ANTICONVULSIVANTES-MONOGRAFÍA doc (1)

UNSLGFARMACOLOGÍA

10/03/20142014

ANTICONVULSIVANTES

FARMACOLOGÍA

Dr. UBALDO MIRANDA SOBERÓN

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA: “DANIEL ALCIDES CARRIÓN”

UNIVERSIDAD NACIONAL SAN LUIS GONZAGAFACULTAD DE MEDICINA HUMANA

“AÑO DE LA PROMOCIÓN DE LA INDUSTRIA RESPONSABLE Y DEL

COMPROMISO CLIMÁTICO”

UNIVERSIDAD NACIONAL SAN LUIS GONZAGA

FACULTAD DE MEDICINA “DANIEL ALCIDES CARRIÓN”

FARMACOLOGÍA

“ANTICONVULSIVANTES”

ALUMNOS:

Moreno Molina, Arelly Nación Salcedo, Danys Pachas Serpa, Estefany Paco Castillo, Indira Palacios Flores, Gustavo Alonso Peñafiel Palomino, Mariela Pizarro Atúncar, Juana Lily Pujaico Huamán, Rita Lisbeth Quispe Quintanilla, Luis Ramos Gómez, Alessandra

Rosmery Ramos Molina, Patricia Rosario Requejo Trejo, Zully Ivonne

Rodríguez Pumayauri, Maritza Fiama

Solar Cuadros, Walter Manuel Soller López, Luis Taipe Marquina, Jershon

Esteban Tornero Conislla, Ray Milan Tueros Medina, Jhon HansMijael Valencia Tipian, Patricia Lisseth Vargas Cajo, Kenyi Pablo Jesus Vásquez Galindo, Manuel

Antonio

Dr. UBALDO MIRANDA SOBERÓN

ICA - PERÚ

CICLO: 2014 - I

2014

FARMACOLOGÍA Página 1



DEDICATORIA

El presente trabajo de investigación está dedicado a Dios por brindarnos la existencia.

A nuestros maestros por impartirnos sus conocimientos con paciencia y entendimiento.

A nuestra familia por su apoyo incondicional en todas las etapas de


ÍNDICEDEDICATORIA..............................................................................................................................................1

ÍNDICE..........................................................................................................................................................2

INTRODUCCIÓN...........................................................................................................................................4

ANTICONVULSIVANTES................................................................................................................................5

CONVULSIONES:..........................................................................................................................................5

PATOGENIA......................................................................................................................................5

MORFOLOGIA DE LAS CONVULSIONES............................................................................................6

FISIOPATOLOGICA DE CONVULSIONES..........................................................................................9

CAUSAS MÁS FRECUENTES DE CRISIS CONVULSIVAS.....................................................................10

TEORÍAS DE LAS CONVULSIONES...............................................................................................................12

TEORÍA ELECTROGÉNICA:..................................................................................................................12

TEORÍA NEUROTRANSMISOR:............................................................................................................12

MECANISMOS DE ACCIÓN DE ANTICONVULSIVANTES..........................................................................13

TEORÍA GENÉTICA:.............................................................................................................................13

CONCEPTOS BÁSICOS................................................................................................................................14

EL MAPEO GENÉTICO.....................................................................................................................14

EL ANÁLISIS DE LIGAMIENTO.........................................................................................................14

MARCADORES GENÉTICOS.............................................................................................................15

EPILEPSIAS GENERALIZADAS IDIOPATICAS ESTUDIADAS POR MAPEO GENETICO.....................................15

EPILEPSIA:..................................................................................................................................................26

I. HISTORIA...........................................................................................................................................26

II. DEFINICIÓN:.......................................................................................................................................28

III. FISIOPATOLOGIA DE LA EPILEPSIA.................................................................................................29

IV. CLASIFICACIÓN DE CRISIS EPILÉPTICAS...........................................................................................................31

ANTICONVULSIVANTES..............................................................................................................................34

MECANISMO DE ACCIÓN DE ANTICONVULSIVANTES................................................................................38

ACCIÓN SOBRE LOS NEUROTRANSMISORES......................................................................................38

ACCIÓN SOBRE CANALES IÓNICOS.....................................................................................................39



CLASIFICACIÓN DE LOS FARMACOS ANTICONVULSIVANTES..........................................................41

HIDANTOÍNAS............................................................................................................................................42

BARBITURICOS ANTICONVULSIVOS...........................................................................................................49

CARBAMAZEPINA......................................................................................................................................53

OXCARBAZEPINA.......................................................................................................................................58

SUCCINIMIDAS (ETOSUXIMIDAS, FENSUXIMIDA, Y METSUXIMIDA) (ESM) (Zarontin)...............................59

ACIDO VALPROICO O VALPROATO DE SODIO (VPA) (DEPAKENE)..............................................................64

BENZODIAZEPINAS....................................................................................................................................69

GABAPENTINA Y PREGABALINA.................................................................................................................78

LAMOTRIGINA...........................................................................................................................................82

LEVETIRACETAM........................................................................................................................................84

BIBLIOGRAFÍA............................................................................................................................................87



INTRODUCCIÓNEl 1% de la población mundial parece de epilepsia, la cual es el segundo trastorno neurológico más frecuente después de un evento vascular cerebral.

Las convulsiones son episodios finitos de disfunción cerebral que se origina por descarga anormal de las neuronas cerebrales. Las causas de las convulsiones son muchas incluyen una gama completa de enfermedades neurológicas, desde infección a neoplasia y lesión en la cabeza. En algunos subgrupos se han comprobado que la herencia es un factor importante

Ante de que se descubrieran y desarrollaran los antiepilépticos, el tratamiento de la epilepsia consistía en trepanación, aplicación de ventosas y administración de hierbas y extracto de animales.

En 1857 Sir Charles locock informó el uso exitoso de bromuro de potasio en el tratamiento de lo que en la actualidad reconoce como epilepsia catamenial. En 1912, se utilizó fenobarbital por primera vez para tratar la epilepsia, y en los siguientes 26 años se estudiaron 35 análogos del fenobarbital como anticonvulsivo. En 1938, se encontró que la fenotoína era eficaz contra las convulsiones experimentales en gatos.

