Mujer de 58 años de edad que es internada en el Hospital deClínicas el 19 de febrero de 2003 por un cuadro de 15 días deevolución con dolor abdominal difuso de tipo cólico acompaña-do de deposiciones liquidas en número de 4 a 5 por día, que enlas últimas 48 horas agrega vómitos de contenido bilioso.En sus antecedentes se destacan hipertensión arterial diagnosti-cada hace 10 años, en tratamiento con diltiazem 180 md/día,lisinopril 5mg/día, nifedipina 30mg/día y furosemida 20 mg/día.Hipotiroidismo tratado con levotiroxina 100 mcg/día desde hace1 año.Desde el 10 de julio de 2002 se conoce con esclerodermia difusa,por la cual inicia tratamiento con D-penicilamina 250mg/día ydeltisona 4 y 8 mg en días alternos.Examen físico: lúcida, afebril, sin flapping. Piel engrosada conaumento de la pigmentación. Fruncimiento de la piel peribucal ytelangiectasias faciales. Edema en miembros inferiores y regiónsacra con godet +. Presión sanguínea 130/80 mmHg, frecuenciacardíaca 108/min, fondo de ojo grado II de Keith y Wagener.Ausencia de ingurgitación yugular, R1 y R2 normales en los 4focos sin soplos ni frote pericárdico. Frecuencia respiratoria16/min, pulmones con buena entrada bilateral de aire, sin ruidosagregados. Abdomen levemente distendido, timpánico, nodoloroso, con ruidos hidroaéreos positivos, sin visceromegalias.Sistema nervioso s/p.

Laboratorio

Hto 43%, leucocitos 10.600/mm3, plaquetas 240.000/mm3, urea226 mg/dl, creatinina 13 mg/dl, ionograma: sodio 137 mEq/l,potasio 6.3 mEq/l, proteínas totales: 4.5 g/dl, albúmina 1.8 g/dl, α1 0.30 g/dl, α 2 1.3 g/dl, β 0.55 g/dl, γ 0.55 g/dl, EFNa 13,5,clearence de creatinina 5ml/min, sangre arterial: pH 7.19, bicar-bonato10.7 mEq/l, FAN positivo moteado 1/160, LDH 425 UI/l,complemento total 35 CH50/ml (25-50), C3 164 mg/dl (80-180),C4 31mg/dl, anti Sm, anticentrómero, anti RNP, anti SCL 70, antiDNA y ANCA negativos. Espirometría normal. Ecocardiograma sinhipertensión pulmonar ni derrame pericárdico. Ecodoppler devasos renales normal. Orina: densidad 1,005, pH 6; prot:+++, Sedimento: leucocitos:40-60 por campo, hematíes campo semicubierto. Cilindros gran-

ulosos, anchos, cuerpos ovales grasos y cilindros grasos.Proteinuria 14,3 g 24 horas.Ecografía renal: RD 116 mm x 59 mm x 69 mm; RI 115 mm x 63mm x 52 mm con escasa relación cortico-medular. Se iniciahemodiálisis. Se efectúa PBR el 25 de febrero de 2003.

Discusión

Dr. Miguel A. Nadal (Jefe División Nefrología, Hospital de ClínicasUBA) Esta paciente padece esclerodermia difusa desde hace 2 años yfue hospitalizada con un conjunto de manifestaciones clínicas decombinación poco frecuente.Dr. Nadal: Dr. Bruno Lococo (médico de planta de la DivisiónNefrología, Hospital Fernández)1. Las manifestaciones digestivas previas a la internación: ¿a quépueden atribuirse?- Dr. Lococo: Los síntomas digestivos que tiene la paciente sonatribuibles a la esclerodermia difusa. Dentro del compromiso vis-ceral, el aparato gastrointestinal es el más frecuentemente afec-tado debido a la atrofia de la muscularis mucosae, seguida de unproceso de fibrosis de la submucosa. Esto se traduce a nivel delintestino delgado en dolores cólicos intermitentes y diarreas.Además, puede instaurarse un síndrome de mala absorción, conpérdida de peso. En algunos casos, la proliferación bacteriana porasa ciega es una causa importante de diarrea y cólicos abdomi-nales.- Dr. Nadal: Dr. Rolando Feuli (médico de la División Nefrología,Hospital Italiano de Rosario) ¿Puede agregar algún comentarioadicional en este aspecto?- Dr. Feuli: En este sentido debemos considerar que en presenciade una esclerodermia difusa, puede estar comprometido todo suaparato digestivo, es decir, esófago, estómago, intestino delgadoy colon. En este caso en particular, la sintomatología digestiva sepuede atribuir al intestino delgado, ya que la mitad de lospacientes suelen presentar distensión abdominal, náuseas, vómi-tos, dolor y diarrea. Este último síntoma suele explicarse por unsíndrome de mala absorción provocado presuntamente porsobredesarrollo bacteriano debido a la atonía intestinal.- Dr. Nadal: Dr. Lococo, ¿cómo analiza la presentación

