3TC (dosis habituales) más EFV a dosis de 600 mg/día. (Recomendación fuerte, alta calidad de evidencia.)

2. Se recomiendan como regímenes alternativos, por orden de preferencia, TDF/FTC o ABC/3TC + NEVIRAPINA (dosis habituales) (Recomendación fuerte, moderada calidad de evidencia) o TDF/FTC o ABC/3TC + RALTEGRAVIR (800 mg cada 12 h).(Recomendación fuerte, baja calidad de evidencia.)

3. Se recomienda que otros regímenes de TAR, como tenofovir/emtricitabina o abacavir/lamivudina + maraviroc (a dosis de 600 mg cada 12 h), solo sean usados en situaciones especiales en las que no sea posible utilizar ninguno de los regímenes anteriores. (Recomendación fuerte, muy baja calidad de evidencia).

¿Quién debe atender al paciente con TB-VIH?

N=271

Tipo Asistencia

TB-VIH

Combinada Separada p

Respuesta

Desfavorable Tto

antiTB

5,9% 28,7% <0,001

Fracaso TAR 7,4% 30,1% <0,001

Schulz SA et al. ITJTLD Dic 2013; 17:1558-63

El tratamiento de la TB en personas infectadas por el VIH debería realizarse por personal conocedor de ambas enfermedades.(Recomendación fuerte, muy baja calidad de evidencia.)