Entre 1935 y 1960 se lograron avances tanto en el desarrollo de los modelos experimentales como en cuanto a métodos para la detección y el estudio de los nuevos antiepilépticos. Durante eso periodo se desarrollaron y comercializaron 13 nuevos antiepilépticos. Después de la promulgación de los requerimientos para la prueba de eficacia de los fármacos en 1962, el desarrollo antiepiléptico disminuyó de manera notable y en los trece decenios siguientes sólo se comercializaron unos cuantos antiepilépticos nuevos. No obstante, se dispuso de varios compuesto nuevos en el decenio 1990.

Los anticonvulsivos son usados para el manejo del dolor neuropatico, especialmente cuando el dolor es de tipo lacinante o quemadura. La fenitoina, carbamazepina, valproato y clonazepan suprimen la descarga neuronal espontánea y son usados para controlar el dolor lancinante que complica a la lesión neural (Swerdlow, 1984). La mielosupresión transitoria dosis-dependiente inducida por carbamazepina (Horowitz, Patwardhan and Marcus, 1988; Pellock, 1987), requiere uso cuidadoso en pacientes con cáncer que están recibiendo terapias que produzcan mielosupresión como quimio y radioterapia. La toxicidad se correlaciona con concentraciones plasmáticas altas, los niveles sanguineos de fenitoina, valproato y carbamazepina deben vigilarse rutinariamente (por ejemplo mensualmente). Se usan anestésicos locales administrados sistémicamente (lidocaina intravenosa, mexilitina oral y tocainida) y agentes antiarritmicos para tratar el dolor neuropatico (Brose and Cousins, 1991; Dejgard, Petersen, and Kastrup, 1988), aunque esta no es una indicación aprobada para estas medicaciones.



ANTICONVULSIVANTES

CONVULSIONES:

Definimos la convulsión como una descarga brusca excesiva de un grupo neuronal que produce un estallido paroxístico de actividad eléctrica dentro del sistema nervioso central.

Clínicamente se manifiesta por la contracción violenta involuntaria de la musculatura que determina movimientos irregulares localizados en uno o varios grupos musculares, o generalizados a todo el cuerpo.

PATOGENIA

Las neuronas trabajan a un nivel de excitación armónicamente distribuido, de tal forma que existen mecanismos de excitación e inhibición que se mantienen en equilibrio. Así pues, el cerebro sano coordina las excitaciones, las frena y reprime su propagación. El cerebro inmaduro carece de estos mecanismos.

El RN y el lactante presentan ciertas condiciones anatómicas y fisiológicas que son las responsables de la mayor incidencia de las convulsiones a estas edades:

1. El SNC es tanto más inmaduro cuanto más pequeño es el niño; existe una insuficiente mielinización y la corteza cerebral presenta un número escaso de circunsvoluciones.

2. También son más frecuentes en estas edades los trastornos neurovegetativos, que ocasionan cambios bruscos de temperatura corporal, trastornos circulatorios, etc.

3. Las alteraciones metabólicas se presentan con gran facilidad, siendo las más importantes la hipocalcemia (en niños con raquitismo), la hipoglucemia (por alimentación mal programada, vómitos o intolerancia digestiva) y otros trastornos del equilibrio ácido-base (por gastroenteritis, trastornos respiratorios, renales etc.).

4. La barrera hematoencefálica, que separa a la circulación sanguínea del tejido nervioso, es mucho más permeable que en edades posteriores, facilitando el que en las frecuentes infecciones bacterianas y víricas(sarampión, rubéola, parotiditis, varicela, etc.) padecidas por el niño, afecten a las meninges y tejido nervioso produciendo una inflamación y desencadenando la aparición de convulsiones.


Su extensión Generalizadas: afectan a todo el cuerpo.Localizadas: solo se afecta una zona.

Su morfología

Tónicas: se caracterizan por rigidez e hipertonia en los miembros.Clónicas: hay movimientos rápidos en forma de sacudidas.Tónico-clónocas: son mixtas.


5. Traumatismo en el parto y la existencia de anoxia perinatal puede dar lugar a zonas de isquemia cerebral que son ocupadas por tejido cicatricial, el cual se puede comportar como futuro foco desencadenante de convulsiones.

6. En las intoxicaciones, la sustancia ingerida (sobre todo, los metales como hierro, cobre, plomo, etc.) actuando a nivel enzimático, incrementa la excitabilidad neuronal.

7. Las situaciones de hipoxemia (asfixia, parada cardiaca, insuficiencia respiratoria aguda) producen convulsiones por anoxia cerebral.

8. Las hemorragias craneales, tromboembolias y lesiones ocupantes de espacio (tumoraciones) pueden ser causantes de convulsiones por disminución de la circulación sanguínea a ese nivel (zonas de isquemia).

MORFOLOGIA DE LAS CONVULSIONES

Se clasifican por:



1- CRISIS PARCIALES (FOCAL, LOCAL) 2- CRISIS GENERALIZADASa-Crisis parciales simples o jacksonianas: a-Primarias o idiopáticasNo hay alteración de la conciencia o la orientación, ni afecta la esfera psíquica. Con síntomas motores (contracción de un grupo muscular: dedo, mano y

brazo derecho; la lesión es contralateral. Con signos y síntomas autonómicos: crisis enurética, sialorrea intensa Con síntomas somatosensoriales: parestesias, vértigo, alucinaciones

simples auditivas o visuales. Con síntomas psíquicos: sensación de haber ya pasado previamente

(dejá vu), delirios, etc.

Crisis de Ausencias típicas ( petit mal)

Ausencias atípicas Crisis mioclónicas Convulsiones clónicas o

tónicas Convulsiones

tónicoclónicas (gran mal) Atónicas o akinéticas

b- Crisis parciales complejas o del lóbulotemporal o epilepsia psicomotora:

b- Epilepsia generalizada secundaria a lesiones:

En general hay alteración de la conciencia o desorientación.Puede haber un aura (olor), dejá vu, ilusión sensorial (micropsia: objetos más pequeñoso macropsia: objetos más grandes).Pueden presentarse automatismos: caminar sin objetivos, chasquear los labios. La persona puede cometer delitos, ejecutar piezas mus icales y cuando la crisis termina tiene amnesia y pueden pasar horas hasta recuperar plenamente la conciencia. En general estas crisis se originan en lóbulos temporales: principalmente hipocampo y amígdala u otras partes del sistema límbico, aunque algunas pueden tener origen parasagital o también frontal orbital. Inicio parcial simple seguido de una alteración de la conciencia. Con alteración de la conciencia desde un Principio.

