Apostila Diabetes

Diabetes mellitus

FARMCIA FASI SANTA CASA MONTES CLAROS-MG

DIABETES MELLITUS

PROF.: FELIPE QUEIROZ ALVARENGAADAPTADOPROFA. MARINEZ DE OLIVEIRA SOUSA DEPARTAMENTO DE ANLISES CLNICAS TOXICOLGICAS FACULDADE DE FARMCIA UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

2 SEM/2009

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PROGRAMA

PARTE 1- INTRODUO - Aspectos gerais dos glicdeos: classificao, estrutura qumica, funes biolgicas - Regulao da glicemia: vias metablicas, regulao hormonal, limiar renal - Diabete: identificao de diferentes situaes clnicas denominadas diabetes

PARTE 2- DIABETES MELLITUS - Conceito atual - Histrico e prevalncia - Etiologia dos diferentes tipos de diabetes mellitus - Patognese, estado diabtico e suas implicaes clnicas - Classificao do diabetes mellitus segundo a American Diabetes Association (ADA) - Fisiopatologia, complicaes do diabetes e caractersticas clnicas PARTE 3- AVALIAO LABORATORIAL - Critrios diagnsticos atuais - Variveis pr-analticas - O Laboratrio clnico no diagnstico e monitorao do diabetes: metodologias e interpretao clnica dos resultados PARTE 4- DISCUSSO DE CASOS - Estudo de casos- atividade em grupo - Apresentao e discusso dos casos- avaliao - Avaliao final

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I - INTRODUO 1 - ASPECTOS GERAIS Os carboidratos (CH) ou glicdeos so compostos que contm tomos de carbono, hidrognio e oxignio, tendo a frmula geral Cn(H2O)n. A classificao de carboidratos baseada em quatro diferentes propriedades: 1) tamanho da cadeia de carbono; 2) a localizao do grupo CO; 3) o nmero de unidades de aucar e 4) a estereoqumica do composto. Os carboidratos de importncia clnica so os monossacardeos glicose, frutose e galactose e os dissacardeos lactose e a sacarose. No metabolismo, a principal funo dos glicdeos a de combustvel, ou seja, ser oxidado para fornecer energia aos demais processos metablicos. Neste papel, os CH so utilizados pelas clulas principalmente sob a forma de glicose. Os CH provenientes da dieta so digeridos no trato gastrointestinal a simples monossacardeos, os quais so absorvidos pela membrana epitelial da vilosidade intestinal e so lanados no sangue portal. A maior parte dos carboidratos ingeridos so polmeros como o amido. As glndulas salivares e o pncreas so responsveis pela digesto dos carboidratos, sendo os polmeros tranformados em dextrinas e dissacardeos e depois a monossacardeos. O amido gera glicose diretamente, enquanto a frutose (derivada da sacarose) e a galactose (derivada da lactose) so absorvidas e convertidas a glicose no fgado. A glicose o carboidrato de ocorrncia mais freqente no organismo. A glicose a fonte primria de energia do corpo humano, sendo derivada de carboidratos da dieta, do glicognio (estoque do organismo) e tambm de sntese endgena a partir de protenas, lactato e do glicerol proveniente da quebra de triglicrides. Tecidos como o sistema nervoso e crebro, so totalmente dependentes da glicose para a produo de energia. Diferentes processos metablicos afetam a concentrao de glicose no sangue, sendo esta concentrao resultante do balano entre sntese e degradao. Os nveis de glicose no sangue so mantidos dentro de uma estreita faixa principalmente pelo efeito regulatrio de hormnios como a insulina, o glucagon e outros antagnicos insulina. A mais freqente desordem do metabolismo da glicose a elevao dos nveis de glicmicos devido a hiperglicemia crnica decorrente do Diabetes mellitus (DM). O DM afeta, cerca de 7% dos brasileiros e 5% da populao dos Estados Unidos. A incidncia de hipoglicemia (diminuio dos nveis de glicose sangnea) desconhecida, mas muito menor. 2- REGULAO DA GLICEMIA O fgado, pncreas e outras glndulas endcrinas so os principais tecidos envolvidos no controle da glicemia. A concentrao de glicose sangnea resultante do equilbrio de uma srie de fatores que governam a entrada de glicose na circulao e sua captao pelos tecidos. Entre estes fatores citam-se: - Vias Metablicas - Ao Hormonal - Limiar Renal

2.1- VIAS METABLICAS

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A glicose no meio intracelular rapidamente lanada nas vias metablicas, dependendo da disponibilidade de substratos e do estado nutricional da clula. O objetivo principal converter a glicose em CO2, H2O e energia. Glicognio Glicose Glicose-6P Frutose-6P Gliceraldedo-3 P Fosfoenolpiruvato Piruvato Acetil CoA Ciclo de Krebs Lactato

Protenas Uria AA

Glicerol Lpides Ac. graxos

ATP + CO2 + H2O

1 - Glicognese - sntese de glicognio a partir da glicose 2 - Glicogenlise - quebra do glicognio em glicose para produo de energia 3 - Gliclise - oxidao da glicose at piruvato e lactato 4 - Ciclo de Krebs - via glicoltica aerbica - oxidao do Acetil CoA 5 - Desvio da hexose monofosfato - via alternativa - Glicose 6P Triose 3P Ocorre principalmente no fgado, glndula mamria em lactao e tecido adiposo 6 - Gliconeognese - sntese de glicose a partir de outras fontes 2.2- REGULAO HORMONAL O controle da glicemia mantido pela ao conjunta de vrios hormnios, que mantm a glicemia dentro de uma estreita faixa desejvel. Em pessoas normais, medida que as concentraes de glicose diminuem para aproximadamente 80 mg/dL a primeira resposta um declnio da secreo de insulina. Ao chegar perto de 65 a 70 mg/dL (3,6 a 3,9 mmol/L) so secretados os hormnios contra-regulares de ao rpida como o glucagon e o hormnio do crescimento de ao prolongada. Em aproximadamente 60 mg/dL, secretado o cortisol. Os principais hormnios que regulam a glicemia se distribuem em dois grupos: I - Insulina II - Antagnicos insulina

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I - Insulina - um polipeptdeo secretado pelas clulas das ilhotas de Langerhans no pncreas, na forma de pr-hormnio, a pr-insulina. A molcula clivada liberando a insulina e o C-pptide. A insulina foi descoberta em 1921 por Banting e Best. O efeito biolgico da insulina promover a captao e armazenamento de combustvel metablico. Em muitos tecidos, como o msculo e tecido adiposo, a glicose no penetra na clula na ausncia da insulina. A insulina atua atravs de um receptor localizado na membrana celular, e seus principais alvos so o fgado, msculo e tecido adiposo. A ligao especfica da insulina ao seu receptor na superfcie celular leva gerao de mensageiros secundrios e de uma cascata de eventos metablicos intracelulares, que, por fim, provocam a expresso da bioatividade da insulina. A insulina o principal hormnio que regula os nveis de glicose no sangue, atuando como um agente hipoglicemiante, sendo a compreenso de sua ao um importante requisito para o estudo do diabetes mellitus. Aes metablicas da insulina: promove a remoo da glicose do sangue e seu armazenamento na forma de glicognio; estimula a sntese de gorduras a partir da glicose, que armazenada no tecido adiposo na forma de triglicrides ( a insulina inibe a produo de glicose no fgado e converte o seu excesso em cidos graxos e glicerol); inibe as enzimas da gliconeognese; estimula as enzimas da via glicoltica; estimula a sntese de protenas e a lipognese. A secreo de insulina regulada pelos nveis de glicose no sangue. Se o nvel de glicose aumenta, um sinal para o pncreas secretar insulina. Somente a insulina tem a habilidade de atuar no transporte de glicose para dentro da clula, via receptor, estimulando seu metabolismo. Os receptores de insulina foram identificados nas clulas alvo (fgado, msculos, tecido adiposo) e em outros tipos de clulas como moncitos, linfcitos T, placenta, fibroblastos. Recepetor da insulina Nos tecidos perifricos a insulina atua via receptor localizado na superfcie celular das clulasalvo. O receptor de insulina ativo uma protena tirosina quinase constitudo de quatro cadeias: duas e duas . As cadeias contm o domnio de ligao da insulina e as cadeias contm a atividade tirosina quinase que transfere o grupo fosfato do ATP para o grupo hidroxil do resduo de tirosina da protena alvo especfica. A ligao da insulina no receptor de alta especificidade e afinidade, desencadeando uma srie de alteraes metablicas intracelulares que so mediadas atravs de um mensageiro secundrio dentro da clula. A ligao da insulina no receptor aumenta a permeabilidade da membrana plasmtica glicose. II - Antagnicos insulina Glucagon: um polipeptdeo secretado pelas clulas das ilhotas de Langerhans do pncreas. Em geral sua ao contrria a da insulina, sendo o primeiro hormnio responsvel pela diminuio da glicose. Quando os nveis de glicose diminuem at certo ponto, o glucagon liberado e interage com as clulas do fgado, estimulando a glicogenlise heptica e a gliconeognese.

