ANTICONVULSIVANTES

INTRODUCCIN

Los frmacos anticonvulsivantes (antiepilpticos) han modificado considerablemente el tratamiento y el pronstico de la epilepsia (Wiffen 2005). En los ltimos 40 aos se han empleado los anticonvulsivantes para el tratamiento coadyuvante de ciertos tipos de dolor. En este sentido, se ha descrito cierto beneficio en procesos que cursan con dolor neuroptico como la neuralgia del trigmino, la neuralgia post herptica y en la neuropata diabtica (Harden 2005). El mecanismo de accin de los antiepilpticos continua siendo ciertamente desconocido. Mientras algunos trabajos sugieren un efecto estabilizador sobre las membranas neuronales, otros refieren un incremento en la neurotransmisin inhibitoria (Rao 2003). Este ltimo mecanismo podra ser responsable del efecto analgsico de estas medicaciones. Sin embargo, se conoce poco si estos frmacos son realmente efectivos en aliviar el dolor musculo esqueltico de origen no neuroptico.

OBJETIVOS

Evaluar la efectividad del uso de anticonvulsivantes en reducir el dolor de origen musculo esqueltico. Conocer los tipos y causas de las crisis convulsivas. Valoracin de la gravedad de la crisis. Monitorizacin y soporte vital. Realizar pruebas complementarias. Conocer las normas generales en la utilizacin de drogas anticonvulsivantes. Conocer y evitar en lo posible las complicaciones.

FUNDAMENTO TEORICO

Anticonvulsivantes:es un trmino que se refiere a unfrmaco, u otra substancia destinada a combatir, prevenir o interrumpir lasconvulsioneso los ataquesepilpticos. Suele llamrsele antiepilptico aunque existen otros tipos de convulsiones no asociadas a la epilepsia como: elsndrome convulsivo febrildel nio y las convulsiones producidas por la retirada brusca detxicosy frmacosdepresoresdelsistema nervioso central, sin embargo estos eventos no requieren de un uso regular de un frmaco. Los antiepilpticos se han estado usando en el tratamiento deltrastorno bipolar, debido a que actan como estabilizantes del humor (psicotrpicos). A pesar de que al controlar las convulsiones se previene la posible ocurrencia de un dao cerebral considerable, tambin se han asociado los antiepilpticos con una disminucin del coeficiente intelectual. Cabe mencionar que pueden ocasionar diarrea.

1. Epilepsia parcial: esta forma de epilepsia es adquirida y en el trazado electroencefalogrfico (EEG) es posible apreciar un foco epileptognico detectable.La epilepsia parcial, de acuerdo a su signo logia puede adoptar alguna de estas tres formas clnicas:(a) crisis motora (b) crisis psicomotora (c) crisis parciales, secundariamente generalizadas. Esta forma parece ser la de presentacin ms frecuente en el canino.

2. Epilepsia generalizada: en el trazado EEG se observa que la descarga elctrica anormal se inicia simultneamente en toda la corteza cerebral.De acuerdo a la presentacin clnica se reconocen tres categoras de epilepsia generalizada:(a) convulsin tnico-clnica generalizada o Gran Mal. (b) pequeo mal (rara o inexistente en el perro). (c) crisis mioclnica (rara e inexistente en el perro).

Esquemas teraputicos

El tratamiento de la epilepsia puede ser:a.- etiolgico: consiste en la remocin del agente causal.b.- sintomtico: uso de drogas anticonvulsivantes.En relacin a la terapia sintomtica es interesante recordar que los anticonvulsivantes se han definido como los frmacos capaces de prevenir o detener las convulsiones, principalmente las epilpticas.En la bsqueda de un anticonvulsivante ideal, varias son las caractersticas que debe poseer: eficacia en dosis bajas, ausencia de efectos colaterales o secundarios inconvenientes en dosis teraputica, estar disponible en varias presentaciones para su administracin por diferentes vas y tener un costo razonablemente bajo.Las drogas anticonvulsivantes ms utilizadas en Medicina Veterinaria son: Fenitoina sdica, Primidona, Fenobarbital y Diazepam, administradas en forma aislada o en asociacin.

