PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILEPONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILEFacultad de Química – Departamento de FarmaciaFacultad de Química – Departamento de Farmacia

Toxicidad de los Toxicidad de los AnticonvulsivantesAnticonvulsivantes

Cecilia López GutiérrezCarolina Tapia Astudillo

INTRODUCCIÓN

• Farmacocinética y Farmacodinamia, frecuentes aparición de toxicidad.

• Son utilizados en diversas en diversas patologías: epilepsia, convulsiones, trastornos del humor, neuralgias entre otras.

• Sistemas afectados: SNC, GI, SNA, piel, ritmo cardiaco, y respiratorio.

MECANISMOS DE ACCION

Inhibición de Mecanismos Directos

• Acción sobre bombas y canales de Na de membranas excitables

Incrementos del GABA

• Hiperpolarización de la célula promoviendo la salida de iones de K como la entrada de iones Cl

1-. INTOXICACION POR ACIDO VALPROICO

• Se utiliza en el tratamiento de crisis de ausencia, profilaxis y terapia de la fase aguda de la migraña

• Fármaco secundario en el estatus epiléptico

• Junto a otros anticonvulsivantes en el manejo de las convulsiones

Mecanismo de acción

• Aumenta las concentraciones de GABA

• Prolonga la recuperación de los canales inactivados de Na y de los canales de K en las membranas neuronales

Toxicocinética

• Se absorbe en el tracto GI• C max se alcanza tras 1 a 4 hrs• F-P= 90%• Aumento de CP: fármaco libre

Uremia

Desplazamiento F-P• Metabolización Hepática

• t ½ =5 a 20 hrs t ½ intox = 30 hrs

Intoxicación

• Dosis 1400 mg complicaciones neurológicas

• Coma y Depresion respiratoria C max mayores = 180 ug/ml

• Toxicidad dependerá de las Cp alcanzadas

• Efectos tóxicos se aprecian 18 hrs después de haber ingerido la dosis

Cuadro Clínico

▪ de la función del SNC, depresión respiratoria y alteraciones metabólicas

• Depresión del SNC es la alteración clínica fundamental, el 13% ingresa en estado de coma

• Rx de hipersensibilidad no relacionada con la dosis

( fallo hepático, pancreatitis y hematológicas )• Manifestaciones tóxicas cardiovasculares• Alteraciones metabólicas, hiponatremia y acidosis

metabólica

Diagnóstico diferencial

• Incluye a la mayoría de drogas depresoras del SNC

• Indistinguible a la intoxicación por opiáceos

• Responde a Naloxona, cuando la Cp de AV es menor a 190 ug/mL

• Otras causas o sustancias que producen acidosis metabólica con aumento del anión gap

Tratamiento ▪ Proteger la vía aérea, con intubación y ventilación

mecánica• Perdida de conciencia : administración de glucosa y

tiamina• Descontaminación G.I

Intoxicaciones gravesIntoxicaciones graves• Hemodiálisis• Mb atrapa tóxico• Cp ≥ 2000 ug/mL corrige el cuadro en 3 días• Acorta periodo de coma y previene alteraciones

neurológicas

2-.INTOXICACIÓN POR FENOBARBITAL

• Barbitúrico de larga acción.

• Usos: Convulsiones tónico clónicas, parciales y estatus convulsivo.

• La causa de intoxicación más frecuente es por intento suicida.

Toxicocinética

▪ Fenobarbital es bien absorbido por el tracto G.I▪ Se distribuye a todos los tejidos, concentrándose en el

SNC, hígado y riñón▪ Metabolismo hepático▪ Eliminación renal ( 25 – 30 % )▪ t ½ : 30 – 60 horas▪ Niveles terapéuticos: Adultos :15-40 ug/mL Niños: 15-30 ug/mL▪ Niveles tóxicos: > 40 ug/mL 50-130 ug/mL ( niveles fatales)

Mecanismo de acción

► Disminuye la neurotransmisión en las neuronas excitables: SNC, músculo ( cardíaco, esquelético y liso)

► Aumenta el flujo de cloro en los canales de las membranas celulares, lo cual negativiza la despolarización

► El efecto tóxico resulta de la intensificación del efecto negativo sobre los GABA. Por acción sobre la corteza cerebral y el sistema reticular se produce depresión. Pérdida del tono muscular liso y esquelético; el músculo cardíaco sólo se afecta a dosis más elevadas.