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Glicocorticides - os glicocorticides so secretados pela glndula adrenal (crtex), aps estmulo pelo ACTH e tm efeito diabetognico. O cortisol aumenta a captao intestinal de glicose e ativa a gliconeognese, a gliclise heptica e a liplise. Catecolaminas - so secretadas pela glndula adrenal (medula). So inibidores potentes da secreo de insulina, estimulam a glicogenlise heptica e muscular e a liplise. Hormnio do crescimento (HC) - secretado pela hipfise anterior. Tem ao hiperglicemiante, diminuindo a absoro de glicose em certos tecidos (msculos, tecido adiposo), e aumenta a liplise. Hormnio tireoidiano - a tiroxina aumenta a gliclise, a glicogenlise e a absoro intestinal de glicose. Somatostatina (SMT) - secretado pelo SNC, hipfise, intestino e clulas delta do pncreas; a SMT aumenta a concentrao de glicose de sangue por inibio da secreo e da ao da insulina e inibe, tambm, a liberao do HC. 2.3- LIMIAR RENAL PARA A GLICOSE Quando a glicose sangunea alcana nveis relativamente elevados, o rim tambm exerce um efeito regulador. A glicose filtrada continuamente pelos glomrulos renais, retornando quase totalmente ao sangue pelo sistema de reabsoro renal. A reabsoro da glicose efetuada pela fosforilao nas clulas tubulares, sendo esta reao catalisada por enzimas. Assim, a capacidade do sistema enzimtico em reabsorver a glicose limitada pela concentrao dos componentes deste sistema. Se os nveis sanguneos de glicose esto acima do limiar renal de reabsoro da glicose (170 180 mg/dL) a glicose filtrada presente no filtrado glomerular, no totalmente reabsorvida e eliminada pela urina - glicosria positiva. 3 - DIABETE O termo diabete definido como uma condio clnica indicada pela eliminao anormal de urina (poliria), mas usualmente utilizado para designar a hiperglicemia, ou aumento da concentrao de glicose no sangue (diabetes mellitus). Diabete inspida - uma sndrome caracterizada pela emisso de um grande volume de urina (poliria) em consequncia da diminuio na reabsoro de gua nos tbulos coletores renais, pela falha do hormnio antidiurtico. Ocorre uma dificuldade na concentrao da urina. Dados laboratoriais: glicemia normal, glicosria negativa e densidade urinria baixa (1,001 1,005). Manifestaes clnicas: poliria e polidpsia.

Diabete renal ou glicosria renal - uma condio caracterizada por um defeito dos tbulos renais na reabsoro da glicose. Pode ser resultado de defeitos hereditrios ou adquiridos em consequncia de processos patolgicos renais. Dados laboratoriais: glicemia normal, glicosria positiva e densidade normal ou aumentada.

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Diabetes mellitus - aumento da concentrao sangnea de glicose, acompanhada de sinais clnicos caractersticos (poliria polidipsia polifagia perda de peso). Dados laboratoriais: glicemia aumentada, glicosria positiva, densidade urinria aumentada, cetonemia e cetonria positivas, pH sangneo diminudo, desequilbrio eletroltico. II - DIABETES MELLITUS 1 Conceito Diabetes mellitus (DM) ou diabete melito, uma sndrome com componentes metablicos, vasculares e neuropticos. A sndrome metablica caracterizada por alteraes nos metabolismos de carboidratos, de gorduras e das protenas, produzindo hiperglicemia. A hiperglicemia resultante de: Deficiente secreo de insulina pelas clulas das ilhotas de Langerhans do pncreas Resistncia perifrica insulina Secreo deficiente e resistncia insulina A sndrome vascular consiste em anormalidades tanto nos grandes vasos quanto nos pequenos vasos sanguneos. Finalmente vrias anormalidades do sistema nervoso autnomo e perifrico tambm fazem parte da sndrome diabtica. Esta sndrome crnica caracterizada por hiperglicemia (concentraes altas de glicose plasmtica), glicosria e um espessamento das membranas capilares basais. Alguns pacientes podem desenvolver episdios agudos de hiperglicemia, como a cetoacidose e coma hiperosmolar. Com o progresso da doena, os pacientes possuem alto risco de desenvolver complicaes especficas, com risco elevado de cegueira, insuficincia renal, neuropatia, aterosclerose e doena coronariana. Sintomas clnicos e dados laboratoriais na hiperglicemia Sintomas clnicos Poliria Polidipsia perda de peso prurido lassido polifagia Dados laboratoriais glicose plasmtica glicosria densidade da urina cetonomia e cetonria positivas pH do sangue e urina desequilbrio eletroltico

2 - Histrico e Prevalncia H mais de 200 anos que se constatou que a doura do sangue e da urina existente nos pacientes com diabetes era devida presena de glicose. Os sinais clnicos do DM, poliria, sede intensa, emagrecimento, prurido, dentre outros, esto descritos na literatura egpcia, grega e romana. Diabetes mellitus uma condio comum, com uma prevalncia de aproximadamente 5-10% da populao no mundo ocidental. O DM afeta cerca de 10 milhes de americanos nos EUA (5% da populao) e a terceira das mais importantes causas de morte nos EUA.

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Segundo levantamento realizado pelo Ministrio da Sade realizado em 1990, existiam quela poca, 6 milhes de diabticos no Brasil. Os estudos de projees estimadas para a prevalncia do DM no mundo so os seguintes: ano 2000 (171 milhes), 2010 (215 milhes) e 2030 (366 milhes). A distribuio percentual do diabetes por idade na populao brasileira a seguinte: menos de 30 anos (0,1%), de 30 a 69 anos (7,6%) e acima de 70 anos (25%). No Brasil, estima-se que cerca de 7% da populao diabtica do tipo 2, aproximadamente 12 milhes de pessoas. O Congresso Internacional de diabetes (Helsink, 1997), estimou que existem 160 milhes de pessoas diabticas em todo o mundo. Considerando que uma significativa proporo de diabticos tipo 2 assintomtica, o diagnstico da doena , em geral, feito tardiamente (com atraso, em mdia de 5 anos), fazendo com que as complicaes micro e macrovasculares j estejam presentes na deteco inicial da hiperglicemia. Em conseqncia das complicaes crnicas os diabticos apresentam, em comparao com a populao no diabtica, uma morbidade elevada (perda da viso, insuficincia renal em estgio terminal, amputao de membros inferiores, infarto do miocrdio, acidente vascular coronariano, etc) e uma mortalidade duas a trs vezes maiores. Esta evoluo indesejada do DM poderia ser amenizada ou evitada pelo diagnstico e tratamento precoces da doena e suas complicaes. Atualmente o DM constitui-se em um dos mais srios problemas de sade pblica devido a: grande nmero de pessoas afetadas, inmeras incapacitaes que provoca, mortalidade prematura, custos dispendidos para o seu controle e tratamento de suas complicaes, aumento mundial na prevalncia do DM tipo 2, com estimativa de aumento para 213 milhes de pessoas em 2011. Esse aumento se deve maior longevidade das pessoas, associada a um crescente consumo de gorduras saturadas, sedentarismo e, consequentemente mais obesidade. 3 - Etiologia O diabetes mellitus atualmente considerado como uma sndrome de mltiplas etiologias, patogneses e formas de herana. A patologia pode ser resultante de uma alterao primria do metabolismo de carboidratos ou pode ocorrer secundariamente por outras doenas. No h duvidas quanto importncia de fatores genticos para o aparecimento do DM. A importncia da gentica para o maior conhecimento do diabetes e melhor aconselhamnte sobre fatores genticos. O DM uma sndrome multifatorial e polignica com interao com o ambiente. Vrios defeitos genticos esto relacionados, envolvendo 3, 4, 5 ou at 10 genes. Estudos familiares baseados em observaes de gmeos uni e bivitelinos demonstraram que para o DM no ocorre mutao de um s gene com hereditariedade recessiva ou dominante, e sim um tipo de hereditariedade multifatorial. Neste caso, ocorrem vrias alteraes das informaes genticas, que isoladamente no levam a doena, e sim em combinao (poligenia aditiva) ou associados a fatores exgenos. Alm dos defeitos genticos, diversos outros fatores podem levar ao DM, como por exemplo:

obesidade: nas pessoas obesas nveis elevados de insulina (at determinados valores) no causam hipoglicemia. Esta resistncia dos obesos insulina (Sndrome X) baseia-se provavelmente, numa reduo dos receptores de insulina nos rgos alvos, especialmente das clulas aumentadas do tecido adiposo, e na presena de anticorpos anti-insulina e antireceptores da insulina.