Fenitoina Sdica

Desde su introduccin a fines de la dcada del 30, ha sido ampliamente usada en medicina humana y veterinaria. Su accin antiepilptica deriva de su efecto depresor sobre la corteza motora.A pesar de su uso intenso por aos en el control de la epilepsia canina, actualmente su eficacia ha sido discutida. Se administra fundamentalmente por va oral y su absorcin a nivel gastrointestinal en el canino es pobre o irregular. La Fenitoina se inactiva en el hgado por conjugacin con el cido glucuronico y se excreta rpidamente por orina y, en parte, por la bilis.Una de sus principales desventajas es la de requerir entre 7 a 10 das de administracin para alcanzar niveles sanguneos tiles. Su uso clnico debera restringirse a aquellos animales cuya frecuencia de ataque no excede de 2 por mes y a los animales de trabajo o de exposicin en los cuales la sedacin que provocan otras drogas, como Fenobarbital y Primidona, se constituye en un inconveniente.Estudios en el gato indican que la vida media de la Fenitoina presenta un valor superior al del perro (gato > 40 horas, perro entre 4 a 6 horas), lo cual se atribuye a la incapacidad enzimtica del gato para hidroxilar compuestos fenlicos. La lenta metabolizacin de la Fenitoina en el felino determina una mayor posibilidad de alcanzar niveles txicos, razn por la cual no se recomienda el uso de Fenitoina en esta especie.Las dosis sugeridas actualmente en caninos varan entre 20 a 35 mg/kg de peso cada 8 horas.

Fenobarbital

El fenobarbital es considerado el barbitrico de eleccin para el tratamiento de la epilepsia debido bsicamente al efecto prolongado que permite administrarlo 2 a 3 veces por da.Es eficaz contra todas las formas de epilepsia canina y, en el gato, es el anticonvulsivante de primera eleccin. Es de gran utilidad en el control de las crisis agudas y del status epilptico, especialmente administrado por va endovenosa dado que es posible alcanzar niveles teraputicos aproximadamente a los 20 minutos. El fenobarbital acta deprimiendo la actividad elctrica repetitiva de redes multineuronales.

