CLASIFICACIÓN DE ANTIMICROBIANOS

III. ACTÚAN EN EL CITOPLASMA:

A. INHIBIDORES DE SÍNTESIS DE PROTEÍNAS.

1. IRREVERSIBLES: AMINOGLICÓSIDOS.

2. REVERSIBLES:

a) MACRÓLIDOS

b) CETÓLIDO

c) LINCOSAMIDAS

d) TETRACICLINAS

e) GLICILCICLINA

f) CLORANFENICOL

g) OXAZOLIDINONAS

h) ESTREPTOGRAMINAS

Quinupristín Dalfopristín

Streptomyces pristinaespiralis

Pristinamycin IA Pristinamycin IIA

Estreptogramina B Estreptogramina A

QUINUPRISTIN / DALFOPRISTIN MECANISMO DE ACCIÓN

• Penetración por difusión al interior de la bacteria • Dalfopristín: Se une a la subunidad 50s produciendo

cambios conformacionales y bloqueando la elongación.

Inhibe la síntesis de proteínas. Favorece la unión de Quinupristin al ribosoma.

• Quinupristin: Se une a la sub-unidad 50s en el mismo sitio de los Macrólidos y ejerce el mismo efecto: bloquea translocación, elongación y propicia la terminación prematura.

• Q + D = Efecto sinérgico: bactericida.

Gram +

Lactonasas

Quinupristin/Dalfopristin

Acetilasas

QUINUPRISTIN / DALFOPRISTIN ESPECTRO

• Aeróbios y facultativos Gram +: S. Aureus (MET-S, MET-R y VISA) Str. Grupo A, B, C, G y viridans S. pneumoniae (Pen-S y Pen-R) No es activa contra Enterococo faecalis. Enterococo faecium (VANCO-R) Corynebacterium jeikeium Listeria monocitogena• Gram – sensibles solo Neiserias y Moraxella• Activos contra organismos responsables de neumonía

atípica: Legionella, Mycoplasma y Chlamydia pneumoniae.• Anaerobios Gram + y Gram – (NO incluye B. fragilis)

Streptococo pneumoniaeEnfermedad, Grupo Recomendada Alternativa También

efectivosNeumoníaOtitis MediaSinusitisArtritis

Pen G-S(CIM< 0.1μg/ml)Pen G-RI(CIM ≥ 0.1-- < 1.0)

PENICILINA GAMOXICILINA

CEF 1G3 Clindamicina

Macrolido4

TMP-SMX

Pen G-R(CIM ≥ 1.0 μg/ml)

CEFOTAXIMA CEFTRIAXONA VANCOMICINA

ClindamicinaFQ (GP)5

Dalba, Carba, Doxi9, Telitro, Clinda, LNZ, Q/D

MeningitisEndocarditisOtras Infecciones Severas

Pen G-S PENICILINA G CTX o CFT

VancomicinaTeicoplanina FQ (GP)5

Pen G-RIPen-G (altas dosis)CTX o CFTVANCO

TEICO, Imipenem, Dapto, Dalba

Pen G-RCTX o CFT + VANCO + RIF6

Teico + RIFImipenemDapto, Dalba

Stafilococo aureus

GRUPO Recomendada Alternativa También efectivos

1.- Sensible a Meticilina

(MET-S) u (OXA-S)

OXACILINA (Parenteral)

CEF 1-G3

Vanco o Teico

Clindamicina.

BL/IBL o Carbapenémicos

Macrólido4, FQ (GP)5 o TMP/SMX7, LNZ, Q/D, Dapto, Dalba, RIF6.

2MET-R Adquirido en la comunidad

Infección leve a moderada.

TMP-SMX (D.C.)7

DOXI o MINO 9 + RIF6

Clindamicina50, LNZ8, Dalba

Infección severa

VANCOMICINA Teicoplanina,

LNZ8, Q/D, Dapto, Dalba

MET-R (Nosocomial) VANCOMICINA Teico,LNZ8, Q/D, Dapto, Dalba.

Doxi o Mino9, Tige

TMP-SMX7, RIF6, Novob6

3.- Resistencia Intermedia

a VANCO (VISA)

(CIM: ≤ 16 μg/ml)

OXA + VANCO

LINEZOLID8 Q/D

Oxa + Teico Dapto, Dalba,

FQ (GP)5

Doxiciclina o Minociclina9, Tigeciclina

TMP-SMX7

Rifampicina64.- Alto nivel de Resistencia

a VANCO (HRSA)

(CIM : ≥ 64 μg/ml)

LNZEZOLID8 Q/D Daptomicina Dalbavancina

Enterococos: E. faecalis y E. faecium

GRUPO Recomendada

Alternativa

1.- Sensible a Pen G y Gentamicina PENICILINA G o

AMP + GENTA

Vancomicina + Gentamicina

2.- Resistente a Pen G por (prod. β- lactam)

Sensible a GENTA

AM/SB + GENTA19 AM/SB + VANCO

3.- Resistencia Intrínseca a Pen G

(CIM>16 μg/ml). Sensible a GENTA

VANCO + GENTA19

4.- Sensible a Pen G

Resistente a GENTA

Pen G o AMP + VANCO

Nitrofurantoina o Fosfomicina20 (ITU)

Ampicilina + Vancomicina

Imipenem + Vancomicina

5.- Resistente a VANCO ( También a

Pen G y GENTA).