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super-produo dos hormnios anti-insulnicos: ocorre em vrias endocrinopatias, como na Sndrome de Cushing ( glicocorticides), na acromegalia, hipertireoidismo, glucagonoma. Na gravidez (produo de hormnios antagonistas da insulina pela placenta), e no stress. doenas do pncreas excrino: pancreatite, pancreactomia, neoplasia, traumas, fibrose cstica, e outras.

terapia com drogas: tiazdicos, alfa-interferon, glicocorticides, pentamidina, hormnios tireoidianos e vrias outras drogas.4 - Patognese O ponto central da patognese do DM a deficincia relativa ou absoluta de insulina. O defeito primrio um distrbio na secreo do hormnio pelo pncreas, com diminuio da sntese de insulina. A transformao da pr-insulina em insulina e a sua degradao se processam normalmente. A localizao do distrbio nas clulas e sua regulao no so, ainda, conhecidas. Em alguns tipos de DM a quantidade de insulina adequada (e frequentemente maior que a concentrao adequada), mas o seu efeito bioqumico est significativamente diminudo devido a alteraes nos receptores de insulina (nmero e estrutura), responsveis pela captao da glicose. 5 - Conceitos gerais da nova Classificao do Diabetes mellitus: (Expert Comitee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus) A alterao na classificao do diabetes procura ressaltar aspectos etiolgicos, e no mais relativos ao tratamento (insulino-dependente ou no), visto que, muitas vezes um paciente controlado apenas com hipoglicemiantes orais, com o decorrer do tratamento tornava-se necessrio o uso de insulina. Como conceitos gerais, temos: 5.1 - Eliminam-se os termos DM insulino-dependente (DMID) e no-insulino-dependente (DMNID). 5.2 - Os termos DM tipo 1 e 2, permanecem, agora expressos em algarismos arbicos. O DM tipo 1 engloba a grande maioria dos casos onde existe uma destruio primria das ilhotas de clulas beta e predisposio cetoacidose. Inclui aqueles casos atualmente considerados como auto-imunes sem etiologia definida, mas no aqueles cuja causa possa ser identificada (como fibrose cstica). Enquanto a maioria dos casos apresenta auto-anticorpos antiilhota, anticido glutmico decarboxilase (GAD), IA-2, IA-2beta ou antiinsulina, outros no evidenciam alteraes de auto-imunidade; estes ltimos so classificados como DM tipo 1 idioptico. 5.3 - O DM tipo 2 inclui a forma mais prevalente de DM que resulta de resistncia insulina associada a defeito de secreo. 5.4 - Estgios intermedirios permanecem como Tolerncia glicose alterada e Glicemia jejum alterada. 5.5 - No se alteram os critrios para diagnstico do Diabetes Gestacional. Testes de rastreio passam a ser seletivos e no universais. O Congresso da American Association of Diabetes (ADA), realizado em Boston (1997), definiu a nova classificao do DM, referendada pelo Center for Disease Control (CDC) e o National Institute of Health (NHI), a qual se mantem em vigor at os dias atuasi. Os vrios tipos de DM foram divididos em 4 grupos: I - DM tipo 1 II - DM tipo 2

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III - Outros tipos especficos IV - DM Gestacional I - Diabetes mellitus tipo 1 A - Etiologia: - Imuno-mediada - Idioptica Embora o DM tipo 1 (diabetes juvenil) represente menor nmero, a forma predominante em indivduos abaixo de 20 anos de idade, com cerca de 3 a 10 casos novos em 100.000 pessoas por ano, representando cerca de 10% a 15% dos casos de diabetes. Usualmente se manifesta cedo, geralmente antes dos 20 anos de idade, tem distrbios de incio rpido e episdios de cetose, com alguns fatores precipitantes, como alteraes da resposta imune e stress ambiental. Os pacientes apresentam abruptamente os sintomas como: poliria, polidpsia e rpida perda de peso. O DM1 uma alterao metablica, com exacerbao do catabolismo, na qual a insulina circulante virtualmente ausente, o glucagon plasmtico est elevado e as clulas do pncreas no so capazes de responder a qualquer estmulo insulinognico. H destruio ou degenerao das clulas (como consequncia da destruio auto-imune de clulas produtoras de insulina), levando deficincia absoluta de insulina, que parece ser precipitada por uma srie de fatores incluindo a predisposio gentica. Os fatores ambientais tambm so importantes no desenvolvimento DM1, como as infeces virais. Vrios estudos em gmeos homozigotos mostram que as influncias genticas so menos marcantes no DM tipo 1 do que no DM tipo 2. Apenas 40% dos gmeos idnticos de pacientes DM tipo 1 desenvolveram a doena, enquanto que no DM tipo 2 os gmeos idnticos desenvolveram a doena em praticamente todos os casos estudados. B - Caractersticas: Pacientes com pouca ou nenhuma insulina endgena, e com baixa resposta da insulina aps as refeies, devido diminuio do nmero de clulas no pncreas. Devido a insulinopenia os pacientes so dependentes de insulina para viver. A cetose est presente em grande nmero de casos. O DM1 tem uma forte associao com alguns antgenos de histocompatibilidade do sistema HLA (antgeno leucocitrio humano) DR3 e DR4 (mutaes nos genes), sendo comum a presena de anticorpos anticlulas de ilhotas (ICA), circulantes em 85% dos pacientes do tipo 1 e anti-GAD (cido glutmico decarboxilase). Recentemente, tem sido descrito que a maioria dos anticorpos anti-clula de ilhotas so direcionados contra o GAD, uma enzima localizada dentro da clula . Os pacientes geralamente so magros. Pacientes com DM1 de longa data, apresentam em grande nmero de casos, doena renal diabtica terminal. O LADA (latent autoimune diabtes in adults) um subtipo de DM1, descrito ultimamente, e que acomete indivduos adultos com insuficiente produo de insulina e que apresentam autoanticorpos anti-GAD positivo. C - Epidemiologia: freqente no norte da Europa, atingindo de 0,02-0,4% da populao. D - Fisiopatologia: associao gentica polignica e associao com fatores ambientais (vrus e toxinas). E - Tratamento: dieta, administrao de insulina exgena (insulinoterapia). II - Diabetes mellitus tipo 2


A - etiologia: Forma mais abrangente de diabetes (85-90%), podendo ocorrer em qualquer idade, geralmente aps os 40 anos de idade (diabetes da maturidade). O distrbio resulta de resistncia insulina associada a um defeito de secreo de insulina (destruio de clulas ) e por aumento da produo de glicose pelo fgado. A prevalncia do diabetes aumenta com o aumento da idade e alcana mais de 20% nas pessoas acima de 75 anos. A patognese exata do DM 2 incerta; os fatores familiares hereditrios so fortes, mas os fatores ambientais tambm so importantes. A causa da desordem permanece indefinida, embora tanto um defeito na secreo como na ao da insulina ao nvel de receptores esto geralmente presentes. Como fatores precipitantes so apresentados a idade e a obesidade. Geralmente, os pacientes diabticos tipo 2 so obesos (cerca de 85%). Estes pacientes possuem uma resistncia perifrica insulina endgena (92% dos pacientes), com uma distribuio anormal de gorduras, com maior acmulo de gordura acima da cintura. Nos pacientes no obesos, a hiperglicemia freqentemente responde a terapia diettica e a hipoglicemiantes orais. Os pacientes no so dependentes da terapia insulnica para regular os nveis de glicose. H uma forte histria familiar de diabetes ocorrendo em um dos pais e em uma parte dos descendentes desse indivduo. Segundo alguns estudos epidemiolgicos, a prevalncia familiar devido a genes diabetognicos herdados de ambos os pais. Quando apenas um dos pais passa o gene diabetognico, sua expresso clnica tardia pode requerer fatores genticos ou ambientais adicionais. Algumas insulinas mutantes foram identificadas em oito famlias com formas anormais de insulina. Em trs destas famlias existe uma alterao na clivagem da molcula de pr-insulina; nas outras cinco famlias foram observadas anormalidades na estrutura da pr-insulina.