Ateneo de NefrologíaMiguel Angel Nadal*, Rolando Feuli, Bruno Lococo, Graciela De Rosa***División de Nefrología, Hospital de Clínicas, UBA

**Departamento de Patología, Hospital de Clínicas, UBA

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simultánea de insuficiencia renal aguda y síndrome nefrótico?- Dr. Lococo: La esclerodermia difusa es una enfermedad sistémi-ca caracterizada por la proliferación incontroloda de tejido con-juntivo y por la existencia de alteraciones vasculares caracterís-ticas. Estas lesiones se localizan en la dermis y también fre-cuentemente en otros órganos (aparato digestivo, pulmón, riñón,etc). Dentro de las formas de esclerodermia, esta paciente tienela de evolución más rápida, más grave y por consiguiente de peorpronóstico, que es la esclerodermia cutánea difusa. En la afectación renal de la esclerodermia hay cinco formasde presentación:

1. Forma aguda: crisis renal esclerodérmica (CRE), cuyos criteriosdiagnósticos son:- Se presenta en enfermos con esclerodermia cutánea difusa.- Evoluciona con insuficiencia renal aguda (IRA).- La IRA coincide habitualmente con hipertensión maligna.(encefalopatía hipertensiva, visión borrosa por retinopatíahipertensiva grado 3 o 4 y anemia hemolítica microangiopática).- Suele existir proteinuria de rango no nefrótico.- El sedimento urinario es poco activo.- La hipertensión se relaciona con niveles elevados de reninaplasmática.2. Forma crónica de nefropatía esclerodérmica, cuyas caracterís-ticas diagnósticas son:- Hipertensión arterial moderada.- Proteinuria de rango no nefrótico, con escasas alteraciones enel sedimento urinario.- Insuficiencia renal de lenta progresión.- Esta nefropatía traduce la presencia de un parénquima renalcrónicamente isquémico, a causa de las lesiones vasculares carac-terísticas de la esclerodermia.Esta paciente no parecería cursar con ninguna de los dos mani-festaciones renales consideradas de la esclerodermia cutánea difusa.3. Síndrome de superposición:- Esclerodermia/ Lupus eritematoso sistémico.- Esclerodermia/ síndrome antifosfolipídico.- Esclerodermia/vasculitis. ANCA4. Complicaciones renales de la terapéutica (D-penicilamina).5. Coincidencia de esclerodermia con hipertensión arterial esen-cial u otras nefropatías.

En mi opinión, la hipertensión arterial de esta paciente es pri-maria no complicada (aunque esté medicada con 4 drogas), yaque tiene poca afectación de órganos diana, como lo indica elfondo de ojo grado II, un ecocardiograma y el ecodoppler devasos renales normales. El compromiso renal de la paciente nome impresiona que estuviese en relación con su hipertensiónarterial crónica.

