Antifungicos en Inmunocomprometido. Caso Clínico Terapéutico.

CASO CLÍNICO FARMACOLOGÍA CLÍNICA

ANTIFÚNGICOS EN INMUNOCOMPROMETIDOREVISIÓN ACADÉMICA

HUGO PÁEZ ARDILARESIDENTE INFECTOLOGÍA

UNIVERSIDAD DEL ROSARIOCLÍNICA UNIVERSIDAD DE LA SABANA

DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA CLINICA Y TERAPÉUTICA

HISTORIA CLÍNICA..

Brote – Fiebre – Cefalea

Natural y procedente: NemocónFuncionario público de la alcaldíaSoltero - 33 años

3 días de rash urticariano difuso, pruriginoso, asociado a fiebre de 39,5 grados centígrados.Cefalea global que lo despierta en la noche intensidad 7/10

HISTORIA CLÍNICA..

VIH 2005Lopinavir/ritonavir

Zidovudina/LamivudinaTrimetrophim 960 mg x 1

Fluconazol 200 mg z1SUSPENDIDO HACE 1 AÑO

Fumador desde los 15 años IPA: 15Apendicectomía 2009Madre con CA Útero

HISTORIA CLÍNICA..

Buenas condiciones generales TA: 100/60 FC: 98 x minuto FR: 22 x minuto T 38,8 grados centígrados

Hidratado, anictérico, mugguet en cavidad oral, ruídos cardíacos y respiratorios sin agregados, abdómen blando, no se palpan visceromegalias, extremidades: pulsos presentes, sin edema, sin evidencia de eventos embólicos. Neuro rigidez nucal, demás signos meníngeos negativos.

HISTORIA CLÍNICA..

Radiografía de Tórax: NormalTiempos de coagulación normalesCH Leucocitos 2830 N 58% L 18% Mon 16,3% Eos 6% Hg 13/hcto 40 Plaquetas 162000Bilirrubinas normalesTransaminasas normalesCreatinina 0,83 / BUN 15Electrolitos normalesTAC de cráneo normal

DIAGNÓSTICOS...

1. Síndrome febril en estudio

2. Sospecha de meningitis en paciente inmunosuprimido

3. SIDA C3 sin tratamiento

4. Candidiasis oral, esofágica a descartar

5. Dermatosis a estudio

TRATAMIENTOAnfoterina B deoxicolato 0.7 mg/kg/díaFlucitosina 100 mg/kg/diaFluconazol 200 mg vo cada diaTrimetrophim 960 mg vo cada diaAzitromicina 1500 mg vo cada semana

RPR PositivoCD4 6 células (1,4%)

Peniclina Cristalina 4´UI cada 4 horas

1.000.000 nuevos casos – Mundial• Coinfección con VIH

Excrementos de palomas - ÁrbolesInhalación de basidiosporas - Diseminación linfática ó vía fagocitos – Infección diseminada.

Defectos de inmunidad celular < 100 células/CD4

Criptococosis

Cryptococcus neoformans Cryptococcus gattii

Maziarz E, Perfect J. Inf Dis C N Am. (2016) 179 - 206

Afecta cualquier órganoPulmón (10-55%) – SNC

• Nódulos – Linfadenopatía – Neumonía – Cavitación

SNC• Cefalea – Fiebre – Alteración del

estado mental

Próstata• Generalmente asintomática

Infección Ocular:• Vitritis – Papiledema – Parálisis

de oculomotores

Cutáneo• Ppalmente en trasplantados que

reciben Inhibidores de calcineurina


FACTORES DE RIESGO.


Murthy JMK. Handbook of clinical neurology. 2014 Vol 121

VIH

Trasplante de órganos

Quimioterapia ó corticoides

crónicos

Neoplasias hematológicas

Enfermedades crónicasBellmann R. Current Clinical Pharmacology. 2007,2 37-58

Kethireddy S. Expert Opin. Drug Metab. Toxic. 2007 3(4)

Tinta china

Cultivo

Citología e Histopatología

Serología• Falsos + (titulos

bajos)• Falsos – (PROZONA)


POR QUÉ ES ESPECIAL UNA INFECCIÓN MENÍNGEA??