B - Caractersticas: Excesso de produo de insulina, sem nenhuma ou muito pouca alterao pancretica, forte associao com obesidade, que leva a deformao dos receptores para a insulina. Em alguns pacientes, particularmente obesos, a concentrao plasmtica da insulina elevada, em funo da diminuio de receptores; em outros pacientes a secreo de insulina est diminuda, pois as clulas das ilhotas parecem insensveis glicose. H uma resistncia perifrica insulina que tem sido observada na maioria dos pacientes DM2. No h correlao com o sistema HLA e nem associao com presena de anticorpos anti-clulas de ilhotas. Resistncia insulina caracterizada pela reduo da atividade da insulina na captao de glicose pelas clulasalvo. Ocorre uma falha para a captao da glicose. Pode ocorrer defeito gentico no receptor de insulina. A resistncia insulina pode ocorrer devido a: 1 - menor atividade dos receptores de insulina: o nmero de receptores regulado pela concentrao local de insulina, de tal maneira que a hiperinsulinemia leva a reduo no nmero de receptores e, tambm, podendo ocorrer alteraes estruturais da insulina ou do receptor, diminundo a afinidade de ligao. J foram tambm descritos anticorpos antiinsulina e antireceptores.


2 - deficincia no transporte de insulina no interior das clulas: a principal causa da resistncia insulina, que parece ser um defeito no ps-receptor da ao insulnica. A protena transportadora especfica para glicose (GLUT) insuficiente. A hiperinsulinemia pode incrementar a resistncia insulnica, por down-regulation dos receptores da insulina. As consequncias da resistncia insulina so: - diminuio da captao de glicose nos msculos e no tecido adiposo; - o organismo compensa a resistncia insulina aumentando a produo de glicose heptica e a secreo de insulina no pncreas; - maior ocorrncia de problemas metablicos e cardiovasculares. Alguns medicamentos como o cloridrato de pioglitazona, parecem reduzir a resistncia insulina (unm-se aos receptores na membrana, melhorando a afinidade com a insulina). C - Epidemiologia: distribuio mundial, atingindo cerca de 1-3% da populao. D - Fisiopatologia: forte associao com fatores genticos e ambientais como a obesidade e inatividade fsica. E - Tratamento: hipoglicemiantes orais (sulfonilurias), insulina, dieta. F - Fatores de risco para o DM tipo 2: O risco de diabetes encontra-se elevado em indivduos assintomticos que apresentem os seguintes fatores de risco: antecedente familiar importante de diabetes (pais ou irmos); obesidade (peso acima de 20% do peso ideal), especialmente com obesidade abdominal; mulheres com antecedentes de diabetes gestacional ou com histria de filhos com peso de nascimento superior a 4 Kg; intolerncia glicose diagnosticada previamente; hipertenso arterial ou hipertrigliceridemia significativa (> 250 mg/dL); idade acima de 40 anos; sedentarismo; uso de medicamentos hiperglicemiantes. G - Preveno do diabetes tipo 2: Evitar a obesidade, manter peso ideal e realizar atividade fsica.

Sndrome metablica, obesidade e resistncia insulinaA obesidade, principalmente a visceral, mais aterognica e gera resistncia insulina. Os adipcitos com excesso de gorduras tornam-se menos sensveis ao da insulina. Em conseqncia ocorre maior liplise e aumento de liberao de cidos graxos, com aumento da gliconeognese heptica, diminuio da utilizao de glicose nos msculos e ainda diminuio da produo de insulina pelas clulas beta as quais ficam intoxicadas de cidos graxos. Cada unidade de aumento do ndice de massa corporal aumenta em 12% o risco de diabetes. A sndrome metablica (SM) ou sndrome X ou Sndrome de Resistncia insulina, um transtorno complexo representado por um conjunto de fatores de risco cardiovascular usualmente relacionado deposio central de gordura e resistncia insulina, segundo a Diretriz Brasileira de Diagnstico e Tratamento da Sndrome Metablica (2004). O excesso de peso, com aumento do ndice de Massa Corprea (IMC > 25 Kg/m2), principalmente com acmulo de gorduras na regio abdominal, o qual est associado a um maior risco de DAC, como o infarto do miocrdio e o derrame cerebral. A medida da


circunferncia da cintura permite identificar portadores de obesidade andrognica com aumento de 2,5 vezes o risco de doena cardiovascular. Aproximadamente 32% da populao brasileira apresenta sobrepeso (IMC > 25 Kg/m2). A obesidade foi encontrada em 8% da populao brasileira (IMC > 30 Kg/m2), dados do Ministrio da Sade, 1993. A obesidade parece condicionar a presena de hipertenso, diabetes, elevao de colesterol e triglicrides e reduo dos nveis de HDL. Portadores da sndrome metablica apresentam os seguintes componentes, segundo o NCEPATP III: - Obesidade abdominal por meio da circunferncia abdominal: medida de cintura >88 cm para mulheres e >102 cm para homens. - Dislipidemia: triglicrides >150mg/dL e HDL 400 mg/dL e < 40 mg/dL no plasma (ADA, Diabetes Care, 1997) # A glicose pode, tambm, ser determinada em outros lquidos corporais, estando a com a sua concentrao diminuda em processos inflamatrios e infecciosos. A concentrao de glicose no lquor um parmetro importante para a distino de meningites bacteriana e virtica. A concentrao de glicose no lquor corresponde a 2/3 da glicemia e nos outros lquidos corporais deve ser maior que 60 mg/dL. 3.2 - Glicemia casual: Determinao realizada em amostra de sangue colhida em qualquer momento, sem jejum prvio. Interpretao: a concentrao de glicose a qualquer hora deve ser menor do que 200 mg/dL. 3.3 - Glicemia ps-prandial: A dosagem de glicose realizada em amostra de sangue colhida 1-2h aps qualquer refeio. Este teste utilizado para controle metblico de pacientes diabticos, e no se aplica ao diagnstico do diabetes. muito importante para monitorar pacientes com o diabetes j estabelecido, e avaliar o controle metablico do paciente e o tratamento, fundamentais para se evitar as complicaes do diabetes. O paciente deve ser devidamente orientado para no modificar os hbitos dirios de vida e alimentao. Caso seja solicitada tambm a glicemia de jejum, os dois exames devem de preferncia ser realizados no mesmo dia. Se no for possvel, os mesmos podero ser realizados em dias diferentes, considerando que a avaliao se refere a condutas de monitorao e no de diagnstico. Nos ltimos consensos internacionais e nas diretrizes brasileiras no so feitas referncias glicemia ps-prandial, orientaes, valores para interpretao, por se tratar de mtodo de monitorao. Assim, atualmente observam-se diferentes condutas de acordo com o critrio mdico. Interpretao: < 140 mg/dL - normal 140 199 mg/dL - tolerncia alterada > 200 mg/dL - diabetes

Para a glicemia capilar e a glicemia capilar de no mximo 180 mg/dL.