Usualmente E. faecium

Ningún tratamiento confiable22. Intentar:

LNZ o Q/D23 o DAPTO

TEICO Activa contra el fenotipo VAN-B24, Dalbavancin, Tigeciclina

QUINUPRISTIN / DALFOPRISTIN CINÉTICA

• Administración E.V.: 30% Q / 70% D• Quinupristín unión a P.P. 23-32%.

Dalfopristín de un 50-56%• t½ alrededor de 1,3-1,5 horas. • Ambos compuestos son metabolizados en el

hígado, y al menos uno de los metabolitos de dalfopristín es activo. Los metabolitos son excretados principalmente en las heces.

• Dosis de 7,5 mg/kg cada 8-12 h en perfusión de una hora, tras la dilución en 250 ml de solución glucosada al 5%.

QUINUPRISTIN / DALFOPRISTIN EFECTO POST- ANTIBIÓTICO

• Poseen un efecto post-antibiótico significativo sobre microorganismos Gram+

• Esto es debido a la estabilidad del complejo formado por los antibióticos y el ribosoma.

QUINUPRISTIN / DALFOPRISTIN RESISTENCIA

• Muchos bacilos Gram negativos son intrínsecamente resistentes a las estreptograminas, ya que la membrana externa impide la entrada de moléculas de elevado peso molecular y de carácter hidrofílico.

• 3 mecanismos de adquisición de resistencias en los gérmenes inicialmente sensibles

QUINUPRISTIN / DALFOPRISTIN RESISTENCIA

1) Modificación de la diana molecular por metilación de la subunidad 23s ribosomal: conduce a una resistencia cruzada a los macrólidos, lincosamidas y estreptograminas del grupo B, resistencia MLSB. Este mecanismo no afecta a las estreptograminas del grupo A, lo que explicaría la actividad de quinupristín/dalfopristín frente a diversas bacterias resistentes a eritromicina, ya que se mantiene la sensibilidad a dalfopristín y la sinergia entre ambos componentes. Sin embargo, si coexiste con la resistencia a dalfopristín por la síntesis de enzimas inactivantes, la sensibilidad a la combinación se ve disminuida.

QUINUPRISTIN / DALFOPRISTIN RESISTENCIA

2. Inactivación del fármaco mediante hidrolasas (quinupristín) o acetilasas (dalfopristín): si una bacteria produce ambos tipos de enzimas se produce resistencia a la asociación. la producción de acetilasas por cepas con resistenciaMLSB conduciría a la ineficacia de esos antibióticos.

3. Bomba de eflujo: no afecta a las estreptograminas del grupo A.

QUINUPRISTIN / DALFOPRISTIN EFECTOS ADVERSOS

• Reacciones locales (eritema, dolor o picor en el punto de inyección, de carácter reversible).

• Ocasionalmente: Dolor articulat. Dolor muscular, incremento de las transaminasas, pero en ningún caso ha supuesto la aparición de una disfunción hepática sintomática.

Linezolid

O y EQ: Sintético. Oxazolidinona

OXAZOLIDINONAS:LINEZOLID

LINEZOLID ESPECTRO

• Aeróbios y facultativos Gram +: S. Aureus (MET-S, MET-R y VISA) Str. Grupo A, B, C, G y viridans S. pneumoniae (Pen-S y Pen-R) Enterococo faecalis y faecium (VANCO-R) Corynebacterium jeikeum Listeria monocitogena• Anaerobios Gram + y Gram – (incluye B. fragilis) • Mycobacterium tuberculosis

LINEZOLID: MECANISMO DE ACCIÓN

• unión al ARN 23S de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, impidiendo la formación del Complejo 70S funcional Inhibición de la síntesis de proteínas en forma temprana

• Debido a este único mecanismo, no tiene resistencia cruzada con otros antimicrobianos.

pMET

3’ 5’

UAC

5’ ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3’

Sitio P Sitio A

ARNm

FI-1 FI-2 FI-3

GTP GDP+Pi

UAC

pMET

5’ ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3’

COMPLEJO DE INICIACIÓN

L

Streptococo pneumoniaeEnfermedad, Grupo Recomendad

aAlternativa

También efectivos

NeumoníaOtitis MediaSinusitisArtritis

Pen G-S(CIM< 0.1μg/ml)Pen G-RI(CIM ≥ 0.1-- < 1.0)

