UNIVERSIDAD EL BOSQUEPOSGRADO PERIODONCIA Y MEDICINA

ORAL.

APOPTOSIS

Residentes: Adriana Rodríguez F. Tatiana Sánchez F.

Docente: Juan Carlos Munevar.

APOPTOSIS

HISTORIA DE LA PALABRA APOPTOSIS

HIPOCRATESPADRE DE LA MEDICINA

OCCIDENTAL“Caída de los huesos”

Muerte de células y tejidos

GALEANO“Caída de las Costras”

Cicatrización de heridasMARCO AURELIO

EN EL MUNDO CLASICO

Sinónimo de fracaso, la ruina, el declive y la

decadencia

APOPTOSIS

• Es el proceso por el cual hay una muerte celular programada genéticamente a través de una auto-destrucción. Ocurre en respuesta a señales del medio ambiente, estrés celular y señales especificas de muerte celular.

Joseph E. Aslan and Gary Thomas, Death by committee: Organellar trafficking and communication in apoptosis, National institute of healt, 2009 october;1º (10)

CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS• Encogimiento celular.• Condensación de la cromatina.• Fragmentación de ADN.• Formación de protrusiones citoplasmáticas y

cuerpos apoptóticos.• Fagocitosis de los

cuerpos apoptóticos

CUERPOS CUERPOS APOPTOTICOSAPOPTOTICOS

Fragmentación del Núcleo y Fragmentación del Núcleo y Citoplasma.Citoplasma.

fagocitados por las células fagocitados por las células fagociticas (macrófagos)fagociticas (macrófagos)

Son removidos del tejido sin Son removidos del tejido sin causar respuesta inflamatoria causar respuesta inflamatoria

APOPTOSIS NECROSIS

MORFOLOGÍA Encogimiento celular (célula pequeña)

Inflamación celular

NÚCLEO Condensación, segmentación y fragmentación del DNA

Degradación del DNAEdema

MEMBRANA PLASMATICA

Expresión de la fosfatidilserina en su capa externa

Lisis

MITOCONDRIA Cambios moleculares (aumento de la permeabilidad)

Inflamación

EXPRESIÓN Aumenta la expresión génica, Síntesis proteica y activación de enzimas (proteasas)

NECROSIS VS APOPTOSIS

http://www.slideshare.net/guest18ad09/apoptosis-y-ciclo-celular

Primera identificación de genes implicados en muerte celular programada

C. elegans

Proteínas codificadas por genes ced-3 ced-4 ced-9

Reguladores y efectores centrales de la apoptosis, conservados a lo largo de la evolución.

Ced 3 Proteasa: primer miembro de familia de caspasas

Caenorhabditis elegans

Gen ced-9 de C elegans

Gen ced-4

Relacionado con el oncogen blc-2 (linfoma de células B). Inhibe apoptosis, no estimula proliferación celular.

Codifica proteína adaptadora relacionada con Apaf-1 necesaria para activar las caspasas.

“Comprensión de bases moleculares de la apoptosis”.

Cooper Geoffrey M. Hausman Robert E. La célula. pag: 696-697

FASES DE LA APOPTOSISFASES DE LA APOPTOSIS

• EFECTORAEFECTORA

• SSin retorno, hacia la muerte celularin retorno, hacia la muerte celular

• DEGRADATIVADEGRADATIVA

• Fragmentación de ácidos nucleicosFragmentación de ácidos nucleicos

• LIMPIEZALIMPIEZA

• Eliminación de células apoptóticasEliminación de células apoptóticas

SEÑALES QUE ACTIVAN LA SEÑALES QUE ACTIVAN LA APOPTOSISAPOPTOSIS

Están codificados genéticamente en una célula nucleada.

• Unión a receptores de la célulaUnión a receptores de la célula

• Daño del ADN (defectos en los mecanismos de reparación)Daño del ADN (defectos en los mecanismos de reparación)

• Tratamiento con drogas citotóxicas / irradiación.Tratamiento con drogas citotóxicas / irradiación.

• Ausencia de señales de supervivenciaAusencia de señales de supervivencia

• Alteraciones en el ciclo celular.Alteraciones en el ciclo celular.

• Señales de muerte durante el desarrollo embrionario.Señales de muerte durante el desarrollo embrionario.

EXTERNOS(Extracelulares)

INTERNOS(Intracelulares)

MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN

REGULADORES CENTRALES DE LA APOPTOSIS

• Familia Bcl-2: (1985) : Contribuía al desarrollo de cáncer de Linfocitos B. Inhibía la apoptosis.

En mamíferos

Codifican familia de 20 proteínas divididas en tres grupos:

ANTIAPOPTOTICAS PROAPOPTOTICAS MULTIDOMINIO PROAPOPTÓTICAS BH-3

Reguladores centrales de la apoptosis

Cooper Geoffrey M. Hausman Robert E. La célula. pag: 698-699

CORRIENTE ABAJO

CORRIENTE ARRIBAMEDIADOS POR SEÑALES

INTERACCIONES REGULADORAS

Proteína proapoptótica multidominio inhibida por antiapoptótica

Cooper Geoffrey M. Hausman Robert E. La célula. pag: 700

VIAS DE SEÑALIZACIÓN DE LA APOPTOSIS.