# Critrios empregados atualmente no controle glicmico do paciente diabtico pela glicemia de jejum e glicemia ps-prandial: Tratamento Horrio dos exames Glicemia (mg/dL) bom 110 at 140 Controle regular at 130 at 150 mau > 130 > 150

- Jejum: - ps-prandial:

3.4 - Glicosria : A glicose pode estar presente na urina quando ultrapassar o limiar renal (170-180 mg/dL). importante na interpretao da presena de glicose na urina lembrar que a concentrao de glicose na urina o reflexo da hiperglicemia no perodo de formao da urina e no reflete o nvel de glicose no momento do teste. A pesquisa de glicose na urina pode ser feita de duas maneiras: A - Tiras reagentes - Tem maior especificidade. glicose + H2O + O2 ---------------------> cido glucnico + H2O2peroxidase glicose oxidase

H2O2 ----------------> O2 + H2O2 indicador (forma reduzida) -----------------------> indicador (forma oxidada)mudana de cor

Interpretao : comparar a cor da fita reagente com as reas cromadas do frasco. O resultado positivo liberado em cruzes. Interferentes: cido ascrbico, levodopa e salicilatos. B - Reagente de Benedict - complexo do cuprocitrato de sdio com hidrxido cprico. Cu(OH)2----------------> CuOH ------------------> Cu2O azul amarelo vermelho tijolo Procedimento tcnico : colocar em um tubo de ensaio 2,5 ml do reagente de Benedict e 4 gotas de urina. Agitar e levar ao banho-maria fervente por 5 minutos ou diretamente no bico de Bunsen at 8 ebulies. Interpretao: Negativo- no houve mudana de cor Traos- mudana da cor azul para verde Positivo (+ a ++++)- formao de cor amarela, dependendo da intensidade de cor do precipitado formado.glicose glicose


A reao no especfica para a glicose. Reao positiva indica a presena de aucar redutor (glicose, frutose, galactose). Interferentes: substncias com ao redutora como o cido ascrbico, levodopa e salicilatos e alguns antibiticos (cefalosporina, penicilina, carbapenem, etc.). # A maioria parte dos diabticos usa a glicosria para controle domiciliar utilizando as tiras reagentes. Tal fato se deve a facilidade na realizao do teste e do seu custo inferior aos das dosagens bioqumicas. 3.5 - Cetonria e cetonemia Os corpos cetnicos (acetona, acetoacetato e -hidroxibutirato), podem se acumular no plasma do paciente diabtico. Sua presena pode indicar a cetoacidose. Cetonas podem estar presentes em indivduos normais aps jejum prolongado, vmitos e estados febris. A presena de corpos cetnicos na urina e no plasma pode ser pesquisada pelo reagente de Rothera e pela tira reagente. Ambos os processos tm o mesmo fundamento qumico: corpos cetnicos + nitroprussiato de sdioOH-

complexo de cor violceo

Reagente de Rothera - 200 l de urina e saturar com o reagente. Interpretao: Negatico- no houve mudana de cor Positivo - (+ a ++++)- formao de cor violcea, dependendo da intensidade da colorao formada. A pesquisa de corpos cetnicos no sangue (cetonemia) feita com o reagente de Rothera: 200 l de soro e saturar com o reagente. Se a pesquisa for positiva, fazer o teste semi-quantitativo, e o resultado ser positivo at a diluio onde ocorreu positividade na reao. 3.6 - Curva glicmica ou Teste de Tolerncia Oral Glicose (TTOG) Teste empregado para verificar a resposta do organismo a uma sobrecarga de glicose, determinando deste modo, a capacidade de utilizao deste carboidrato. - Indicaes: - diagnstico precoce de diabetes (jejum e 2h aps sobrecarga com glicose) - diagnstico de hipoglicemia ps-prandial - glicosria persistente

- gravidez e mulheres grvidas com histria familiar 9testes especficos), mulheres com bebsgrandes e com perdas fetais. Orientaes atuais para o screening do Diabetes mellitusFolow-up Report on the diagnosis of Diabetes mellitus. American Diabetes Association, Diabetes Care, v. 26, 2003.


Para o dianstico do diabetes, atualmente recomendado pela American Diabetes Association (ADA) e a Organizao Mundial da Sade que seja realizado um teste com determinaes da glicose apenas com duas coletas de sangue, em jejum e 2 h aps sobrecarga de 75g de glicose anidra, sem a necessidade de coleta de urina, como screening do diabetes. Situao atual: Apesar das atuais recomendaes muitos clnicos continuam a solicitar aos laboratrios clnicos a curva glicmica completa (3 a 5h) para indivduos com suspeita de DM, o que seria desnecessrio para o diagnstico. # A realizao do TTOG completo no mais recomendada para uso clnico rotineiro, devendo ser realizado em algumas situaes especiais de acordo com o clnico. - Condies requeridas para a realizao do TTOG clssico: As condies experimentais de realizao do teste devem ser padronizadas para que os resultados sejam exatos.

dieta prvia - o paciente deve manter uma dieta normal de carboidratos nos dias anteriores ao teste (300 g/dia). A ingesto de carboidratos inferior a 150 g/dia, durante vrios dias antes do teste, pode produzir uma resposta de tolerncia glicose anormal. dose - as doses de dextrosol recomendadas para o teste clssico, pela Associao Europia e pela OMS para a investigao do DM so: - adulto: 75 g - crianas: 1,75 g/Kg de peso corporal, at o mximo de 75g - grvidas:100 gA dose deve ser diluda em um volume final de gua igual a 4 vezes o peso da dose. A concentrao da soluo de dextrosol nunca deve ser superior a 25%. - Fatores interferentes:

fatores farmacolgicos - antes de ser marcado o teste, verificar se o paciente est em uso de medicamentos que possam influir no nvel da glicemia, tais como corticides, diurticos tiazdicos, agentes hipoglicemiantes, plulas anticoncepcionais, etc. A suspeno do uso de medicamentos antes do teste s poder ser feita pelo mdico. cigarro - durante o teste o paciente deve permenecer sem fumar, pois a nicotina aumenta os cidos graxos circulantes, os quais podem causar elevao da glicemia.

idade do paciente - pacientes com idade avanada apresentam tolerncia diminuda glicose. A glicemia aumenta cerca de 1 mg/dL, acima dos limites superiores, quando a idade ultrapassa os 50 anos. Ainda no est bem esclarecido como a idade influencia no TTG, mas acredita-se que seja por alteraes fisiolgicas e no patolgicas, que provocam a diminuio da tolerncia glicose nos idosos. tempo de durao do teste - depende do pedido mdico, podendo variar de 3 a 6 horas.


Quando a solicitao mdica no especificar o tempo, este dever ser de 3 horas.

jejum recomendado - 8 -10h, mximo 12horas repouso normal - evitar tenso emocional durante o teste, pois em estado de dor, choque, emoo, teremos aumento da glicogenlise por ao da adrenalina.- Contra indicao: - No promover o TTOG com o paciente febril ou em processo infeccioso. - Procedimento: Curva clssica O TTOG deve ser feito pela manh, pois existe um rtmo circadiano na produo dos hormnios antagonistas da insulina. Instruir o paciente para observar jejum de 8-10 horas, repouso normal na noite que antecede o teste, solicitando uma amostra da primeira urina da manh. - coletar uma amostra de sangue para a determinao da glicemia basal. Este ser o tempo zero. - administrar ao paciente, via oral, a soluo de dextrosol ou glucol, previamente preparada, podendo estar aromatizada com limo ou outros sabores. O tempo de ingesto dever ser no mximo de 5 minutos. Se o paciente apresentar nuseas e vmitos, suspender o teste. - coletar amostras de sangue aos 1h, 2h e 3h (ou at 4h ou 5h, de acordo com a solicitao mdica) aps a ingesto e colher amostras de urina (atualmente no necessrio fazer a pesquisa de glicose na urina). - dosar a glicose nas amostras de sangue. - pesquisar a glicose nas amostras de urina. # registrar no resultado do exame todas as queixas do paciente durante a realizao do teste. # durante a realizao do TTOG pode-se dosar, tambm, a insulina e pr-insulina por RIE. - Interpretao do TTOGAmerican Diabetes Association. Standarts of Medical Care in Diabtes. Diabetes Care, v. 28, Suplement 1, Janeiro 2005.