(tumores, accidentes cerebrovasculares,traumatismos)

c- Crisis parciales simples o complejas queevolucionan a generalizadas tónico clónicas Crisis parciales simples que evolucionan a secundarias generalizadas.


Pequeño mal típico o «ausencias»Suele presentarse entre los 3 y 13 años de edad. El síntoma principal es una perdida

brusca de conciencia que casi siempre dura solo unos pocos segundos. El niño queda

«en suspenso» durante unos segundos sin realizar ningún movimiento o verificando un

pequeño pestañeo para proseguir posteriormente con la misma función que

realizaba como si nada hubiera pasado.

Pequeño mal atípicoCuando al anterior se suman crisis de tipo tónico-clónico, mioclónico, atónico, etc...

Síndrome de West.También se denominan espasmos en flexión.Todo el cuerpo se flexiona hacia delante con aproximación de los miembros inferiores y

elevación de los brazos como en un gesto de saludo.Solo se presenta en lactantes y niños de muy corta edad.El electroencefalograma

es típico: trazado de «hipsarritmia».

Síndrome de Lennox.Se caracteriza por retraso mental,

convulsiones y EEG con punta-onda lenta a 2 ciclos por segundo.


Crisis parciales complejas que evolucionan a secundarias generalizadas. Crisis parciales simples que evolucionan parciales complejas y luego

generalizadas.

3- CRISIS SIN CLASIFICAR

4- STATUS EPILEPTICUS:

Accesos prolongados o repetitivos, puede dividirse en parcial (por ejemplo jacksoniano) o generalizado (status de ausencia o tónico clónico.

FISIOPATOLOGICA DE CONVULSIONES



CAUSAS MÁS FRECUENTES DE CRISIS CONVULSIVAS



TEORÍAS DE LAS CONVULSIONESTeniendo en cuenta la variedad de las causas, síntomas y posibilidades de evolución de las epilepsias, se supone que existen múltiples mecanismos celulares implicados. Aunque la mayoría de las epilepsias son idiopáticas y sin causa orgánica conocida, se han desarrollado teorías que tratan de reproducir aspectos de las epilepsias humana, aunque ninguno se le reproduce exactamente.

TEORÍA ELECTROGÉNICA : La actividad epiléptica es producida, por una hipersincronía excesiva neuronal, que podría ser producida por alteraciones biofísicas de las células o por una transmisión sináptica anormal. Ambos mecanismos estarían implicados en la génesis del foco epileptogeno.


La actividad epileptica es producida, por una hipersincronía excesiva neuronal , que prodria ser producida por alteraciones biofísicas de las células o por una transmisión sináptica anormal.

El mejor marcador del evento epiléptico es la desviación de la despolarización paroximal. Cuando esta se produce, el potencial de reposo de la neurona se eleva por encima del umbral del potencial de acción normal.

El primer periodo de de la DPS comienza con la apertura de canales de sodio( Na+) y luego despolarización, unos milisegundos después se produce la apertura de los canales de calcio ( Ca++) ..

el calcio entra al citosol, se une a la proteína fijadora de Ca++ y es secuestrado en la mitocondria , previniendo una excesiva concentración de calcio que seria citotoxica . Se abren canales de K+ que produce la repolarizacion necesaria para una nueva despolarización.


TEORÍA NEUROTRANSMISOR: La disminución en la síntesis o liberación de GABA o el bloqueo de los receptores GABAérgicos conduce habitualmente a las convulsiones. La inhibición de GAD (Glutamato descarboxilasa) que conlleva a una reducción de la formación de GABA en los terminales nerviosos, ha posibilitado la investigación experimental de la relación existente entre los niveles de GABA y las crisis epilépticas.


Las drogas antiepilépticas inhiben esta secuencia de eventos a través d diferentes mecanismos de acción.

Prolongación del período de inactivación de los canales de Na+ voltaje - dependientes

Aumento de la inhibición gabaérgica.

Bloqueo de los canales T de calcio.Bloqueo de los canales T de calcio.

Los agentes químicos que pueden llevar a la reducción de este neurotransmisor estan el ácido 3-mercaptopropionico y la alilglicina

Como la enzima es piridoxal dependiente, los agentes antipiridoxal como la 4-deoxipiridina y la tiomicarbacina tambien pueden llevar a una reducción del neurotransmisor.

Se ha demostrado que la deficiencia en piridoxina (vitamina B6) es importante en la presencia de estas crisis epilépticas al igual que el bloqueo en los canales de cloro abiertos por GABA dados por agentes como la picrotoxina y la bicuculina.

Se consideran anticonvulsivantes las sustancias que elevan los niveles de GABA en el SNC

Esto pueden ser ocasionado por la interrupción de la degradación de GABA por bloqueo de GABA transaminasa o por bloqueo de succinico semialdehído deshidrogenasa.


Glutamato y Aspartato Cualquier deficiencia en el sistema de recaptura de glutamato y aspartato pueden precipitar una hiperactividad epiléptica local, a nivel de la neurona y del astrocito

MECANISMOS DE ACCIÓN DE ANTICONVULSIVANTES.

Elevando los niveles de GABA: N-dipropilacetato, Epilim, depaquene, valproato. Potenciando mecanismos inhibidores mediados por GABA: Benzodiacepamidas, Agonistas-clonacepam. Estabilizando membranas neuronales por corrientes iónicas de Na y Ca: Difenilhidantoína, Carbamacepina. Elevando el umbral para la precipitación de las convulsiones: Fenobarbital.



TEORÍA GENÉTICA:

CONCEPTOS

BÁSICOS


El riesgo de crisis epilépticas puede aumentar por mutaciones genéticas cuyos efectos alteran mecanismos que controlan la inhibición neuronal, inactivación de neurotransmisores excitatorios, controles de retroalimentación y comunicaciones neuronales involucradas en la propagación de las crisis .