PENICILINA GAMOXICILINA

CEF 1G3 Clindamicina

Macrolido4

TMP-SMX

Pen G-R(CIM ≥ 1.0 μg/ml)

CEFOTAXIMA CEFTRIAXONA VANCOMICINA

ClindamicinaFQ (GP)5

Dalba, Carba, Doxi9, Telitro, Clinda, LNZ, Q/D

MeningitisEndocarditisOtras Infecciones Severas

Pen G-S PENICILINA G CTX o CFT

VancomicinaTeicoplanina FQ (GP)5

Pen G-RIPen-G (altas dosis)CTX o CFTVANCO

TEICO, Imipenem, Dapto, Dalba

Pen G-RCTX o CFT + VANCO + RIF6

Teico + RIFImipenemDapto, Dalba

Stafilococo aureusGRUPO Recomendada Alternativa También efectivos

1.- Sensible a Meticilina

(MET-S) u (OXA-S)

OXACILINA (Parenteral)

CEF 1-G3

Vanco o Teico

Clindamicina.

BL/IBL o Carbapenémicos

Macrólido4, FQ (GP)5 o TMP/SMX7, LNZ, Q/D, Dapto, Dalba, RIF6.

2MET-R Adquirido en la comunidad

Infección leve a moderada.

TMP-SMX (D.C.)7

DOXI o MINO 9 + RIF6

Clindamicina50, LNZ8, Dalba

Infección severa

VANCOMICINA Teicoplanina,

LNZ8, Q/D, Dapto, Dalba

MET-R (Nosocomial) VANCOMICINA Teico,LNZ8, Q/D, Dapto, Dalba.

Doxi o Mino9, Tige

TMP-SMX7, RIF6, Novob6

3.- Resistencia Intermedia

a VANCO (VISA)

(CIM: ≤ 16 μg/ml)

OXA + VANCO

LINEZOLID8 Q/D

Oxa + Teico Dapto, Dalba,

FQ (GP)5

Doxiciclina o Minociclina9, Tigeciclina

TMP-SMX7

Rifampicina64.- Alto nivel de Resistencia a VANCO (HRSA) (CIM : ≥ 64 μg/ml)

LNZEZOLID8 Q/D

Daptomicina Dalbavancina

Enterococos: E. faecalis y E. faecium

GRUPO Recomendada

Alternativa

1.- Sensible a Pen G y Gentamicina PENICILINA G o

AMP + GENTA

Vancomicina + Gentamicina

2.- Resistente a Pen G por (prod. β- lactam)

Sensible a GENTA

AM/SB + GENTA19 AM/SB + VANCO

3.- Resistencia Intrínseca a Pen G

(CIM>16 μg/ml). Sensible a GENTA

VANCO + GENTA19

4.- Sensible a Pen G

Resistente a GENTA

Pen G o AMP + VANCO

Nitrofurantoina o Fosfomicina20 (ITU)

Ampicilina + Vancomicina

Imipenem + Vancomicina

5.- Resistente a VANCO ( También a

Pen G y GENTA).

Usualmente E. faecium

Ningún tratamiento confiable22. Intentar:

LNZ o Q/D23 o DAPTO

TEICO Activa contra el fenotipo VAN-B24, Dalbavancin, Tigeciclina

LINEZOLID CINÉTICA• Vias de administración: Oral y E.V.• Oral: Absorción rápida y casi completa.

Biodisponibilidad: 100%. NO interferida por las comidas. Unión a P.P.: del 31%. Bien distribuido en todos los tejidos,

• t½= 5 a 7 horas. Administración c/12h. • Metabolismo: Oxidación en hígado 60%. No

es sustrato para el CYP450. • Excreción Renal: 30% como D.M. el resto

metabolitos inactivos.• No requiere ajustes en insuficiencia renal y

hepática.

LINEZOLID EFECTOS ADVERSOS

• Bien tolerado. Generalmente efectos G.I. menores• Mielosupresión: Trombocitopenia relacionada con

la duración del tratamiento (monitorear paciente con riesgo de sangramiento por enfermedad concomitante o por administración de otros fármacos.

• En tratamientos mayores de 6 meses: NEUROPATÍA PERIFÉRICA IRREVERSIBLE (10%)

LINEZOLID INTERACCIONES

• Es un inhibidor no selectivo y reversible de la monoaminooxidasa, por lo que tiene interacción con fármacos.

• Simpaticomiméticos: Pseudo-efedrina, Fenil-propanolamina, Epinefrina, Dopamina.

• Serotoninérgicos.• Alimentos o bebidas que contienen Tiramina quesos madurado ( hasta 15 mg por 30g) salsa de soya (5 mg por cucharada), Cerveza (4mg por cada 222 ml) Vino tinto (hasta 6 mg por vaso)