El Diazepam

es el nico tranquilizante y el nico derivado benzodiazepnico usado, hasta ahora, ampliamente en Medicina Veterinaria para la terapia epilptica. Ha sido utilizado ocasionalmente en el perro como terapia de mantencin, pero su uso se ha limitado casi exclusivamente en la actualidad al control del status epilptico y convulsiones agudas para lo cual debe ser administrado por va venosa.La eficacia del Diazepam en el control del estado epilptico ha sido relacionada, en parte, con su rpida y breve accin y con su escaso efecto inconveniente sobre los sistemas cardiovascular y respiratorio, hechos que otorgan a esta droga un amplio margen de seguridad teraputica.El Diazepam acta impidiendo la propagacin de la descarga elctrica anormal y elevando el umbral convulsivo.Junto al Fenobarbital es la droga de eleccin como terapia de mantencin en el gato, siendo la dosis recomendada de 1 a 2 mg cada 8 horas para un animal adulto. Elcido valproicoes un frmacoantiepilpticoyestabilizador del estado de nimo, no relacionado qumicamente con otros anticonvulsivos. Es unmedicamentode amplio espectro, ya que acta en diversos canales del sistema nervioso central. Est indicado para: Epilepsia, incluyendo todas sus formas. Trastorno bipolar, tanto para la profilaxis como paraepisodios manacos. Profilaxis demigraasSus propiedades anticonvulsivas se descubrieron por casualidad, cuando este medicamento se emple como vehculo de otros compuestos que se estaban investigando en cuanto a actividad anticonvulsiva. Su uso fue aprobado por laFDAen 1978, en 1995 para el tratamiento de losepisodios manacosy la profilaxis del trastorno bipolar, y en 1996 para prevenir lamigraa. Adems, recientementeHarris Gelbard, profesor de neurologa, pediatra, microbiologa e inmunologa de laUniversidad de Rochester, ha descubierto su eficacia en el tratamiento de lademencia inducida por VIH. Se convierte as en el primer frmaco capaz de actuar sobre este tipo dedemenciay una esperanza para los infectados porVIH.Tambin, recientemente se ha demostrado su efecto en pacientes conAtrofia muscular espinal, enfermedad autosmica recesiva que afecta a la moto neurona del asta anterior y al msculo, aumentando los niveles de la protena SMN.Lacarbamazepinaes un frmacoanticonvulsivoyestabilizador del estado de nimoutilizado, principalmente, para controlar las crisisy eltrastorno bipolar. Este frmaco es un anticonvulsivante, relacionado qumicamente con los antidepresivos tricclicos. En algunas ocasiones se utiliza para tratar laesquizofreniay laneuralgia del trigmino, aunque tambin se ha mostrado efectivo en el tratamiento delTrastorno explosivo intermitentey de los dolores provocados por las disfunciones de la glndulatiroides.Mecanismo de accinLa eficacia de los distintos FAE actuales reside en la capacidad de modular la hiperexcitabilidad neuronal patolgica que caracteriza a la epilepsia. Existen cuatro mecanismos principales sobre los que la mayora de los FAE actan en un intento de modificar esta hiperexictabilidad neuronal.1) aumento de la inhibicin neuronal mediada por el sistema gabargico. 2) bloqueo de canales de sodio voltaje-dependientes. 3) reduccin de las corrientes de calcio involucradas en los circuitos talmico-corticales 4) aunque no tan establecido como los anteriores, se especula que hay FAE cuya propiedad antiepilptica podra estar en relacin con la capacidad de disminuir la excitabilidad neuronal sinptica dependiente de glutamato. Por otro lado, el mecanismo de accin de los FAE no es selectivo y as actan sobre redes o grupos neuronales normales. Es por ello que la mayora de los FAE actuales despliegan toxicidad neuronal como efecto secundario comn.Las neuronas actan por medio de potenciales de accin. La gnesis de estos potenciales depende de cambios en las corrientes inicas a travs de canales celulares, que a su vez pueden estar modulados por neurotransmisores que se unen a receptores. Los principales canales y receptores sobre los que actan los FAE son los siguientes:Canales de sodioLos canales de sodio existen en tres estados: 1) reposo (permiten paso de sodio a la clula), 2) activados (permiten el aumento del flujo de iones de Na+ hacia la clula), 3) inactivados (no se permite el paso de iones hacia la clula) (Catterall WA; 2000). Durante el potencial de accin, se encuentran en estado activo, cuando cesa el estmulo, un porcentaje queda inactivado durante un tiempo (periodo refractario). Los FAE que actan sobre estos canales, evitan que vuelvan al estado activo, estabilizando la forma inactiva y previniendo as que los axones generen potenciales de accin de forma repetitiva. Los FAE que ejercen su accin modulando estos canales son: CBZ, OXC, PHT, LTG y ZNS. En menor medida, el VPA y el TPM comparten este efecto sobre los canales de sodio.Canales de calcio