Los cambios progresivos en las redes neuronales eventualmente provocan crisis espontáneas y recurrentes. Este proceso de transformación se conoce como epileptogénesis, potencial blanco terapéutico y de prevención .

La complejidad del genoma humano se plantea desde el momento en que se estima la presencia de 50,000 genes y 3.3x109 pares de bases , es razonable asumir que cualquier mutación puede resultar en un trastorno heredado .

Debido esta complejidad del patrón de expresión genética que controla el desarrollo y organización del sistema nervioso central, el análisis más accesible para su comprensión son los estudios de ligamiento genético cuyo objetivo general es explicar en términos moleculares los eventos por los cuales un genotipo ) se convierte en el fenotipo .

La experiencia en la manipulación del DNA ha hecho posible una adquisición más efectiva de la información genotípica en humanos mediante el estudio de la herencia de polimorfismos restrictivos de fragmento largo (RFLPs) utilizando clonación del DNA.


EL ANÁLISIS DE LIGAMIENTO


MAPEO GENÉTICO

Identificaa el o los genes responsables de una carasterística heredada

Trata de entender los mecanismos

mediante los cuales la mutación genética altera el funcionamiento

celular

Identifica el grado de consegregación de los rasgos de la enfermedad con un marcador genético una vez que se tiene una localización cromosómica conocida.

Entre más asociación del rasgo en estudio con el marcador, menor es la posibilidad de que un evento recombinante pueda disociarlos.



Se basa en estudios de la frecuencia de transmisión de las diferentes combinaciones posibles de alelos de padre a hijo en una familia dada.

Se dice que los genes están ligados cuando se transmiten juntos a la progenie, es decir que se cosegregan más a menudo de lo que podría esperarse por casualidad

En el ligamento se analizan datos para obtener un resultado LOD o logaritmo de los pares, el cual es el logaritmo de la probabilidad de observar un conjunto particular de datos,

datos familiares si dos rasgos se ligan cerca en el mismo cromosoma, comparado con la probabilidad de obtener los mismos datos si los dos rasgos no estuvieran ligados.

Si se sabe el modo de herencia un resultado Lod y el mismo es de más 3 , generalmente se acepta como prueba de ligamento, mientras que un resultado de menos 2 es considerado que dos loci cromosomicos no estan ligados.

El analisis de ligamento depende de la identificación de un gran número de marcadores genéticos polimorficos ( dos o más alelos ) distribuidos en forma densa y homogénea a través del genoma humano..

. La unidad de medida genética es el centimorgan (cM), que mide la distancia entre genes. Un centimorgan representa 106 pares de bases de nucleotidos. El total de la longitud del genoma humano es de 3400 cM.


MARCADORES GENÉTICOS

Asimismo, la inserción o deleción de los pares de bases entre dos puntos reconocidos puede alterar el tamaño de los fragmentos de restricción producidos por la digestión de la enzima. El uso de tales polimorfismos de restricción de fragmento largo (RFLPs) para investigar herencia ha sido un gran avance en el mapeo genético.

La clonación de un gen de una enfermedad conociendo el cromosoma en que se encuentra pero sin conocer su función se ha denominado clonación posicional. A diferencia de los genes que son estudiados en base de su función sin importar su posición cromosómica, en la clonación los genes se seleccionan en base a su localización. Un ejemplo de este enfoque es el reciente descubrimiento de que el gen de la epilepsia frontal nocturna autosómico dominante es una mutación de la subunidad alfa 4 del receptor cerebral nicotínico de la acetilcolina (REFERENCIA).

Recuérdese que expresividad es el grado de manifestación clínica del trastorno genético en los individuos, mientras que la penetrancia es la falta de manifestación de determinado rasgo (fenotipo) aun teniendo el individuo el genotipo que lo define. La falta de expresión se denomina no penetrancia.


Los primeros marcadores genéticos utilizados fueron los antígenos de grupos sanguíneos y algunas proteínas séricas.

El número de estos marcadores fenotípicos es extremadamente limitado pero se han identificado nuevos: los RFLP o los fragmentos de restricción de longitud pleomorfica fueron inicialmente usados para mapear el genoma humano, posteriormente fueron usados los VNTR o repetidos en posición tandem de número variable.

Más recientemente con el desarrollo de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), la cual amplifica pequeñas cantidades de ADN para su análisis, ha permitido el descubrimiento de una clase de micro-VNTRS que presentan una secuencia de citosina-adenina o de guanina-timina que tienen un gran número de variantes alélicas en sitios específicos.

Se estima que hay de 50,000 a 100,000 de estas secuencias en el genoma humano. La localización tan cercana de estos marcadores ayuda en la localización de genes que posteriormente son estudiados por su secuencia de mutación responsable por la enfermedad fenotipo


EPILEPSIAS GENERALIZADAS IDIOPATICAS ESTUDIADAS POR MAPEO GENETICO

Aunque se ha tratado de identificar un gen común para las epilepsias generalizadas idiopáticas (JANZ, 92), el desarrollo de nuevos modelos de estudio genético y marcadores han permitido confirmar genesespecíficos para la mayoría de estos síndromes (LEPPERT BRAIN 93), aunque sus mecanismos patogénicos todavía está por determinarse. La Tabla 2 presenta los genes de epilepsias identificados hasta ahora.