1. Diseminación hematógena 2. Barrera semi – impermeable3. Estructuras subaracnoideas - vascularizadas4. Microglía – astrocitos – células endoteliales -

MHC I y II• Citoquinas – NO

5. Estado de inmunocompromiso - Propagación

Raman R. Int Journal of Surg. 2010 (591-601)

Murthy JMK. Handbook of clinical neurology. 2014 Vol 121

HONGOS DE PEQUEÑO TAMAÑO: Blastomyces, Coccidioides,

Paracoccidiodes, Histoplasma, Cryptococcus, Candida: MENINGITIS -

ISQUEMIA HONGOS DE TAMAÑO INTERMEDIO:

Candida: OCLUSIÓN DE VASOS – NECROSIS – FORMACIÓN DE

ABSCESOSHONGOS DE GRAN TAMAÑO: Aspergillus, Cladosporium,

Zymomicetos: OCLUSIÓN DE VASOS – GRANDES INFARTOS VENOSOS

Di Paolo A. Clin Pharmacokinet (2013): 52 511-542

Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5

CaspofunginaAnidulafungina

Flucitosina5 - FC

FluconazolItraconazolVoriconazol

Posaconazol

Anfotericinas

FARMACODINÁMICA…

Concentración dependiente• Polienos y Equinocandinas

Tiempo dependiente (< EPA)• Flucitosina

Tiempo dependiente (> EPA)• Triazoles


ANFOTERICINA B DEOXICOLATO

Hongos + Leishmania• Unión con ergosterol y lanosterol formando canales

transmembrana• Producción de RL por el hongo

Reacciones asociadas a la transfusiónNefrotoxicidad:

• Vasoconstricción• Túbulo contorneado distal (ATR)

> Concentraciones en hígado, bazo y pulmón vs Liposomal, pero < en sangre

Adler Moore. Medical mycology advance, 2016, 0, 1-9


ANFOTERICINA B DEOXICOLATOAlta distribución a tejidos (hígado y bazo)

• Poca humor acuoso, bilis, pericárdio, pleura

Pobre SNC (2% de la sanguínea)

Excreción: Orina 5% droga activa (40% eliminado al día 7 / dura hasta 7 semanas post descontinuación)

80% presentan toxicidad relacionada a la infusión ó nefrotoxicidad


Big Flats. X-Gen Pharmaceuticals. April 2011

Bellmann R. Current Clinical Pharmacology. 2007,2 37-58

ANFOTERICINA B DEOXICOLATOABSORCIÓN

*Baja absorción por vía oral*Las micosis invasivas requieren administración IV*Mínima absorción por aerosol

DISTRIBUCIÓN

*95% de unión a proteínas, principalmente lipoproteínas. *Volumen de distribución corporal de aproximadamente 4L/kg*Las concentraciones se pueden medir en hígado, bazo, líquido pleural, líquido peritoneal, articulaciones, cuerpo vítreo, humor acuoso*Baja penetración en meninges inflamadas y no inflamadas


Big Flats. X-Gen Pharmaceuticals. April 2011

ANFOTERICINA B DEOXICOLATO

METABOLISMO

*Eliminación del fármaco Bifásica, inicial 15-48 horas, vida media terminal hasta de 15 días*La excreción urinaria y biliar cuentan como menos del 5% de la dosis administrada*Los niveles séricos no se afectan por la función hepática, renal, hemodiálisis o diálisis peritoneal. *Pico de acción: 4-6 horas


ANFOTERICINA B PRODUCTOS LIPÍDICOSAmBisome - Anfogen - Fungisome - Lambin

Liposomas < 100 nm (sólo se liberan en contacto con el hongo)

• Transportador liposomal: AMB LIPOSOMAL• Cinta: AMB complejo lipídico• Disco: AMB Dispersión coloidal

ColestAnfo B


Fosfatidilcolina

Fosfatidilglicerol

E R G O S T E R O L


ANFOTERICINA B PRODUCTOS LIPÍDICOSDosis letal 50 Menor que anfoB deoxicolato

• Menor nefrotoxicidad

3 mg/kg/d vs 10 mg/kg/d• Hallazgos similares



Menor volúmen de distribución.Vida media de eliminación 7-10 horas (posterior a una sola dosis con

intervalos de 24 horas)Vida media terminal: 153 horas (posterior a múltiples dosis hasta por

49 días)Vd: 0.1 -1 L/kg

FLUCITOSINAABSORCIÓN

Rápida

DISTRIBUCIÓN

*En LCR, humor acuoso, articulaciones, líquido peritoneal*Vd: 0.6 L/kg*Unión a proteínas_ 3-4%

METABOLISMO

*Mínimo hepático *Deaminación por levaduras y posiblemente por bacterias intestinales a 5-fluoracilo

BIODISPONIBILIDAD• 78-89%• Vida media de eliminación: 2-5 horas, en anuria: 85 horas

(30-250 horas)• Pico de acción: 1-2 horas • Excreción urinaria > 90% sin modificar



TRIAZOLES

Interfieren directamente con la actividad del Ergosterol : Sobre CYP 450 específica

ERGOSTEROL:• Mantiene la permeabilidad de la membrana fúngica.


