ASPECTOS BASICOS DE LA INFLAMACION Margarita Paz Curso de Inmunología UMG – 2013.

ASPECTOS BASICOS DE LA INFLAMACION

Margarita PazCurso de Inmunología

UMG – 2013

INFLAMACIÓN Respuestas inmunitarias, innatas o

adquiridas, acompañadas de reacciones fisiológicas y bioquímicas en el hospedero.

La respuesta inflamatoria es una respuesta a la agresión y/o al trauma.

Infiltración de células fagocíticas: PMN y MØ. Proceso de reparación de tejido dañado y

defensa contra la infección. Eventos individuales controlados por

citocinas u otros mediadores inflamatorios

MECANISMOS DE INFLAMACIÓN No inmune Liberación de productos bacterianos o

componentes celulares Respuesta a: lesión, trauma, calor, sustancias

químicas. Inmune Activación específica por Ac o T con Ag Citocinas (células T) Derivados de Complemento (Ag-Ac) Sustancias químicas de células cebadas (IgE)

INFLAMACIÓN AGUDA

Aumento del flujo sanguíneo (vasodilatación)Aumento de la permeabilidad vascularInfiltración de PMNLiberación de los componentes plasmáticos y

celulares a los espacios extravasculares.EDEMA dilución de material tóxico y aumento

del flujo linfático.CÉL. FAGOCÍTICAS destrucción de bacterias,

depuración de restos necróticos de tejido y liberación de citocinas.

INFLAMACIÓN CRÓNICA

Infiltración de monocitos"Curar" la lesión producida por la

inflamación aguda, limpiando el sitio y reemplazando el tejido dañado.Resolución Cicatrización

Respuesta fisiológica limpia y repara el sitio.

Respuesta patológica daño tisular y cicatriz.

Marginación y emigración de PMN

Enlace débil mediado por selectinasAl contacto con el endotelio L-selectina se expande Las integrinas median el enlace fuerte a la superficie

Activación Transmigración

Células inflamatoriasCirculantes En tejidoLinfocitos Células

cebadas

Neutrófilos Macrófagos

Eosinófilos

Basófilos

Plaquetas

QUIMIOTAXISEn el lugar de inflamación la

activación de C por el agente infeccioso produce liberación de péptidos quimiotácticos

Estos péptidos difunden a los capilares adyacentes provocando adherencia al endotelio (pavimentación)

Movimiento por pseudópodos y pasaje de la membrana (diapédesis)

Avance hacia el lugar de mayor gradiente (quimiotaxis)

FAGOCITOSIS NEUTRÓFILAAproximación celular

• Producción de neutrófilos medulares• Movilización de PMNs a la circulación• Alteración de la permeabilidad vascular• Adherencia del PMN a la pared vascular• Migración por diapédesis• Atracción por quimiotaxis

FAGOCITOSIS NEUTROFILAInteracción célula-bacteria

• Recubrimiento por opsoninas: IgG, IgM o C3b• Adherencia PMN-bacteria• Ingestión por fagocitosis• Alteración metabólica (explosión respiratoria)• Ruptura o degranulación• Destrucción de las bacterias por PMNs• Digestión intracelular

Etapas de la fagocitosis

Movilidad y quimiotaxisReconocimiento y adherenciaFormación de pseudópodos y

englobamientoFusión de pseudópodos

(fagosoma)Fusión de lisosomas

(fagolisoma)Destrucción intracelularFormación de cuerpo residualExocitosis

ETAPAS DE LA FAGOCITOSIS

Movilidad y quimiotaxisReconocimiento y adherencia Formación de pseudópodos y

englobamiento Fusión de pseudópodos

(fagosoma) Fusión de lisosomas

(fagolisoma)Destrucción intracelular Formación de cuerpo residualExocitosis

Mecanismos bactericidas

Dependientes de oxígenoRadicales libres: Anión superóxido (O2

-), singlete de oxígeno (1O2), Hidroxilo (OH), halocompuestos (OCl-)

Metabolismo del H2O2 (dependiente e independiente de peroxidasas).

Independiente de oxígenoEnzimas: Peroxidasa, lactoferrina, lisozima, enzimas hidrolíticas y proteínas catiónicas.

MECANISMOS DE OPSONIZACIÓN

Actividad intrínseca de fagocitos

Factores de C activados (C3b) vía receptor C3b

Sin activación de C, vía receptor de Fc

Mecanismo sinergístico de Ac y C3b

Mecanismos de evasión de la fagocitosis

Secreción de sustancias tóxicas o bloqueadoras de quimiotaxis.

Presencia de cápsula bacteriana.

Prevención de fusión lisosomal.

Resistencia de la pared celular o habilidad de neutralizar las proteínas bacterianas.

Escape del fagosoma. Multiplicación intracelular y

destrucción del fagocitos.