TABLA 2. LOCI CROMOSOMICOS IDENTIFICADOS EN EPILEPSIAS GENERALIZADAS Y PARCIALES IDIOPATICAS

____________________________________________________________________

Epilepsias Cromosoma Referencia

___________________________________________________________________

Generalizadas idiopáticas

Epilepsia mioclónica juvenil (EMJ) 6p11

Greenberg et al, 1987, 1988; Delgado-Escueta et al, 1989, 1990;Durner et al, 1991; Liu et al, 1995,1996; Serratosa et al, 1996

Epilepsia mioclónica juvenil asociada con ausencias

1p Westling et al, 1996

Epilepsia mioclónica juvenil clásica y EMJ con ausencias

15qGrupo de Gardiner , 1997, Sander et al, 1997;Emslie et al, 1997

Epilepsia de ausencias de la niñez clásica 8q24Gee et al, 1997; Fong et al, 1998

Epilepsia de ausencias de la niñez que evoluciona a EMJ

1p Westling et al, 1996

Epilepsia pura gran mal del despertar (region HLA)

6p Greenberg et al, 1996

Epilepsia generalizada idiopática8q24, 3p, 6p

Pandolfo 1997,Zara et al, 1995;Janz et al, 1992

Convulsiones neonatales familiares benignas 20q, 8q Leppert et al, 1989;



Malafosse et l, 1992; Lewis et al, 1993;

Convulsiones infantiles familiares benignas 19q Ryan, 1990, 1993

Convulsiones febriles familiares8q13-21, 19p

Wallace et al, 1996

Mioclónicas progresivas

Epilepsia mioclónica progresiva (EMP1 o Unverricht-Lundborg)

21qLehesjoki et al, 1991, 1992; Virtaneva et al, 1996

Lipofucinosis neuronal ceroidea tipo juvenil (CLN3)

16p Gardiner et al, 1990

Enfermedad de Gaucher juvenil 1q21-q31 Barneveld et al, 1983

Síndrome de mioclonías con manchas rojo cereza(sialidosistipo I)

10q Mueller et al, 1985

Epilepsia mioclónica con fibras rojas rotas (MERRF) mitocondrial

DNA Shoffner et al, 1990

Parciales idiopáticas

Epilepsia frontal nocturnaautosómica dominante

20qPhillips et al, 1995; Steinlein et al 1995, 1997

Epilepsia del lóbulo temporal consíntomas auditivos

10q Ottman et al, 1995

Epilepsia autosómica dominantecon focos variables

18q

____________________________________________________________________

EPILEPSIA MIOCLONICA JUVENIL (EMJ)

(Enfermedad de Janz y Delgado-Escueta)

La EMJ representa la forma más común de epilepsia de inicio en la adolescencia, con rango de 8 a 23 años . Es una forma no progresiva también llamada ‘pequeño mal impulsivo’ cuando se acompaña de ausencias. Se caracteriza por crisis mioclónicas, convulsiones clónico-tónico-clónicas o tónico-



clónicas generalizadas y ausencias que generalmente ocurren después de despertarse y son desencadenadas por la falta de sueño, la fatiga y el consumo de alcohol.

Las mioclonías no son mencionadas en la entrevista usualmente, a menos que se realice un interrogatorio dirigido o se lleve a cabo un electroencefalograma con circuito cerrado de televisión y filmación o video-EEG. (DELGADO PROGRESS, ROGER LONDON, GENTON EPIL 91). Frecuentemente pueden confundirse con nerviosismo, tics faciales, faríngeos o vocales y suspiros .En general, las EMJ responden bien al valproato, que en ocasiones debe administrarse toda la vida .

a) Epilepsia mioclónica juvenil (EMJ) típica o clásica.

Generalmente inicia entre los 13 y 15 años de edad con mioclonías que consisten en sacudidas de grupos musculares simétricos y asimétricos que movilizan las articulaciones, ocurren más frecuentemente en los brazos que en las piernas, y en los musculos extensores que en los flexores. Es característico que ocurran por la mañana poco después del despertar y que hagan que el paciente deje caer los objetos que tenga en sus manos. El síndrome afecta preponderantemente a las mujeres a razón de 2 o 3 veces más que a los varones Dos años después aparecen crisis convulsivas. También pueden aparecer durante la adolescencia, ausencias espaniolépticas que son difícilmente registrables mediante telemetría.

b) Epilepsia de ausencia de la niñez (EAN) que evoluciona a EMJ

Las ausencias son de inicio tardío en la niñez con un EEG que registra complejos de punta-onda de 3 Hz, así como complejos de polipunta-onda de 4 a 6 Hz. Durante la adolescencia aparecen las mioclonías y convulsiones tipo gran mal. El paciente sufre de paroxismos de estas tres crisis, que pueden persistir hasta la edad adulta o la geriátrica. Delgado-Escueta y colaboradores han estimado que este síndrome ocurre en 10 a 30% de todas las EAN. Existe evidencia de cinco marcadores (D1S448, D1S550, D1S465, D1S207, D1S427) que ligan al cromosoma 1p. Se estudia el modelo autosómico dominante (DELGADO SUBMITTED).

c) EMJ con picnolepsia y convulsiones gran mal

El inicio de los tres tipos de crisis (ausencias, mioclonías y convulsiones) es simultáneo en la adolescencia. El EEG interictal muestra complejos punta-onda de 4 a 6 Hz. Diferentes han sugerido que existe un locus para esta epilepsia en el cromosoma 8q (LEWIS 93, ZARA 95, WALLACE 1996, DELGADO-ESCUETA SUBMITTED). El estudio de Delgado-Escueta y colaboradores ha identificado el loci cromosómico 8q24 para la EAN en la misma región crítica sospechada para el loci llamado EBN2, que es el segundo genotipo de las convulsiones neonatales familiares benignas. (DELGADO SUBMITTED).

d) EMJ con convulsiones gran mal y picnolepsia tardía



En el 40% de los casos estudiados existen familias múltiples y multigeneracionales. Los tres tipos de crisis ocurren en los miembros afectados.

EPILEPSIA DE AUSENCIAS DE LA NIÑEZ

Manifiesta 3 fenotipos (DELGADO SUBMITED) con punta-onda de 3 Hz en el EEG (SERRATOSA EEG TRAITS) El primer subsíndrome (Tabla 3) es la epilepsia de ausencias de la niñez típica que comienza entre los 5 a 10 años de edad y remite a los 16-20 años. Las ausencias múltiples son el único tipo de crisis.

En el segundo subsíndrome las ausencias picnolépticas (múltiples) también aparecen entre los 5 y 10 años de edad pero en la niñez tardía o en la adolescencia aparecen convulsiones gran mal que persisten hasta la vida adulta. No hay mioclonías. Los primeros marcadores encontrados apuntaba a un locus en tres posibles cromosomas: 1p, 6p u 8q24, siendo los valores más significativos para ligamento a los marcadores D8S256, D8S272, D8S534, D8S274 y D8S502, todos localizados en el cromosoma 8q24, con un modo de herencia autosómico dominante con penetrancia. El tercer subsíndrome fue descrito en la sección anterior. Actualmente se estudia la epileptogénesis de las epilepsias idiopáticas utilizando el modelo de las ausencias con enfoque al rol crítico del GABAB y los canales de calcio tipo T (LOWESTEIN EPIL RES S 96).