Tolerncia normal glicose: Curva clssica: - a glicemia de jejum estar dentro dos valores de referncia de acordo com a metodologia empregada. - ocorre uma elevao da glicemia na primeira hora com valores entre 130 - 160 mg/dL. Estudo realizado, demostrou que 75% dos pacientes apresentam valores mximos em 1/2 hora e 30% em 1 hora. - Aps 1 hora a absoro da glicose mxima e excede temporariamente a capacidade de sua remoo e utilizao pelo fgado e tecidos. Em conseqncia desta hiperglicemia transitria na primeira hora, h maior secreo de insulina, que atua diminuindo a glicogenlise e aumentando a glicognese heptica e a utilizao de glicose. - a partir da primeira hora, a glicemia comea a diminuir e em 120 minutos a glicemia deve estar < 140 mg/dL, sendo a glicemia de duas horas o valor crtico no TTOG. - as pesquisas de glicose nas amostras de urina devem ser todas negativas. Interpretao clnica: Valores de referncia de glicemia em adultos (no gestantes) segundo a ADA Jejum: tempo zero < 99 mg/dL (5,5 mmol/L) Aps sobrecarga 30 min < 200 mg/dL (11,1 mmol/L) com 75g de glicose 60 min < 200 mg/dL (11,1 mmol/L)


120 min

< 140 mg/dL (7,8 mmol/L)

Nota: Atualmente, no so realizados os tempos de 30 e 60 minutos, pois o valor de corte para intrepretao o valor obtido em 2 horas. # Os novos critrios diagnsticos para o DM da ADA recomendam realizar a determinao da glicemia apenas com as amostras de jejum e 2 horas aps sobrecarga com dextrosol como screening do diabetes, adotando a seguinte interpretao para a amostra de 2 horas, sem a necessidade das pesquisas na urina. < 140 mg/dL- Tolerncia normal glicose 140 a 199 mg/dL- Intolerncia glicose ou pr-diabetes 200 mg/dL- Diabetes mellitus B- Tolerncia diminuda glicose: - a glicemia de jejum poder ser normal ou elevada. - na primeira hora podem ser encontrados valores superiores a 250 mg/dL. - o valor mximo pode ser obtido em 60, 120 ou 180 minutos. - em duas horas os nveis de glicose ainda so elevados (> 140 mg/dL). - o mais caracterstico a demora ao retorno aos nveis de jejum. - a glicosria ser positiva nas amostras de urina, onde foi superado o limiar renal. Nota: No caso de solicitao de curvas glicmicas de 3 a 5 horas, a tendncia atual liberar os valores de glicemia de 1, 2, 3, 4 e 5 horas, sem 30 e 90 minutos, no sendo obrigatrio liberar os resulatdos das pesquisas na urina. DIABETES GESTACIONAL Orientaes da Sociedade Brasileira de Diabetes (Standarts of Medical Care in Diabetes-2007) O screening para o DM Gestacional era recomendado para todas as gestantes. Agora, em funo de dados epidemiolgicos de prevalncia, ficam excludas as mulheres grvidas com menos de 25 anos, no obesas e sem histrico familiar. Uma glicemia de jejumigual ou acima de 126 mg/dL ou uma glicemia realizada fora de jejum (aleatria) igual ou acima de 200 mg/dL faz o diagnstico de diabetes gestacional; os testes precisam ser confirmados num outro dia. As mulheres que tem uma forte histria familiar, ou suspeita clnica devem se submeter entre a 24a e 28a semana de gestao a um teste preliminar, como screening, com sobrecarga de 50 g de glicose, sem necessidade de jejum prvio. Uma glicemia igual ou maior que 140 mg/dL aps 1 hora de sobrecarga faz o diagnstico em 80% das mulheres com suspeita de diabetes gestacional. Em caso de dvida, deve-se realizar um teste de sobrecarga com 100 g de glicose anidra com paciente em jejum, com determinao da glicemia em 1, 2 e 3 horas (Teste de OSullivan), com a seguinte interpretao clnica: Jejum: 95 mg/dL 1 hora: 180 mg/dL 2 horas:155 mg/dL 3 horas:140 mg/dL


O diagnstico do diabetes gestacional requer que pelo menos dois dos seguintes valores sejam alcanados: Entretanto, se o valor de triagem (1h aps 50g de glicose) for acima de 200 mg/dL (11,1 mmo/L), o diagnstico de DMG to provvel que dispensa o teste completo. # Alguns centros de sade utilizam, tambm, para mulheres grvidas, o teste realizado com 75g de glicose, com a paciente em jejum, para avaliar a glicemia de 2h aps dextrosol. 3.7- Protenas Glicadas A alta concentrao de glicose no sangue leva ao aumento da ligao no enzimtica da glicose no grupo amino-terminal de vrias protenas. Este processo chamado de glicao no enzimtica. A glicao irreversvel, e assim, a molcula de glicose permanece ligada protena at a sua degradao. A concentrao de protena glicada um reflexo da concentrao de glicose extracelular, durante a vida da protena. A dosagem de protenas glicadas til no monitoramento do controle da glicose a curto e a longo prazo, em indivduos com diabetes mellitus, fornece um ndice retrospectivo dos valores de glicose no plasma por um perodo extenso, e no estando sujeita a flutuaes amplas observadas quando os nveis sanguneos de glicose so analisados. Os nveis de protenas glicadas, portanto, constituem um acessrio valioso para as determinaes de glicose no sangue, na avaliao do controle glicmico de pacientes diabticos dos tipos 1 e 2. Contudo, a dosagem das protenas glicadas no recomendada para o diagnstico do diabetes mellitus. A - Hemoglobina Glicada O termo genrico hemoglobina glicada se refere a um conjunto de substncias fomadas com base na ligao da hemoglobina A e alguns acares. Os termos hemoglobina glicosilada, glicohemoglobina, frao rpida da hemoglobina, entre outros, so utilizados. A denominao mais adequada hemoglobina glicada. um exame laboratorial de rotina para a monitorao de pacientes diabticos. A determinao da hemoglobina glicada no recomendada para o diagnstico do diabetes, segundo as diretrizes definidas pelos consensos de diabetes em todo o mundo. Entretanto, os estudos clnicos tm demonstrado a importncia da hemoglobina glicada para a avaliao do controle glicmico em mdio e longo prazos e o impacto do controle glicmico crnico sobre as complicaes crnicas do diabetes: os estudos DCCT (Diabetes Control and Complications Trial, 1993) e UKPDS (United Kingdom Prospective Study, 1998). Em um indivduo normal, a hemoglobina total est dividida em 96% de Hb A, 3% de Hb A 2 e 1% de Hb F. Em 1958, Belog estudando a Hb A atravs de cromatografia identificou 3 tipos de Hb A rpidas: Hb A1a, Hb A1b e Hb A1c. O interesse sobre a hemoglobina glicada foi grandemente estimulado quando em 1968, Rahbar observou que pacientes diabticos tinham elevao desta frao. Este componente foi chamado de hemoglobina glicada, pois difere da Hb A, porque possue glicose ligada ao N terminal da valina, na cadeia da hemoglobina. As hemoglobinas glicadas Hb A1a, Hb A1b e Hb A1c so componentes cromatograficamente distintos da Hb A, por exemplo, por HPLC. A ligao da glicose hemoglobina ocorre depois da sntese da hemoglobina e dependente da concentrao plasmtica de glicose. A glicao a adio no-enzimtica de uma ose a aminas de protenas. formanda uma base de Schiff instvel (aldimina, pr HbA 1c) que, a seguir, sofre um rearranjo de Amadori, formando uma cetamina estvel, a HbA1c. A formao de hemoglobina glicada irreversvel, e seu nvel sanguneo depende da vida mdia da hemcia (cerca de 120 dias) e da concentrao de glicose no sangue. Ocorre um ponto de saturao da glicao, no qual a glicao no ultrapassa 20%. A medida da HbA1c pode fornecer um a avliao do controle


glicmico mdio no perodo de 60 a 90 dias antes do exame. Assim a HbA1c deve ser realizada a cada trs meses ou pelo menos duas vezes ao ano. Cerca de 30% dos portadores de diabetes tipo 2, recm diagnosticados, j apresentam nveis elevados de albumina na urina, devido a hiperglicemia, e assim, a determinao da hemoglobina glicada usada para avaliao do nvel e controle da glicemia dos diabticos a longo prazo pois expressa os valores de Hb glicada pelo menos nos 2 meses antes da coleta do sangue (ndice da glicemia mdia dos ltimos 3 - 4 meses). Em pacientes diabticos o teor de Hb glicada leva de 4 a 6 semanas para normalizar, assim, para avaliao da eficcia do tratamento os nveis de HbA1c devero ser avaliados aps um a dios meses aps incio ou modificao da terapia. Impacto das glicemias mais recentes versus as mais antigas sobre os nveis de HbA1c - 1 ms antes: 50% - 2 meses antes: 25% - 3 e 4 meses antes: 25% Procedimento: Cromatografia de troca inica Coluna de troca inica carregada negativamente exibe uma afinidade para molculas carregadas positivamente. Em fora inica e pH selecionados a Hb A glicada tem menor densidade de carga positiva e se liga fracamente resina. A aplicao de um tampo promove a eluio da Hb glicada e as outras hemoglobinas ficam retidas na coluna. A medida espectrofotomtrica do eluato e da Hb total permite o clculo da percentagem da Hb glicada. Outros procedimentos: - cromatografia lquida de alto desempenho - eletroforese - focalizao isoeltrica - radioimunoensaio - cromatografia de afinidade - imunoensaio Interferentes: - uremia, Hb F, hipertrigliceridemia, alcoolismo, podem interferir em alguns mtodos. - anemia hemoltica, anemias por carncia de ferro e de vitamina B 12 ou folato. Presena de grandes quantidades de vitaminas C e E, por inibirem a glicao da hemoglobina. - Hemoglobinas variantes (S, C, Graz, D, Padova) resultam em valores elevados ou diminudos, conforme a metodologia empregada. Variao biolgica: - Intra-individual: 1,9% - Interindividual: 4,0% Intervalos de referncia: Os valores para as hemoglobinas glicadas so geralmente expressos como uma percentagem da hemoglobina total no sangue. Em paciente sem controle metablico, os valores podem se estender at duas vezes o limite superior do normal ou mais, porm raramente excedem os 20%. Os valores de referncia dependem do mtodo empregado. Os valores de referncia variam em funo da metodologia e fabricante. Com base nos estudos DCCT e UKPDS, estabeleceu-se que os nveis de HbA1c acima de 7% esto associados a maior risco de complicaes crnicas. O tratamento define 7% como o limite superior para um paciente diabtico bem controlado, para a metodologia de cromatografia