RESULTADO FINAL

Beneficioso Inactivación o eliminación

de sustancias dañinas. Limitar su diseminación en

le organismo Perjudicial Daño a tejido del

hospedero Interferencia con las

funciones normales Hipersensibilidad, alergia,

anafilaxia

Mediadores inflamatorios• Vasoactivos y de músculo liso

– Histamina– Metabolitos del araquidonato (PGD2, LTC4,

LTD4, TXE4)– PAF– Adenosina

• Factores quimiotácticos– Quimiocinas– PAF– C5a– LTB4

• Mediadores enzimáticos: Triptasa• Mediadores de proteoglucano: Heparina

Inflamación aguda

Signos Cardinales (Galeno & Virchow)

1. Rubor

2. Tumor

3. Calor

4. Dolor

5. Pérdida de la función

Características histológicas• Inflamación aguda:

– infiltración de neutrófilos– necrosis por enzimas proteolíticas– infiltración de linfocitos y mØs

• Inflamación crónica:– proliferación de fibroblastos + células

endoteliales– depósitos de colágeno– cicatrización (tejido fibrótico)– granuloma

Términos usados para describir manifestaciones de inflamación

Hiperemia: aumento de sangre en tejido. Edema: exceso de fluido en tejido. Transudado: fluido del edema con baja

concentración proteica (albúmina). Exudado: fluido con alta proteína (Igs y

macroglobulina) Pus: exudado rico en g. blancos y restos

necróticos. Necrosis fibrinoide: digestión enzimática de

tejido.

• Tipos de exudado: – Seroso: líquido claro (como el trasudado)– Fibrinoso: con hebras, contiene fibrina– Supurativo: pus– Hemorrágico: sanguinolento (necrosis

vascular)– Fibroso: exudado, cicatriz, adherencias.

• Tipos de lesión:– Úlcera: erosión superficial– Absceso: cavidad llena de pus– Celulitis: infiltrado inflamatorio difuso– Pseudomembrana: capa necrótica o fibrosa

sobre la superficie epitelial.– Catarral: producción excesiva de moco.

Sistemas de Amplificaciónde la Respuesta Inmune

Características de la respuesta inflamatoria• Es una reacción compleja• Se activan numerosos sistemas

enzimáticos del plasma• Intervienen numerosos sistemas de

traducción de la señal.• Se expresan genes que codifican

proteínas.• Hay múltiples interacciones

moleculares entre las células.

Respuesta Inflamatoria

INFLAMACIÓN:Activación de sistemas enzimáticos del plasma

• Sistema de CININAS• Sistema de COAGULACIÓN Y

FIBRINÓLISIS• Sistema de COMPLEMENTO

CASCADA DE CININAS

BradicininaPotente inductor de la

vasodilatación.Aumenta la permeabilidad

vascular. Induce el DOLOR.

Sistema de péptidos de bajo peso molecular derivados de los precursores plasmáticos, mediante una división proteolítica.

El sistema es activado por una de las proteínas de la coagulación: Factor de Hageman

CASCADA DE CININASSe inicia con la activación del FH: Vidrio, caolín, colágeno, membrana basal, cartílago, cristales de urato, tripsina, plasmina y endotoxinas bacterianas.

Efectos de la activación de FH Inicia la coagulación Inicia el sistema fibrinolíticoActivador de la precalicreína

(fragmento de FH).

El sistema de generación de cininas es el segundo en importancia formadora de mediadores en la sangre.

Consiste en una serie de pasos enzimáticos con amplificación progresiva de las moléculas participantes.

CASCADA DE CININAS

Componentes:Factor de Hageman (FH)Factor XI de coagulaciónPrecalicreínasCininógeno de alto PMCalicreínasBradicininas

ACTIVIDAD DE CININASBradicinina:

Péptido de 9 aa, que actúa con receptores B-1 y B-2 presentes en varios tipos celulares (endotelio vascular, músculo liso, células nerviosas y células de recubrimiento sinovial).

Efectos:

Incremento de la permeabilidad vascular, vasodilatación, dolor, hipotensión,

Contracción de músculo liso, hiperalgia,

Activación de fosfolipasa A2 con activación subsecuente del metabolismo del ácido araquidónico celular.

Liberación de citocinas

Homeostasis de la presión arterial y flujo de plasma renal

ACTIVACION DE CININAS Amplificación y

regulación de la generación de cininas

Inhibidores plasmáticos de la generación de cininas

Cininasas:- cininasa I (Enz.

Convertidora de la angiotensina)

- aminopeptidasa P- carboxipeptidasa N

INMUNOPATOLOGÍA DE CININASPresentes en secreciones

durante rinitis e inflamación nasal viral

Contribuye al asma por contracción del músculo liso

Produce el dolor intenso en pancreatitis y sinovitis

Formación del angioedema

SISTEMA DE COAGULACIÓN

• Es responsable de la activación del fibrinógeno para formar fibrina.

• La fibrina en el exudado estimula la activación del sistema trombolítico o fibrinolítico, formando productos de degradación de fibrina.

• Estos actúan como factores quimiotácticos y aumentan la permeabilidad vascular.

• Activan el complemento y las cininas.

SISTEMA DE COAGULACIONSe activa como respuesta a estímulos de daño tisular y lleva a la formación de tapones plaquetarios y agregados de proteína insolubles (fibrina).