Tabla 3. Frecuencia de los subsíndromes de EAN estudiados por Delgado-Escueta y colaboradores.

_________________________________________________________

Subsíndrome Porcentaje

_________________________________________________________

Epilepsia de ausencias de la niñez clásica 20-30%

EAN con convulsiones gran mal en la adolescencia 40-50%

EAN que evoluciona a EMJ con convulsiones gran mal 10-30%

_________________________________________________________

CONVULSIONES NEONATALES FAMILIARES BENIGNAS

Esta forma de epilepsia tiene un patrón autosómico dominante de herencia y usualmente las crisis cesan cuando el niño cumple 6 meses de edad. Se ha documentado que el 10% a 14% de los enfermos desarrollan una epilepsia ulterior. (SCHER EN WYLLIE,ROGER 92) En 1989, Leppert y col ( ) estudiaron una familia con este tipo de crisis, encontrado un ligamento genético al cromosoma



20 (EBN1). Otros estudios, por contrario, han determinado la existencia de un nuevo gen responsable, esta vez localizado en el cromosoma 8q (EBN2).(LEWIS, RYAN, DELGADO SUBMITTED).

CONVULSIONES INFANTILES FAMILIARES BENIGNAS 19Q?

Es un síndrome en el que los afecados presentan desarrollo neurológico y EEG interictal normales, con historia familiar de crisis similares y de buen pronóstico (LEE).

CONVULSIONES FEBRILES FAMILIARES

Este síndrome afecta del 2 a 5% de los menores de 5 años, probablemente tiene variedad de causas, pero el factor genético se ha determinado por marcadores microsatélite que implican un locus en el cromosoma 8q13-21 (WALLACE 96). Scheffer y Berkovic han reportaron en 1997 un estudio de un grupo familiar de 2000 individuos con una concentración inusual de crisis febriles y epilepsia generalizada con crisis de ausencias, mioclónicas o atónicas en una parte del árbol genealógico (SCHEFFER BRAIN 97). Se encontró un patrón autosómico dominante. El estudio genético de grupos como este puede eventualmente permitir la identificación de genes relevantes a las crisis febriles y las epilepsias generalizadas

EPILEPSIAS MIOCLONICAS PROGRESIVAS

Las epilepsias mioclónicas progresivas representan un grupo heterogéneo de epilepsias con encefalopatía de curso debilitante y fatal, cuyo factor común es la presencia de mioclonías segmentales o masivas, usualmente asociadas con crisis tónico-clónicas generalizadas, crisis clónicas con o sin ausencias, demencia o deterioro mental y otras manifestaciones neurológicas, especialmente cerebelosas (DELGADO PROGRESS. Debido a que su patología bioquímica usualmente puede ser demostrada, estas epilepsias se clasifican dentro de las epilepsias generalizadas sintomáticas.(COMISION 89, ROGER SD IN CHILDHOOD).

Epilepsia de Unverricht-Lundborg (EMP1)

Existen dos categorías. La primera conocida como forma báltica o mioclonus báltico, su causa más común en Estados Unidos, Canadá y Europa norte es la enfermedad de Unverricht-Lundborg. La segunda forma es la mediterránea, por predominar en los países Mediterráneos, de Medio Oeste, India y Pakistán, donde la causa más común es la enfermedad de Láfora.

Es una epilepsia autosómica recesiva que inicia entre los 6 y 18 años de edad. Los pacientes afectados usualmente presentan mioclonías lentamente progresivas que son dependientes de un estímulo tal como golpear un tendón, mover previamente una extremidad, o por estímulos auditivos o luminosos. También se pueden presentar crisis generalizadas tónico-clónicas o clónicas. El EEG en la enfermedad de Unverricht-Lundborg forma mediterránea muestra desde su inicio un



ritmo de fondo lento y desorganizado con polipuntas generalizadas, punta-ondas de 3 a 5 Hz o polipunta-onda ocasionalmente asociada a las mioclonías. En la forma báltica también ocurre la desorganización de ritmos con pérdida del ritmo alfa y ondas lentas de 3 a 4 Hz mezcladas a veces con ondas lenta de 4 a 6 Hz síncronas y bilaterales. Pueden aparecer puntas o complejos polipunta-onda de alto voltaje. Otras manifestaciones clínicas de esta entidad incluyen ataxia cerebelosa progresiva y deterioro mental, el cual suele ser tardío. Usualmente la incapacidad ocurre a los 5 años de iniciado el cuadro, que puede llevar a un estado vegetativo.

El gen de esta entidad ha sido confirmado, tanto para la forma báltica como para la forma mediterránea, en el cromosoma 21q22.3, con un patrón autosómico recesivo (LEHESJOKI, MALAFOSE, VIRTANEVA), existe la hipótesis de que ambas enfermedades resultan de diferentes mutaciones del mismo gen (DELGADO MYOCLONIC IN WYLLIE). Estudios recientes proponen que una mutación en el gen que codifica la cistatina B es la responsable por las alteraciones primarias de la enfermedad de Unverricht-Lundborg (PENNACCHIO).

Serratosa y colaboradores han reportado otro loci para la enfermedad de Láfora en el cromosoma 6q24 (SERRATOSA LAFORA 6Q). Debido a la similitud clínica de esta entidad con el síndrome de Ramsay-Hunt, se están realizando estudios genéticos en este último para documentar si estas entidades se encuentran ligadas genéticamente. Las crisis suelen ser refractarias al tratamiento antiepiléptico, no obstante la droga que mejor actúa en estos casos es el ácido valproico. El clonazepán y la lamotrigina pueden brindar resultados parciales y la fenitoína y la gabapentina pueden agravar el cuadro.