Objetivos del cuidado clínico

▪ Hacer el diagnóstico de intoxicación por Fenobarbital▪ Hacer un diagnóstico diferencial▪ Realizar un esquema terapéutico: - Medidas generales - Descontaminación G.I - Medidas específicas▪ Determinar: pronóstico▪ Tener muy claro los criterios de admisión,

hospitalización y nivel de remisión

Cómo cumplir con los objetivos del cuidado clínico

Diagnóstico clínico

El cuadro tóxico se caracteriza por:

• depresión del SNC

• coma

• hipotensión

• depresión respiratoria

Diagnóstico de laboratorio

- Los niveles de Fenobarbital en sangre ayudan a confirmar

el diagnóstico

- Niveles > 40 ug/ mL son tóxicos

- Niveles > 80 ug/mL, intoxicación severa

- Hemograma, electrolitos, glicemia y CPK

Diagnóstico diferencial

- Sobredosis de hipnóticos de otro tipo, sedantes, BDZ, alcohol

- Trastornos metabólicos: hipoglicemia, hipotiroidismo

- Accidentes cerebrovasculares, infecciones del SNC

TratamientoMedidas generales- Asegurar vía aérea, función ventilatoria, cardiovascular

- Aplicar medidas de reanimación cardiopulmonar

- Asegurar una buena vía venosa

- Correcta hidratación

Descontaminación del tracto G.I- Lavado gástrico con sonda nasogástrica

( 4-6 horas post ingesta )

- Carbón activado: Multidosis

Dosis inicial 1.5 g / Kg

Dosis mantención 0.5 g / Kg

cada 4 hrs, hasta mejoría del paciente.- Catártico Salino: Sulfato de Sodio

40 g vía oral

Medidas especiales

- Alcalinizar la orina: Bicarbonato de Sodio

- Diálisis- hemoperfusión: pacientes en coma o niveles

altos de Fenobarbital

- Hemodiálisis: es efectiva, especialmente en pacientes graves, con niveles de 10-15 mg/dL o se acompaña de edema agudo de pulmón, IRA o desbalance hidroelectrolítico

Pronóstico y criterios de remisión

Pronóstico: - la mortalidad es de 1-10 %- con un tratamiento apropiado el pronóstico es bueno- hay que evitar las complicaciones

Criterio de admisión a urgencias:

Todo paciente que haya ingerido una sobredosis de Fenobarbital; aunque este asintomático, debe observarse por lo menos durante 10 horas.

Criterio de remisión:- El paciente será remitido a un nivel de atención que disponga

de unidad de cuidados intensivos, soporte ventilatorio mecánico, unidad de diálisis y/o hemoperfusión, si se haya en las sgtes condiciones:

• Depresión sensorial y/o coma en la primera hora

después de la ingestión

• Empeoramiento progresivo

• Hipotensión

• Depresión respiratoria

• Alto riesgo suicida

Importante: no debe trasladarse hasta no haber realizado

las medidas generales y la descontaminación

del tracto G.I.

Criterio de salida:- Asintomático durante el período de observación y que

no sea un alto riesgo suicida; en caso contrario debe ser remitido a una unidad de salud mental.

3-.INTOXICACIÓN POR FENITOÍNA• Es una hidantoína que se utiliza como

anticonvulsivante

• Se utiliza en el manejo de la neuralgia del trigémino y como antiarrítmico cardíaco.

• La intoxicación aguda es producto de:

- ingesta accidental en los niños

- ingesta suicida en los jóvenes

- iatrogenia, resultante de la administración incorrecta y/o interacciones con otras drogas.