Fluconazol Itraconazol Voriconazol Itraconazol

FLUCONAZOL Hidrofílico13% unión a proteínas / Vida media 30 horasVolúmen de distribución: (0,7 L /kg)Excreción urinariaBuena distribución en todos los tejidos

Plama > LCRVM 25 horasMetabolismo hepático


ITRACONAZOL Lipofílico

FLUCONAZOLA B S O R C I Ó N

Buena absorción oral

No se afecta por la comida

DI ST R I B U C I ÓN

Vd: 0-6 L/kg

Amplia en todo el cuerpo, con buena penetración a LCR, ojo, peritoneo, esputo, piel y orina

Relación LCR/Sangre: Meninges normales 50-90%, inflamadas: 80%

Unión a proteínas plasmáticas: 11-12%

Biodisponibilidad oral >90%

METABOLISMO

Vida media de eliminación•Fx renal normal: 30 horas (20-50 horas)•Adulto mayor: 46.2 horas

Pico de acción: oral: 1-2 horas

Excreción urinaria 80% como fármaco sin modificar

VORICONAZOL Biodisponibilidad > 90%Unión a proteínas 58%LCR: 60%


POSACONAZOLAbsorción 8-47%Vd: 3 L/kg Alveolo: sangre 35:170-80% eliminación en heces

TERAPIA DE INDUCCIÓN

AmBd (0,7-1 mg/kg/día) + Flucitosina 100 mg/kd/día

AmBd (0,7-1 mg/kg/día) ó LAMB (3-4 mg/kg/día)

AmBd (0,7-1 mg/kg/día) + Fluconazol 800 mg/día

Fluconazol 800 mg/día + Flucitosina 100 mg/kg/día


TERAPIA DE CONSOLIDACIÓNFluconazol 400 mg /día

TERAPIA DE MANTENIMIENT

OFluconazol 200

mg /día

Itraconazol 200 mg BID

AmBd (1 mg/kg/semana)

2 semanas

2 semanas

4 semanas

6 semanas

8 semanas> 1 año

> 1 año

> 1 año

AmBition-CM, www.controlled-trials.com/

ISRCTN10248064

Y LA TERAPIA ANTIRETROVIRAL??Aumento tasas de IRISCOAT: 4 semanas


TRASPLANTADOSTerapia por 1 añoOjo inhibidores de calcineurina

HIPERTENSIÓN ENDOCRANEANADrenaje tempranoManitol, acetazolamida,esteroides

SÍFILIS

Klein J. JNP. Jan 2015 V11, I 1

Watts P. Int Jour Dermat. 2016, 55, 714-728

Berger JR. Enc Neur Scienc, 2014Vol 3 592-599


• Penicilina Benzatínica 2.400.000 UI • Penicilina Benzatínica 7.200.000 UI• Doxicilina 100 mg BID x 14 días• Doxicilina 100 mg BID x 28 días

RPR ó VDRLWatts P. Int Jour Dermat. 2016, 55, 714-728

NEUROSÍFILIS Y SÍFILIS TERCIARIA

Alteración de la concienciaParálisis de pares craneanosECVCambios motores / cambios visuales



FACTORES AFECTADOS CON INFECCIÓN MENÍNGEA

1. Acidificación de pH: Inhibición de efecto bactericida2. Concentración protéica afecta la eficacia3. Antibióticos pueden ser metabolizados a compuestos menos

activos4. Aumento de la MIC por aumento de efecto inóculo5. Aumento de la penetrancia si el medicamento tiene alta

solubilidad lipídica.

Peña A. AVDP. 2010 vol 73(4): 45 - 51

Penicilina 8%

Ceftriaxona 16%

Quinolonas: 60%

Rifampicina 30%

Cloranfenicol 50%

FACTORES AFECTADOS CON INFECCIÓN MENÍNGEA

1. Penicilina en LCR: 0,0005 mcg/ml (1% concentración sérica)

2. Dosis subterapéuticas: Regeneración de treponemas en 18-24 horas

3. Tetraciclinas: Baja concentración en LCR

Peña A. AVDP. 2010 vol 73(4): 45 - 51

Berger JR. Enc Neur Scienc, 2014Vol 3 592-599

Dean D. Handbook of clinical neurology. 2014 vol 121

Marra C. Continuum journal. 2015(21):6. 1714-1728

CefaleaRigidez nucal

VómitoPapiledemaConvulsión

Parálisis II, VII, VIII


• Penicilina cristalina 18-24 ´UI / 24 hrs /14 días

• Penicilina procaínica 2.400.000 UI IM / 24 hrs + Probenecid 500 mg x4 10-14 días

• Ceftriaxona 2 gr/día x 14 días• Doxiciclina 200 mg BID x 28 días

Marra C. Continuum journal. 2015(21):6. 1714-1728


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