En relación al hipotiroidismo primario, éste es una causa infre-cuente de síndrome nefrótico. Yo descartaría esta enfermedadcomo causa de su síndrome nefrótico, ya que usualmente cuandose presenta es en un hipotiroidismo no tratado y con un sedi-mento urinario poco activo, todo lo contrario a la situación deesta paciente. También creo importante mencionar que algunosautores refieren que el 50% de las esclerodermias difusas cursancon un hipotiroidismo por reemplazo fibroso de la glándula.- Dr. Nadal: Dr. Feuli, ¿cómo interpreta la afectación renal? Algunos de los datos relevantes de la paciente en cuestión son lapresencia de una IRA parenquimatosa (EFNa > 13.5) con otrosdatos habituales en este tipo de expresión renal, ClCr de 5ml/min, acidosis metabólica, K+ elevado, etc. También se describela presencia de un síndrome nefrótico.Respecto a la IRA y teniendo en cuenta los cuatro antecedentesde importancia clínica: a) esclerodermia difusa, b) hipertensiónarterial crónica, c) hipotiroidismo primario y d) ingesta de variasdrogas, es mandatorio pensar que estamos en presencia de unaCRE. Este caso, aparentemente no se presentó como un cuadrode CRE característico. Si bien se desencadenó dentro del períodoprevisible de la evaluación de la esclerodermia, no se constatóhipertensión arterial maligna, la cual juega un papel primordialcomo desencadenante de la CRE. En este sentido es interesantedestacar que se han descrito casos de CRE sin HTA, motivo por elcual este diagnóstico debe ser considerado. Por otro lado, la pre-sencia de vómitos y diarrea pudo haber contribuido a la IRA pordisminución del FSR, en un riñón eclerodérmico conestrechamiento de las pequeñas arterias (arcuatas e interlobullil-lares) con el agregado de las lesiones provocadas por la HTAcrónica. En este aspecto es útil destacar que si bien las mani-festaciones clínicas de lesión renal en la esclerodermia aparecenen un 10% de los pacientes, las alteraciones estructurales renalesse han descrito en un 80%. También la ingesta de IECA puede enocasiones desarrollar una IRA. No debemos olvidar a los corti-coides como desencadenantes de la CRE.Respecto al síndrome nefrótico es probable que se haya produci-do por la ingesta de penicilamina, ya que la proteinuria que sesuele ver en la esclerodermia por sí misma, en general nuncallega a rango nefrótico. - Dr. Nadal: Dr. Lococo ¿Cómo evalúa el efecto de la penicilami-na y la furosemida?- Dr. Lococo: la toxicidad renal de la D-penicilamina se manifies-ta principalmente por proteinuria y en la mitad de los casos consíndrome nefrótico. La proteinuria generalmente se diagnosticaen el segundo semestre y rara vez después del año de iniciado eltratamiento. La proteinuria no se relaciona ni con la dosis ni conla duración del tratamiento.La lesión morfológica más frecuente es una glomerulopatíamembranosa, aunque también están descriptas cambios mínimos

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o glomerulonefritis extracapilar, esta última a veces asociada ahemorragia pulmonar (síndrome pulmo-renal). Por otra parte, sehan descrito algunas observaciones de esclerodermia (hasta un10%), que presentan ANCA con glomerulonefritis necrotizanteextracapilar. Algunas de estas presentan también anticuerposantimembrana basal con patrón lineal de IgG en inmunofluores-cencia renal, asociación que para algunos autores es una entidadasociada al uso de la D-penicilamina.La furosemida es una causa de nefritis intersticial aguda, cuyacaracterística fundamental es la infiltración de células inflamato-rias en el compartimiento intersticial con edema intersticial eindemnidad de los glomérulos. El cuadro clínico es el de una dis-minución repentina de la función renal, con proteinuria de rangono nefrótico, micro o macrohematuria, leucocituria con uroculti-vo negativo y eosinofiluria. La afectación glomerular de cambiosmínimos, asociada a una nefritis intersticial que se observa confrecuencia con el uso de antiinflamatorios no esteroideos, noestá descripta con la furosemida.- Dr. Nadal: Dr. Lococo ¿Cuáles son sus conclusiones diagnósti-cas? Mi primer diagnóstico es que el síndrome nefrótico essecundario al uso de la D-penicilamina, cuya dos glomeru-lopatías más frecuentes son la membranosa y el cambio mínimo,que la insuficiencia renal aguda pudo ser producida por unanefritis intersticial aguda secundaria a la furosemida, ya que elsedimento urinario, además de presentar campo cubierto dehematíes, muestra una leucocituria importante de 40-60 porcampo.Mi segunda opción, es que tenga una glomerulopatía secundariaal uso de la D-penicilamina con síndrome nefrótico, y glomeru-lonefrítis rápidamente progresiva con semilunas sobreimpuestas.Mi tercera opción es que como la paciente está cursando un sín-drome nefrótico con hipoalbuminemia acentuada (1.8 g/dl),tratamiento con diurético y un cuadro abdominal que motivó suingreso con deposiciones líquidas abundantes y vómitos biliosos,asocie una disminución del volumen plasmático efectivo y laperfusión renal, hasta el punto de producir una necrosis tubularaguda de origen isquémico. En contra de este diagnóstico, seencuentra el sedimento urinario con campo cubierto de hematíesy leucocituria.- Dr. Nadal: Dr. Feuli ¿Qué esperaría encontrar en la biopsia renal?Seis días después de su ingreso se realizó una biopsia renal. Enprimer lugar esperaría hallar las lesiones características de“estrechamiento” de la luz de las pequeñas arterias interlobularesy arcuatas por “engrosamiento” de la pared de las mismas poredema, proliferación celular de la íntima y depósitos mucoides deglicoproteínas y mucopolisacáridos. También podríamos observarnecrosis fibrinoide que suele ser indistinguible de la producidapor HTA maligna. Los túbulos se deberían ver aplanados ydeflecados por destrucción celular por la IRA. En los glomérulos