El diagnóstico diferencial se hace mediante biopsia de piel, que en la enfermedad de Unverricht-Lundborg muestra cambios vesiculares en las glándulas sudoríparas y otros tejidos. En la enfermedad de Láfora se encuentran cuerpos de inclusión intracelular PAS-positivos que también pueden encontarse en cerebro, músculo estriado e hígado. El material encontrado en dichos cuerpos parecen ser bioquímica y ultraestructualmente similares al polisacárido que se acumula en la deficiencia enzimática de la glicogenólisis tipo IV. Los estudios actuales postulan que puede tratarse de un trastorno del metabolismo de las glicoproteínas, siendo una mutación de la alfa-L-fucosidasa 2 la estructura candidata a gen .

Enfermedad de Gaucher:

Se trata de una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por deficiencia de B-glucocerebrosidasa que se manifiesta en la infancia o adultez temprana, con mal pronóstico a los 10 años del diagnóstico. Puede diagnosticarse por cultivos de linfocitos y fibroblastos de biopsia de médula ósea y células nerviosas de biopsia rectaL (DELGADO EMP EN WYLLIE). Unicamente el tipo 3 o forma juvenil de enfermedad de Gaucher se asocia con epilepsia mioclónica progresiva. Cursa con mioclonías severas, movimientos anormales sacádicos horizontales, parálisis supranuclear, signos cerebelosos, crisis epilépticas parciales o generalizadas, hepato-esplenomegalia y demencia. El EEG muestra polipuntas rápidas de predominio posterior y respuesta fotomioclónica. (ROGER,



MEDINA REV EC, MEDINA PUERTO VALLARTA) Se encuentra ligada al cromosoma 1q21-q31 (BARNVELD).

Sialidosis tipo I (síndrome de mioclonías con mancha rojo-cereza o síndrome de Guazzi)

Se caracteriza por epilepsia mioclónica progresiva de inicio entre los 8 y 15 años, asociada con las características alteraciones en el fondo del ojo y dolor quemante en manos y pies (DELGADO PROGRESS). Las crisis no son tan difíciles de controlar. Es un trastorno del almacenamiento que manifiesta excreción de oligosacáridos sialidos en orina por deficiencia de sialidasa, una proteína que protege a la neuraminidasa y a la B-galactosidasa contra la degradación intralisosomal. El EEG revela actividad rápida de bajo voltaje y el EMG descargas de 10-20 Hz (DELGADO EMP EN WYLLIE). El diagnóstico se hace por niveles de neuroaminidasa y actividad en cultivos de linfocitos, fibroblastos y células amnióticas (diagnóstico prenatal) (DELGADO EMP EN WYLLIE). El gen responsable de esta entidad ha sido localizado en el cromosoma 10q23. (MUELLER).

EPILEPSIAS PARCIALES IDIOPATICAS

La predisposición genética para ciertas epilepsias parciales se ha observado hace mucho tiempo, pero hasta hace poco se ha podido determinar la realidad de este factor. Recientemente se han descrito cuatro formas autosómico dominantes. La epilepsia frontal nocturna autosómica dominante es el arqueotipo de estas epilepsias parciales idiopáticas (BERKOVIC CURR OP 97), especialmente porque es la primera epilepsia idiopática en la que se ha identificado el defecto genético específico (BERKOVIC BRAIN 97).

Epilepsia frontal nocturna autosómica dominante 20q

Es un síndrome descrito muy recientemente por Scheffer (SCHEFFER 95,). Se presenta en la infancia y persiste en la edad adulta con episodios nocturnos de crisis motoras con manifestaciones hipercinéticas o tónicas que duran menos de un minuto, en ocasiones se dan durante el día (BERKOVIC CONGRESO). Puede confundirse con un trastorno del sueño o psiquiátrico, pues se asocia a terrores nocturnos, pesadillas, histeria y distonía paroxística nocturna (SCHEFFER 94,95). El EEG interictal puede ser normal, pero la telemetría o el video-EEG pueden documentar las crisis del lóbulo frontal (TREIMAN EN WYLLIE). La monoterapia con carbamacepina es muy efectiva (SCHEFFER 95).

Phillips y colaboradores estudiaron una familia con 27 miembros afectados, encontrando una herencia autosómico dominante con 75% de penetrancia, el análisis de ligamiento utilizando marcadores a base de PCR asignó el gen al cromosoma 20q13.2 (PHILIPS). El gen consiste en una mutación del receptor neuronal nicotínico de la acetilcolina subunidad alfa 4 (STEINLEIN 94, 95 HAYMAN). El receptor mutante muestra permeabilidad disminuida al calcio a nivel celular, lo que puede explicar la disfunción (STEINLEIN 97).

Epilepsia rolándica autosómico dominante con dispraxia del lenguaje



También denominada epilepsia benigna de la infancia con puntas centrotemporales, constituye hasta el 5% de las epilepsias infantiles, que ocurren predominantemente durante el sueño con un marcado ritmo circadiano (MANONMANI). Hay crisis parciales breves, motoras y sensitivas, hemifaciales y con tendencia a la generalización secundaria. Inician entre los 3 y 13 años (con pico máximo entre los 9 y 10 años). El EEG muestra puntas lentas u ondas rápidas centro-temporales de alto voltaje, que pueden ser seguidas de una onda lenta y tienden a propagarse sobre el hemisferio cerebral opuesto (ROGER 92, COMISION 81,89, MEDINA REV NC). Se ha observado un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia dependiente de la edad y más frecuente en el sexo masculino (MANONMANI). Recientemente se ha ligado a un loci reportado por dos grupos independientes. Guerrini y col. en Italia (DR. ESCUETA NO ESCRIBIO CITA) han reportado el cromosoma 16 y Doose y col. aún no han publicado sus resultados.

Epilepsia del lóbulo temporal familiar

Se ha descrito una forma con patrón autosómico dominante (BERKOVIC BRAIN DEV) cuyo gen responsable ha sido identificado por Ottman y col. en el cromosoma 10q.

TEORIA DE LA RED NEURONAL

DESCARGAS ELECTRICAS CONTRA LA EPILEPSIA :

VIVIR SIN DOLOR :


Hasta el momento, los medicamentos y la cirugía eran las únicas vías para paliar la crisis epilépticas, pero algunos enfermos no responden a ninguno de estos tratamientos.

Ahora ha aparecido un nuevo método : la estimulación eléctrica del nervio vago, que va desde el cerebro hasta el abdomen.