• VÍA EXTRÍNSECA.

• VÍA INTRÍNSECA.

• VÍA DE LAS GRANENZIMAS A Y B.

MECANISMOS DE LA APOPTOSIS

FASE DE INICIACIÓN FASE DE EJECUCIÓN

VIA EXTRINSECA O INICIADA EN EL

RECEPTOR

VIA INTRÍNSECA O MITOCONDRIAL

DOMINIO DE MUERTE:•Receptor TNF TIPO I (TNFR1)•Proteína FAS (CD95)

INHIBICIÓN: FLIP

•Permeabilidad mitocondrial aumentada•Liberación de moléculas pro-apoptóticas. (Bak, Bax y Bim).

INHIBICIÓN: Moléculas anti-apoptóticas (Bcl-2, Bcl-x)

ACTIVACIÓN DE CASPASAS

•Iniciadoras: Caspasa 8Iniciadoras: Caspasa 8 Caspasa 9Caspasa 9

•Ejecutoras: Caspasa 3Ejecutoras: Caspasa 3 Caspasa 6Caspasa 6

FASE DE INICIACIÓN

VÍA EXTRINSECA VÍA INTRINSECA

ACTIVACIÓN DE LAS ACTIVACIÓN DE LAS CASPASASCASPASAS

CASPASAS• Familia de proteasas efectora de la apoptosis.• Centro activo: CisteínaCisteína que escinden detrás de

residuos de Ac. Aspártico. Ac. Aspártico. Pentapéptido QAPentapéptido QACCRRGG

FUNCIÓN DE LAS CASPASAS

TIPOS DE CASPASAS

VIA EXTRINSECAVIA EXTRINSECA

• RECEPTORES DE LA MEMBRANA.

• Fas.

• TNFR1.

• TRAIL (DR-4 / DR-5).

INTERACCIÓN INTERACCIÓN LIGANDO LIGANDO

RECEPTORRECEPTORDISCDISC

FLIP

VÍA EXTRINSECA

CD95L

(CD95)

(DISC)

(Caspasa 3,6)

BID VIA INTRINSECA

FAS-CD95

www.sghms.ac.uk/depts/immunology/ ~dash/apoptosis/intro.html

Receptor de muerte que unen a un dominio de muerte intracelular.

Molécula adaptadora con dominio de muerte: FADD

TNFR1• Molécula adaptadora con

dominio de muerte: TRADD.

• 1. TRAF2:Mediador de señales anti-apoptóticas.

• 2. Activación de la apoptosis

12

TRAIL

• TRAIL Receptores

• TRAIL: TNF-related apoptosis-inducing ligand

DR4DR5

VIA INTRINSECA• No dependiente de receptores.

INTERVIENEN:

• Bax• Solo BH3

• Mitocondria• Apoptosoma

Familia Bcl2Pro-apoptóticos

FACTORES QUE ACTIVAN LA VIA INTRINSECA

CAMBIOS A NIVEL MITOCONDRIAL

MITOCONDRIA

CITOPLASMA

MEMBRANA INTERNA

MEMBRANA EXTERNA

ANT

VDAC

CITOCROMO C

AIF

ENDONUCLEASASSMAC/DIABLO

APOPTOSIS

INTERRUPCION DEL POTENCIAL DE MEMBRANA OSMÓTICO

REGULADORES DE LA APOPTOSISREGULADORES DE LA APOPTOSIS

FAMILIA Bcl2FAMILIA Bcl2

ANTI-APOPTOTICOS PRO-APOPTOTICOS

Bcl-XL Bcl-W A l Mcl-l

DOMINIOS

BH1 BH2 BH3 BH4

Bax

DOMINIOS

Bax Bak Bok

BH1 BH2 BH3

Bid Bim BikBad Bmf HrkNoxa pumaBlk BNIP3Spike

DOMINIO

BH3

Solo BH3

Función:

•Proteger la integridad mitocondrial.•Controlar la liberación de proteinas mitocondriales al citoplasma

FORMACIÓN Y ACTIVACIÓN DE FORMACIÓN Y ACTIVACIÓN DE APOPTOSOMASAPOPTOSOMAS

IAPS• Inhibidor de proteínas

apoptóticasSMAC/ DIABLO

DOMINIO BIR DOMINIO RING

NAIP

SURVIVIN

C-IAP1

C-IAP2

XIAP

C-IAP1

C-IAP2

XIAP

Inhiben caspasas 3,7,9.

Ubiquitinización de las IAPsy de las caspasas 3 y 7.

•BIR2: Interactua con sitio activo de caspasa 3,7.•BIR3: Se une a la subunidad pequeña de caspasa 9

P53

VIA INTRINSECA

http://www.slideshare.net/guest18ad09/apoptosis-y-ciclo-celular

Conclusiones