esperaría encontrar un engrosamiento difuso de la MB remedan-do una glomerulopatía membranosa provocada por el uso depenicilamina, si bien también se suele ver este tipo de lesión dela MB en forma focal y a veces difuso, independientemente de laingestión de penicilamina. Si la lesión isquémica es muy intensase puede observar necrosis cortical. Puede observarse tambiénhiperplasia del aparato yuxtaglomerular. - Dr. Nadal: Dr. Lococo ¿Qué esperaría encontrar en la biopsiarenal?En mi opinión, la paciente tiene una glomerulopatía secundariaal uso de la D-penicilamina. Me inclino primero por unaglomerulopatía de cambios minimos y segundo por una membra-nosa, que le ocasiona el síndrome nefrótico.En relación a la insuficiencia renal aguda se podría encontrar:

1. Una nefritis intersticial aguda secundaria al uso de diuréticos.2. Una glomerulonefritis con semilunas sobreimpuesta a unaneuropatía membranosa.3. Una necrosis tubular aguda por hipovolemia.

Estudio histopatológico de la biopsia renal

Graciela De Rosa**Médica de planta, Departamento de Patología, Hospital de Clínicas, UBA

Biopsia renal: Tres fragmentos renales, dos corticales y uno cor-tico-medular, que contienen en conjunto 23 glomérulos, dos deellos globalmente esclerosados. Los restantes muestran aumentode tamaño, leve engrosamiento irregular y segmentario de lasparedes capilares (Foto 1), alteraciones podocíticas difusas, leveexpansión matricial mesangial y una semiluna celular segmen-taria (Foto 2).

Foto 1. (02446). Glomérulo con paredes capilares ligeramente engrosadas, rodeadopor intersticio fibroso y necrosis tubular aguda focal (PAS, 100X).

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Con tricrómico de Masson se evidencian depósitos granularessubepiteliales distribuidos irregularmente (Foto 3).Necrosis tubular aguda extensa (Foto 4) con regeneración parcial,tubulorrexis, cilindros hialinos con detritus celulares, leucocitos yaislada atrofia. Intersticio con edema, fibrosis difusa leve e infil-trados linfoplasmocitarios.Las arteriolas muestran engrosamiento parietal leve por fibrosis ehipertrofia muscular y las arterias moderada fibrosis intimal conreduplicación de fibras elásticas.La inmunofluorescencia directademostró depósitos granulares parietales difusos de IgG de bajaintensidad (1+), discontinuos y en sectores pseudolineales (Foto 5).

El C3 también mostró un patrón semejante pero focal, mientrasque las demás Ig, C1q y fibrinógeno resultaron negativos.El estudio con microscopía electrónica reveló depósitos electrondensos irregularmente dispuestos en la región subepitelial de lamembrana basal de los capilares glomerulares, confirmando eldiagnóstico de glomerulopatía membranosa estadio I. El diag-nóstico final fue “glomerulopatía membranosa con proliferaciónextracapilar focal; necrosis tubular aguda”.Es interesante analizar cada uno de estos hallazgos y su posiblerelación con el cuadro clínico que se discute. La GPM idiopática es considerada la causa más frecuente de sín-drome nefrótico del adulto; las formas secundarias representanuna minoría y generalmente se asocian con enfermedadesautoinmunes, infecciones, neoplasias y ciertos agentes terapéuti-cos.1 La histopatología muestra alteraciones en las paredes capi-lares, que en las formas primarias son muy similares en todos losglomérulos, dando un aspecto regular y homogéneo. En el estadio I de la GPM, si bien la arquitectura glomerular está

Foto 2. (02442). Glomérulo con semiluna celular y colapso de capilares (PAS,

Foto 3. (00356). Depósitos parietales (gránulos de color rojo) en la regiónsubepitelial de las paredes capilares ( TM, 1000X).