Simultáneamente se activa un sistema regulador del proceso que es limitante y facilita la restauración tisular (sistema fibrinolítico).

PRODUCTOS ACTIVOSFactor Hageman (XII) y fragmentos:

Participación en el sistema de cininas.

Trombina: Actúa sobre el fibrinógeno y libera fibrinopéptidos que manifiestan su actividad aumentando la permeabilidad vascular y quimiotaxis de PMN.

Productos de degradación de la fibrina: Producidos por acción de la plasmina sobre la fibrina y tiene actividad quimiotáctica sobre PMN.

Cascada de la coagulación

XII XIIa

XI XIa

X Xa

II IIa I Ia

FLCa+2

Ca+2

VIIaFACTOR TISULAR

Vía intrínseca Vía extrínseca

Coágulo estable de fibrina

Complejo protrombinasa

Ca+2

Va V

XIIIa

XIII

IX IXa

VIIIa

VIII

Factores de la coagulación

Sistema de Complemento

• Sistema funcional de unas 30 proteínas del suero, que interaccionan entre sí de modo regulado formando una cascada enzimática, permitiendo una amplificación de la respuesta humoral.

• Su activación y fijación a microorganismos constituye un importante mecanismo efector del sistema inmune, facilitando la eliminación del antígeno y generando una respuesta inflamatoria.

Funciones

Lisis del microorganis-mo o célula "blanco"

Opsonización, con la consiguiente mejora de la fagocitosis y destrucción

Genera fragmentos peptídicos difusibles que provocan incremento de la quimiotaxis sobre los fagocitos (anafilotoxinas) en la regulación de la respuesta inflamatoria.

Amplificación de la respuesta humoral específica

Regulación de la actividad biológica celular: activa, promueve su división y aumenta "capacidad inmunogénica"

Eliminación de los inmunocomplejos.

Activación del complemento:Vías clásica, de las lectinas y alterna

Rutas del Complemento

la ruta clásica conecta con el sistema inmune adaptativo por medio de su interacción con inmunocomplejos.

La ruta alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural o inespecífica, interaccionando directamente con la superficie del microorganismo.

La ruta de las lectinas es una especie de variante de la ruta clásica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos, y por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad natural.

las tres comparten la ruta lítica o CAM

ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO

formación de una C3-convertasa, capaz de convertir catalíticamente el componente C3 en C3b y C3a.

en la ruta clásica (y de las lectinas) la C3-convertasa es el complejo activo C4b2a;

en la ruta alternativa, la C3-convertasa es el complejo activo C3bBb.

Componentes de la vía clásica y lectinas

Generación de C3 convertasa


C4b2a es C3 convertasa


C4b2a3b es C5 convertasa que conduce al CAM

Componentes de la Vía lítica

Activación de la vía lítica

Ensamble del complejo lítico (CAM)

Inserción del complejo a la membrana

Sistema de complemento: Vía Clásica

VIA ALTERNA

C3 se hidroliza en agua por un enlace tioéster y resulta en una forma activada llamada C3i (C3b).

El C3b actúa como sitio de unión para el factor B, generando el complejo C3bB, sobre el que actúa el factor D, que rompe el B unido para generar Ba y el complejo C3bBb: C-3 convertasa en fase fluida. Como tal, escinde el C3 en C3a y C3b*.

Si C3b* se encuentra con una superficie no propia (p. ej., la membrana de una bacteria), se une covalentemente a ella e inicia el bucle de amplificación de la vía alterna.

La properdina estabiliza esta reacción.

Bucle de amplificación de C3

Ruta lítica y muerte bacteriana

La fase final de la activación y fijación del complemento consiste, en esencia, en la formación de una C-5 convertasa, que al romper enzimáticamente el C5 desencadena el ensamblaje en la superficie del microorganismo del complejo de ataque a la membrana (MAC).

Actividad del complemento

ReconocimientoProliferación y

diferenciaciónProducción de

anticuerposOpsonizaciónFagocitosisLisis

Productos de fisión y fusión del sistema de complemento

Ag-Ac-CC2a y C4bC3 convertasaC3a y C3bC5a y C5bC6-C9 y ataque

a la membrana

Regulación del complemento Inactivación de componentes del

complemento activado por degradación rápida al alejarse del lugar de interacción con la célula blanco.

C1Inh, que se une e inactiva C1r y C1s del complejo C1.

Inhibición de la formación de C3-convertasas en las superficies del hospedador, por acción de las llamadas proteínas de control del complemento (CCPs).

Reguladores del complemento

Proteína S (o vitronectina) del plasma se une a C5b67 e induce en este complejo libre una transición hidrófila; por lo tanto, este complejo ya no podrá unirse a membranas cercanas, evitando la lisis de los expectadores inocentes.

La molécula de superficie CD59 se une al C8 del complejo C5b678 que se hubiera anclado accidentalmente a membranas propias, y evita el ensamblaje del poro de poli-C9 y del MAC.

Proteínas reguladoras

DAF: decay accelerating factor MCP: membrane cofactor protein

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