lquida de alta eficincia, mtodo certificado pelo National Glycohemoglobin Standartization Program (NGSP). Recomenda-se que os laboratrios clnicos utilizem mtodos padronizados pelo NGSP. A preciso do ensaio importante, porque cada 1% de variao da hemoglobina glicada representa uma variao aproximada de 25 mg/dL a 35 mg/dL na concentrao sangunea de glicose. Vrias metodologias utilizadas no laboratrio clnico dosam o conjunto de da hemoglobina glicada total (HbA1a, HbA1b e HbA1c). Os laboratrios devem estar atentos a essa distino. Valores baixos de HbA1c podem indicar episdios de hipoglicemia (excesso de insulina). Um valor de hemoglobina glicada 20% acima do valor de referncia considerado pelos clnicos como controle razovel. B - Frutosamina Assim como a formao da Hb glicada decorrente de uma modificao no enzimtica pstranslacional, dependente dos valores da glicemia, o mesmo ocorre com a glicao de outras protenas sricas, de protenas das membranas e do cristalino. O mecanismo de formao da protena glicada semelhante ao da Hb glicada, havendo apenas diferenas na cintica de formao e a meia vida. A meia vida das protenas sricas varia de 1 a 3 semanas, ao contrrio da Hb glicada que de 2 meses. Desta forma, a Hb glicada reflete o controle de glicemia nos dois meses anteriores ao teste, enquanto as protenas glicadas podem espelhar as concentraes de glicose nos 20 dias anteriores. Frutosamina o nome genrico dado a todas as protenas glicadas existentes no sangue, das quais a maior parcela de albumina que se constitu na maior massa protica no plasma depois da hemoglobina. Quando se observa perda no controle glicmico, ocorre a elevao concomitante da glicemia e da frutosamina. O retorno dos nveis de frutosamina aos valores de referncia ocorre 20 dias aps a estabilizao da glicemia em nveis adequados. A meia-vida circulante da albumina aproximadamente de 20 dias. A frutosamina proporciona uma avaliao em curto prazo - reflexo da glicemia nos 20 dias anteriores ao teste. Indicaes: - Esta determinao importante no controle da paciente diabtica grvida, onde solues efetivas e de curto prazo devem ser tomadas para minimizar a mortalidade fetal. - Avaliao de pr-operatrio - Avaliao para mudana do esquema teraputico Controle satisfatrio - at 3,2 mmol/L Controle inadequado - acima de 3,7 mmol/L - Metodologia: - cromatografia de afinidade - procedimentos colorimtricos - HPLC 3.8 - Microalbuminria: excreo de albumina na urina Fator prognstico de Risco Cardiovascular e Marcador da Nefropatia de Diabetes mellitus e Hipertenso Arterial A microalbuminria uma anomalia clnica em que os nveis de excreo de albumina so elevados e que no so detectados atravs do exame de urina convencional. A


microalbuminria um fator de risco cardiovascular para a progresso da proteinria, doena cardiovascular subseqente e morte precoce. Microalbuminria deve ser definida como uma excreo urinria de albumina de 2,5-25 mg/dia e macroalbuminria como uma excreo > 250 mg/dia. Um pequeno aumento de albumina na urina no detectado no teste de pesquisa de albumina. A microalbuminria est associada a inmeros fatores metablicos desfavorveis como: idade avanada, hipertenso de longa durao, hbito de fumar, aumento da sobrecarga e variabilidade pressrica, cido rico elevado, perfil lipdico desfavorvel, resistncia insulina, e disfuno endotelial. Os pacientes com diabetes mellitus tm alto risco de sofrer uma leso renal. Vrios estudos tm demonstrado que um pequeno aumento na excreo urinria de albumina pode predizer o desenvolvimento da nefropatia diabtica elevada aps um intervalo de dez anos. Aproximadamente um tero dos pacientes diabticos tipo 1 desenvolve doena renal no estgio terminal, necessitando de dilise ou transplante, sendo o diabetes a causa mais comum de insuficincia renal nos Estados Unidos. Embora a nefropatia seja menos comum em pacientes do tipo 2, aproximadamente metade dos casos de nefropatias ocorre em tais pacientes, devido maior incidncia dessa forma de diabetes. A presena aumentada de albumina na urina assinala um aumento na taxa de escape transcapilar de albumina e , portanto, um marcador de doena microvascular. O firme controle da glicemia retarda a progresso da nefropatia e a monitorizao auxilia a deteco precoce de doena renal diabtica. Microalbuminria diabtica a excreo de albumina em nveis de 30 a 300 mg/24 horas, encontrada em pelo menos duas ou trs amostras colhidas em 6 meses. A excreo normal de albumina de 20 mg/24 horas. A microalbuminria do diabetes depende do controle glicmico e reduzida pela correo da hiperglicemia. A incidncia de nefropatias menor entre os diabticos com melhores nveis de controle. A microalbuminria considerada tambm leso de rgo alvo, subclnica, na hipertenso arterial primria, normalmente associada hipertrofia ventricular esquerda concntrica, disfuno ventricular, infarto do miocrdio e dano cerebrovascular. A prevalncia da microalbuminria na hipertenso primria varia entre 8 a 15%. - Colheita e armazenamento da amostra de urina: No h consenso acerca de como uma amostra de urina deva ser colhida. Pode-se utilizar a urina de 24 horas, porm por dificuldades e erros na coleta, tem sido ultimamente utilizada a primeira urina da manh ou uma amostra aleatria colhida aps 3 horas de reteno urinria corrigindo-se as variaes do fluxo urinrio, exprimindo-se os valores de albumina em relao a creatinina. Pelo menos trs amostras distintas devem ser analisadas por causa da variao individual (30 a 40%), para se firmar o diagnstico. Interferentes: A excreo na primeira urina da manh cerca de 30% menor devido interferncia da postura. A excreo de albumina urinria aumentada por fatores fisiolgicos (por exemplo, exerccio fsico, postura, diurese, infeco urinria, descontrole pressrico e glicmico). A urina deve ser armazenada a 4C e deve ser colhida em frasco contendo 2 mL de azida de sdio a 50 g/L para cada 500 mL de urina. O paciente com excreo urinria entre 30 a 300 mg/24h considerado portador de microalbuminria.


Excreo de albumina na urina Normal DM tipo 1 Nefropatia diabtica g/min < 10 20 200 > 200 mg/24 h < 30 30 300 > 300 Albumina/Creatinina < 0,01 0,02 0,2 > 0,2

- Metodologias Todos os testes sensveis e especficos para a albumina na urina utilizam imunoqumica com anticorpos para a albumina humana. H quatro metodologias disponveis: RIE (radioimunoensaio), ELISA (imunoabsorvente ligado enzima), IDR (imunodifuso radial) e imunoturbidimetria. Embora tenham sido descritos ensaios de ligao a corante e de precipitao de protenas, estes so insensveis e inespecficos, no devendo ser utilizados. Imunoturbidimetria- um anticorpo anti-albuminahumana reage especificamente com a albumina presente na urina formando complexos insolveis que podem ser medidos por turbidimetria. A intensidade de aglutinao, medida em absovncia est relacionada com a quantidade de albumina, cuja concentrao se obtem atravs de uma curva de calibrao. Clculo para amostra de 24 horas: Albumina (mg/24h)= Albumina (mg/L) X volume urinrio de 24h (L) Clculo para amostras da priemira urina da manh ou aleatria Albumina (mg/g)= Albumina urinria (mg/L)/Creatinina urinria (g/dL) Valores de refernciaClinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Diseases: Evaluation, Classification and Stratification.