Los canales de calcio existen en tres formas en el cerebro humano (Catterall WA; 2000): L, N, y T. Son pequeos y se inactivan rpidamente. Las corrientes de Ca2+ en el estado de reposo producen una despolarizacin parcial de la membrana, facilitando la gnesis de un potencial de accin tras una despolarizacin rpida de la clula. Funcionan como marcapasos de la actividad cerebral normal, especialmente en el tlamo. Los canales T de calcio intervienen en la generacin anmala de las descargas de punta-onda a 3 Hz, tpica de las epilepsias generalizadas, y por tanto los FAE que actan sobre estos canales son especialmente eficaces en el tratamiento de este tipo de crisis. La ESM es el frmaco que tiene este mecanismo de accin. Otros frmacos que modulan los canales de calcio voltaje- dependientes son la GBP, el TPM y la LTG.Canales de GABALos canales de GABA permiten el paso de Cl- hacia la clula cuando el neurotransmisor GABA se une al receptor (Mehta AK; 1999). El flujo de Cl- hacia el interior aumenta la negatividad de la clula por lo que es ms difcil la gnesis de un potencial de accin. El GABA es un neurotransmisor inhibidor que se genera en un proceso de decarboxilacin del glutamato mediante la enzima descarboxilasa del cido glutmico (GAD). Hay FAE que modulan la actividad de esta enzima aumentando la produccin de GABA y disminuyendo la de glutamato. La metabolizacin del GABA se lleva a cabo por la GABA transaminasa (GABA T). La inhibicin de esta enzima conlleva un aumento de los niveles del GABA. Por otro lado la re captacin del GABA desde el espacio sinptico hacia el interior de la neurona o de la clula glial donde es metabolizado se lleva a cabo por varios transportadores. Los frmacos que inhiben estas molculas transportadoras aumentan la cantidad de GABA disponible en el espacio pre sinptico. Los FAE que actan sobre el sistema GABA lo hacen a diferentes niveles: 1) las benzodiacepinas y los barbitricos actan directamente sobre el receptor GABA A, 2) la TGB inhibe la re captacin del GABA, 3) la VGB inhibe la GABA transaminasa, 4) el VPA y la GBP actan sobre la GAD aumentando la concentracin de GABA.Receptores de glutamatoLa unin del glutamato, neurotransmisor excitador, a estos receptores facilita la hiperexcitabilidad celular aumentando la concentracin de Na+ y Ca2+ intracelular y la salida de K+ al medio extracelular (Hollman M et al; 1994, Edmons D et al; 1995). Los FAE que actan a travs de este mecanismo se unen a diferentes tipos de receptores glutamatrgicos (AMPA, kainate, NMDA, glicina) y los inhiben. En este grupo tenemos al felbamato y al TPM.

DISCUCIONESLa terapia con anticonvulsivantes est cambiando .Se estn procesando a travs de investigacin clnica y preclnica una variedad de compuestos qumicamente nicos y algunos relacionados, en la bsqueda de anticonvulsivantes menos txicos. Debido a los efectos adversos y las interacciones que producen los frmacos es preferible la monoterapia.Cuando se usan en nios conviene evitar frmacos que produzcan alteraciones en la capacidad cognoscitiva y retraso del aprendizaje (fenitona, fenobarbital, etc.).El tratamiento de la epilepsia es largo (2-4 aos) y no existen criterios stndard sobre laretirada del tratamiento, que debe ser lenta para evitar recidivas o fenmenos de rebote.Existen controversias sobre el tiempo que debe permanecer libre de crisis un epilptico antes de la suspensin del tratamiento.El tratamiento corto (2 aos) se recomienda en nios con factores de buen pronstico: ausencia de dao neurolgico, antecedentes negativos de dao del SNC, desarrollo psicomotor normal, crisis poco frecuentes, control de las mismas despus del tratamiento, etc. La convulsiones febriles deben distinguirse de la epilepsia que se caracteriza por la recurre por la crisis no convulsiva.

CONCLUSIONESFinalmente, conviene destacar las diferencias de las droga (fenobarbital) sobre la duracin e intensidad del ataque convulsivo. Esta prolonga y debilita la intensidad de las convulsiones, pero ambos efectos, prolongacin v debilitamiento del ataque, son mucho ms notables con el fenobarbital. El fenobarbital no presenta una accin significativa sobre este perodo de latencia (convulsiones estricnicas). La accin farmacolgica se rige en este caso por la regla del todo o nada; mientras que el efecto del fenobarbital consiste principalmente en debilitar las convulsiones, de lo cual resulta un prolongado estado de mal epilptico que el animal puede en la mayor parte de casos soportar, estando la accin farmacolgica regulada por la regla de las respuestas progresivas.

BIBLIOGRAFA

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