Fioto 4. ( 02444). Túbulos con epitelio aplanado o ausente (necrosis tubularaguda; PAS, 200X).

Foto 5. (02078). Paredes capilares glomerulares con depósitos granulares fluores-centes (IgG, 400X).

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preservada y el grosor de las paredes suele ser normal, puedenidentificarse depósitos granulares fucsinófilos subepiteliales contricrómico de Masson y aspecto irregular del contorno de lasparedes capilares con metenamina plata. La inmunofluorescencia y/o la microscopía electrónica sonimprescindibles para confirmar el diagnóstico; la primera mues-tra depósitos parietales granulares difusos de IgG, comúnmenteasociada con C3 y la última depósitos electron densossubepiteliales o intramembranosos, según el estadío en que seencuentre al momento de la biopsia renal.En las GPM primarias, el tamaño de los depósitos suele ser regu-lar en cada muestra, aunque varíe de un caso a otro y general-mente los mismos se distribuyen difusa y globalmente a lo largode las paredes capilares.En esta paciente, con diagnóstico de esclerodermia difusa tratadacon penicilamina e hipotiroidismo, sería importante tratar deestablecer si se trata de una forma primaria o secundaria deGPM, lo cual tiene implicancias pronósticas y terapéuticas. Sibien no existen criterios estrictos para su diferenciación, algunoshallazgos patológicos son sugestivos de GPM secundaria: 1)ausencia de compromiso global de los glomérulos, 2) hipercelu-laridad mesangial, 3) afectación segmentaria de las paredes capi-lares, 4) presencia de inmunodepósitos subepiteliales y mesan-giales.2

En este caso, llamó la atención la escasez de depósitos y su bajaintensidad con la inmunofluorescencia. Graham y Nagle3 handemostrado que el porcentaje promedio de membrana basal condepósitos subepiteliales o intramembranosos es significativa-mente menor en las formas secundarias y además tienden a estarmás esparcidos que en la GPM primaria. Esto último se corroboróen esta biopsia por inmunofluorescencia y microscopía electróni-ca.La penicilamina-D es una droga capaz de producir daño renal en5-30% de los pacientes dentro de los 2-6 meses de iniciado eltratamiento hasta 5-6 años luego de su suspensión. En lospacientes que desarrollan síndrome nefrótico, el hallazgo másfrecuente es una GPM, aunque han sido descriptas GP mesangial,cambios mínimos, extracapilar y necrotizante focal.4

Otro punto a discutir es la IRA; en pacientes con esclerodermiahabitualmente es atribuida a una crisis renal esclerodérmica yexcepcionalmente a una GP extracapilar. En pacientes con sín-drome nefrótico, la IRA puede obedecer también a necrosis tubu-lar aguda por disminución del flujo sanguíneo renal.5

En esta GPM los depósitos parietales eran pequeños, escasos,estaban irregularmente distribuidos y tenían muy poca intensi-dad (1+) en la inmunofluorescencia, lo cual sugiere una formasecundaria de GPM. El hallazgo de proliferación extracapilar enun glomérulo no justifica por sí solo la pérdida de función conrequerimiento de hemodiálisis, lo cual sí puede ser atribuido a la

extensa NTA evidenciada en la microscopía óptica. Cuando una GPM se asocia con semilunas, la serología puede serpositiva para anticuerpos anti-MB o ANCA.6-8 No obstante, haypacientes con GPM y proliferación extracapilar en los que no sedetectan Ac anti-MB ni ANCA, como ocurrió en este caso. En algunos enfermos, los inmunocomplejos subepitelialespodrían desencadenar la liberación de material de la membranabasal, con desarrollo subsiguiente de anticuerpos anti-membranabasal y posterior formación de semilunas; la asociación conANCA en otros casos sugiere una vasculitis sobreimpuesta a laGPM. Finalmente, en pacientes en los cuales los anticuerpos anti-mem-brana basal y los ANCA son negativos, como el que se presenta,la inmunidad mediada por células es un mecanismo alternativopropuesto basado en estudios con anticuerpos monoclonales enlos que se ha demostrado la presencia de macrófagos, células T eICAM-1 en las semilunas, endotelio vascular, epitelio tubularproximal y/o intersticio.9

Diagnósticos histopatológicos del riñón:- Glomerulopatía membranosa- GN Extracapilar Focal- Necrosis Tubular Aguda

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