Amostras

24 horas (mg) H/M

Primeira uria ou aleatria (mg/L) H/M

Normal < 30 < 30 Microalbuminria 30-300 30 Albuminuria ou >300 proteinria H: Homens: M: Mulheres; mg/g; miligramas de albumina por gramas de creatinina.

Primeira uria ou aleatria (mg/g) H < 17 17-250 > 250

Primeira uria ou aleatria (mg/g) M < 25 25-355 >355

Como a excreo de creatinina relativamente constante, as variaes do volume urinrio capazes de afetar a concentrao da albumina urinria, podem ser corrigidas quando se expressa a excreo de albumina atravs da relao entre a concentrao de albumina e da creatinina na urina. 3.9 - Pesquisa de auto-anticorpos contra antgenos das ilhotas pancreticas A deteco de auto-anticorpos envolvidos na etiopatogenia do DM1 pode auxiliar na identificao de pacientes de risco em desenvolver a patologia. O DM1 considerado uma doena crnica e em muitos casos auto-imune e, em funo disso, muito se tem estudado a


presena de auto-anticorpos circulantes contra antgenos potencialmente implicados. Esses antgenos se localizariam nas ilhotas pancreticas produtoras de insulina. Mulheres com diagnstico de DMG, parentes de portadores de DM1 e de 6 a 8% dos pacientes diagnosticados com DM tipo 2, e atualmente identificados como diabetes auto-imune de incio tardio (diabetes auto-imune do adulto), compem este grupo de maior risco. Dentre inmeros anticorpos pesquisados, trs parecem, atualmente, estar relacionados com o desenvolvimento da doena: auto-anticorpos anti-insulina (IAA), anti-descarboxilase do cido glutmico (anti-GAD) e anticlulas de ilhota pancretica 512 (ICA 512) (ELISA). - auto-anticorpos ICA 512: so encontrados em 64% dos parentes de pacientes diabticos. A associao com as dosagens de anti-GAD e anti-insulina aumenta a taxa de deteco da doena auto-imune em mais de 90% em crianas e adolescentes. - anticorpos anti-insulina: podem surgir espontaneamente ou aps a utilizao de insulina exgena. Quando aparecem de forma espntanea associado presena dos ICA, esto relacionados destruio das ilhotas pancreticas. Observa-se que os IAA apresentam positividade de quase 100% nos diabticos com menos de 5 anos de diagnstico, passando para 62% naqueles com 5 a 15 anos de doena e 15% aps 15 anos de diagnstico. anticorpo anti-decarboxilase do cido glutmico: esta enzima catalisa a sntese do cido gama amino butrico (GABA) e apresenta duas isoformas, GAD65 e GAD67. Estes anticorpos esto associados a uma doena neurolgica rara, denominada de Sndrome de Stiff-man (60 a 100%), e ao DM1 entre 25 e 79%. A concordncia entre os anti-GAD e ICA positivos de 95%. So encontrados em aproximadamente 43% dos indivduos com risco de desenvolver DM (pacientes ICA positivos e parentes de pacientes diabticos tipo 1 rcem-diagnosticados e em 47% dos casos de DM tipo 1 bem controlados. - Importncia: predio do desenvolvimento da DM em indivduos parentes de pacientes com DM tipo 1. Predio em fase pr-clnica, para detectar a agresso precoce das clulas . - Metodologias: RIE, ELISA. 3.10 - Outras dosagens de interessse clnico Dosagem do peptdeo C: tem sua maior utilidade na avaliao da secreo endgena de insulina, podendo ser til na identificao de diabticos adultos do tipo 1, em insulinomas e na avaliao da hipoglicemia de jejum (melhor que dosagem de insulina, para avaliar as clulas beta). Dosagem de insulina: a aplicao clnica na avaliao da hipoglicemia de jejum e na resistncia insulina. Teste com glucagon: administrar 1 mg de glucagon (via endovenosa). IV- AUTOMONITORAMENTO DA GLICOSE SANGNEA Os pacientes diabticos, especialmente aqueles, que dependem de insulina, necessitam de monitoramento cuidadoso, para manter o controle da glicose sangnea. O tratamento com insulina inclue injees mltiplas dirias de insulina, bombas de insulina e injees subcutneas contnuas.


O automonitoramento da glicose sangunea, utilizado por aproximadamente 1 milho de pacientes diabticos, especialmente importante para: mulheres grvidas com diabetes pacientes com diabetes instvel pacientes com propenso cetose ou hipoglicemias graves pacientes com limiares renais anormais para a glicose pacientes em programas de tratamento intensivo Os pacientes determinam sua prpria concentrao de glicose no sangue com o glicosmetro, e modificam a dose de insulina com base no nvel de glicose. Existe um grande nmero de tiras com testes simples, que permitem determinaes rpidas e razoavelmente precisas numa gota de sangue total. Os mtodos dependem da reao cromognica com a glicose-oxidase-peroxidase. Os pacientes diabticos podem, tambm, monitorar a glicose e os corpos cetnicos na urina com o uso de tiras reagentes. # O holter para a glicemia est disponvel em alguns laboratrios, para monitorar os nveis de glicose por um perodo de 24 horas, com mltiplas medies da glicemia. V - CONTRIBUIO DO LABORATRIO CLNICO NO DIABETES MELLITUS O Laboratrio clnico tem um papel vital no diagnstico e no controle do diabetes mellitus. 1- Diagnstico Pr-clnico: A Amrican Diabetes Association (ADA) recomenda, atualmente que os parentes em primeiro grau dos pacientes com diabetes do tipo1 sejam rastreados pela dosagem de anticorpos anticitoplasmticos para as ilhotas. Diagnstico Pr-clnico Marcadores imunolgicos Anticorpos contra as clulas das ilhotas (ACI) Auto-anticorpos contra a insulina (AAI) Anticorpos contra uma protena de 64 K das ilhotas Marcadores genticos (ex.: HLA) Secreo de insulina: - jejum - em resposta a um estmulo por glicose Clnico : O diagnstico do diabetes feito somente pela demonstrao de hiperglicemia. Outros testes, como a curva glicmica, contribuem para a classificao e a caracterizao. Embora outros testes (por exemplo: nveis de peptdeo C e de insulina) tenham sido propostos para


auxiliar o diagnstico e a classificao da doena, at o momento no tem papel alm dos estudos de pesquisa. Diagnstico Clnico Glicose no sangue Teste oral de tolerncia glicose Cetonas na urina Outros (por exemplo: urina, peptdeo C, testes de estimulao) 2- Diabetes mellitus aguda Na cetoacidose diabtica, coma hiperosmolar no cettico e na hipoglicemia, o laboratrio clnico tem um papel essencial no diagnstico e no monitoramento da terapia. Uma gama de analitos frequentemente dosada para guiar os clnicos no regime de tratamento, a fim de restaurar a normoglicemia e corrigir os outros distrbios metablicos. Conduta Aguda Glicose sangue urina Cetonas sangue urina Estado cido-base (pH, bicarbonato) Lactato Outras anormalidades relacionadas desidratao celular ou terapia (p. ex.: potssio, sdio, fosfato, osmolaridade) 3- Diabetes mellitus crnica Segundo o Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), Grupo de Pesquisa sobre controle e Complicaes do Diabetes, o rgido controle dos nveis de glicose nos pacientes com diabetes do tipo 1 diminui, de modo signficativo, a incidncia de complicaes. As dosagens de glicose e de protenas glicadas fornecem, respectivamente, indicadores de controle a curto e longo prazo. O desenvolvimento e o monitoramento das complicaes so alcanados pelas dosagens de uria, creatinina, excreo de albumina na urina e lipdeos do soro. O sucesso dos mais novos tipos de terapia, como o transplante de clulas de ilhotas do pncreas, pode ser monitorado pela dosagem dos nveis de peptdeo C e de insulina no soro. Conduta Crnica Glicose sangue urina Protenas glicadas


Hemoglobina glicada Frutosamina Protenas na urina - excreo urinria de albumina - proteinria Avaliao das complicaes (p. ex.: funo renal, colesterol, triglicerdeos) Avaliao do transplante de pncreas (peptdeo C, insulina)

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