Toxicocinética

• Pobremente soluble

• Absorción en el tracto G.I es muy variable (forma de presentación oral, tiempo vaciamiento gástrico y motilidad intestinal)

• Logra niveles plasmáticos al cabo de 2,6 a 8,9 hrs de administrada una dosis simple, pero en sobredosis la absorción puede durar hasta 12 días

• Distribución preferencial al cerebelo y encéfalo

• 90 % unión a proteínas plasmáticas (albúmina)

· Metabolismo hepático; 70 % se convierte por hidroxilación en 5- (p-hidroxifenil)-5-fenilhidantoína, (HPPH)

· Dosis tóxica: 20 mg/Kg (muerte es rara)

100-220 mg/Kg (muerte en niños)

Mecanismo de acción

► Altera el flujo de Na, K y Ca en las membranas de conducción

► Previene la diseminación de las descargas neuronales anormales

► A nivel cerebral, aumenta la concentración del ácido gama aminobutírico (GABA)

► En el miocardio, disminuye el período refractario efectivo y la automaticidad de las células de Purkinge.

Objetivos del cuidado clínico▪ Hacer el diagnóstico de intoxicación por Fenitoína

▪ Hacer un diagnóstico diferencial

▪ Realizar un esquema terapéutico:

- Medidas generales

- Descontaminación del tracto G.I

- Medidas específicas

▪ Determinar:

- pronóstico

▪ Tener muy claros los criterios de admisión, hospitalización y nivel de remisión

Cómo cumplir con los objetivos del cuidado clínico

Diagnóstico clínico

· Basado en la historia de ingestión

· Indagar sobre antecedentes convulsivos en el grupo

familiar, utilización de fármacos o intentos suicidas

· Pensar en todo paciente epiléptico o no con:

- ataxia

- nistagmus

- mareos y alteraciones del estado mental

Diagnóstico de laboratorio

· Niveles de hidantoína cada 2-4 horas

( nivel terapéutico: 10-20 ug/mL)

· 20-40 mg/mL:

- mareos - náuseas y vómitos

- temblor - nistagmus

- letargia - visión borrosa

· > 40-90 ug/mL:

- confusión - depresión progresiva SNC

- psicosis - lentitud movimientos oculares

- alucinaciones

90 ug/mL:

- severa toxicidad

- coma con depresión respiratoria

Diagnóstico diferencial

- Intoxicaciones por sedantes e hipnóticos

- Traumas del SNC, DM descompensada

Tratamiento

Medidas generales- Maniobras de reanimación cardiopulmonar- Asegurar una vía venosa

Descontaminación del tracto G.I- Lavado gástrico- Carbón activado : Multidosis

1.5 g/Kg inicial

0.25 g/Kg cada 4 horas

Condiciones específicas

Bradi y taquiarritmias:- Detener la infusión de Hidantoína (generalmente a la

hora desaparecen)- Volviéndose a iniciar a una velocidad no mayor de 50

mg/minuto

Convulsiones:- Diazepam: 5-10 mg IV cada 10 minutos 0.25-0.40 mg/Kg (niños)

- Fenobarbital: 10 mg/Kg cada 15 minutos hasta 40 mg/Kg

Pronóstico y criterios de remisión

Pronóstico- Si no hay anoxia o sepsis la recuperación es

completa, una vez que la droga se ha eliminado (lo cual puede llevar hasta una semana)

Criterio de admisión a urgencias- Todo paciente con intento suicida- Paciente con manifestación de intoxicación

Criterio de remisión

- Depende del compromiso de conciencia del paciente y del recurso de que se disponga.

- Será remitido a un nivel que disponga de soporte ventilatorio mecánico y monitorización cardiaca cuando el compromiso clínico así lo amerite.

- Fundamental es realizar las medidas generales y la descontaminacíón del tracto G.I, antes de ser remitido.

Criterio para dar de alta

- Intoxicación accidental, leve o moderada, con las manifestaciones clínicas y niveles en descenso.

- Paciente con intento suicida, ya no es considerado de alto riesgo y cumple los requisitos anteriores.

- En pacientes que reciben tratamiento crónico para las convulsiones además de lo anterior, se les debe asegurar que salga con niveles terapéuticos de Fenitoína.

Recomendaciones

Si fue accidental:

- La intoxicación debe evitarse prestando atención a los

Medicamentos- Evitar automedicación - Administración de medicamentos por personas

responsables

Intento suicida:- Enviar a unidad de salud mental- No dejar al alcance medicamentos y/o sustancias

tóxicas

GRACIAS