En 1938 dos profesores estadounidenses demostraron que los impulsos eléctricos influían en la actividad cerebral. Muchos equipos investigadores se dieron cuenta de que la electricidad podía apaciguar las crisis epilépticas.

Se trata de un generador que va situado en la clavícula y está unido a un electrodo que los cirujanos fijan en el nervio vago.


La idea de utilizar la estimulación eléctrica para atenuar el dolor viene de la antigüedad.En 1972, el profesor Lazorthes, del hospital CHU, de Toulouse, implantó generadores eléctricos provistos de un electrodo en el espacio epidural. Había nacido la electroestimulación. La sensación dolorosa es el resultado de la excitación de ciertas fibras nerviosas muy finas. La estimulación eléctrica trata de restablecer el equilibrio tocando otras fibras que tienen un efecto inhibidor sobre las primeras. Este implante surte efecto en pacientes con problemas discales y en los casos de dolores ligados a miembros fantasmas, es decir, en aquellas personas que dicen sentir dolor a pesar de que se les ha amputado un miembro.

TEORIA DE LA EPIGENETICA : El Doctor Bruce H. Lipton, biólogo celular, ha sido profesor de la Escuela de Medicina de la Universidad de Wisconsin. Después de varios años de enseñar, se convirtió en un pionero del estudio científico de la biología celular en la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford. Sus experimentos, junto a los de otros líderes en el campo de la biología, han examinado minuciosamente los mecanismos con los cuales las células reciben y procesan información. Los resultados de estos estudios han cambiado radicalmente el entendimiento del funcionamiento de la vida por medio de dos nuevas corrientes científicas, la transducción y la epigenética. Su trabajo nos muestra que los genes y el ADN, no controlan nuestra biología, como lo enuncia la escuela de Darwin de determinismo genético o herencia, sino que los genes y el ADN están controlados por señales externas, incluyendo los mensajes energéticos emanados por nuestros pensamientos positivos y negativos. Este nuevo concepto unifica la biología celular con la física cuántica, al mostrarnos que nuestro cuerpo puede cambiar si cambiamos nuestra forma de pensar. Estas nuevas ciencias, la transducción y la epigenética, nos sugieren que los estímulos energéticos que recibimos del medio ambiente, determinan nuestra calidad de vida

El síndrome de Angelman es una enfermedad de causa genética que se caracteriza por un retraso en el desarrollo, una capacidad lingüística reducida o nula, escasa receptividad comunicativa, escasa coordinación motriz, con problemas de equilibrio y movimiento, ataxia, estado aparente de alegría permanente, con risas y sonrisas en todo momento. También se pueden mostrar fácilmente excitables, con hipermotricidad y déficit de atención. Tiene una incidencia estimada de un caso cada 15.000 a 30.000 nacimientos [cita requerida].

Es un ejemplo clásico de enfermedad con herencia epigenética, puesto que las mutaciones y defectos que lo causan implican, o no, el desarrollo de la enfermedad en función de si la copia del gen alterado proviene del padre o de la madre. Estas mutaciones están en una zona del cromosoma 15, en el mismo locus que el síndrome de Prader-Willi, precisamente en el 15q11-q13


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mapview/maps.cgi?taxid=9606&CHR=15&maps=genes-r,pheno,morbid,genec&R1=on&query=UBE3A&VERBOSE=ON&ZOOM=3

http://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADndrome_de_Prader-Willi

http://es.wikipedia.org/wiki/Locus

http://es.wikipedia.org/wiki/Cromosoma_15

http://es.wikipedia.org/wiki/Cromosoma_15

http://es.wikipedia.org/wiki/Wikipedia:Verificabilidad

http://es.wikipedia.org/wiki/Ataxia


EPILEPSIA:

I. HISTORIA

La Epilepsia es conocida desde la antigüedad, desde luego, en el transcurso del tiempo las manifestaciones de la misma han recibido explicaciones muy diversas las cuales han estado sujetas, en forma general, al nivel de los conocimientos científicos y culturales de cada época.

Las descripciones iniciales aparecen en el Papiro de Edwin Smith, 3000 años antes de nuestra era, donde se habla de enfermos

poseídos por espíritus y trepanaciones con fines religiosos, buscando que el ser maléfico abandonara al paciente por ésa "ventana". Imhotep utiliza la palabra "cerebro" y habla de convulsiones. Hipocrates la denomina "Enfermedad Sagrada" y se refiere a su origen cerebral; siendo Galeno el primero en aseverar que el cuadro era una enfermedad y no un fenómeno divino y plantea que las trepanaciones se realizaran contraleteral al lado de las crisis. Avicena introduce el término Epilepsia.

Transcurre posteriormente un lapso de tiempo en que se conjugan las interpretaciones místicas y las científicas; pero con un aval de conocimientos limitados hasta el Siglo XIX, en que las ciencias comienzan a opacar al oscurantismo; así Bravais, en 1827, relaciona la presencia de crisis con lesiones en la corteza cerebral; Jackson, en 1888, describe las crisis focales, así como la denominada "Marcha Epileptica" y más tarde, en 1898, las crisis uncinadas. El 25 de Noviembre de 1886 Horsley opera el primer paciente con Epilepsia, realizando una resección del lóbulo temporal en un enfermo portador de un tumor cerebral, el mismo fallece por infección e hipertensión endocraneana. Posterior a esto se interviene quirúrgicamente 10 enfermos, con resultados alentadores, introduciendo la técnica de la resección subpial.

En los primeros 70 años del Siglo XX el tratamiento quirúrgico de la epilepsia se caracteriza por períodos de florecimiento y otros de tendencia al abandono; pero prevalece la introducción constante de nuevas modalidades de diagnóstico y/o tratamiento. Cushing en 1912 realiza el mapeo de la corteza cerebral.

Afortunadamente las desgracias de la humanidad dejan algún saldo positivo. Foerster en Alemania observa después de la I Guerra Mundial un número de enfermos que padecían convulsiones como secuela de heridas por armas de fuego y comienza a tratar las mismas, notando en las muestras



operatorias cicatrices gliales. Penfield, a la sazón colaborador del Foerster, se entusiasma con esta cirugía, confecionan un mapa cerebral donde localizan las áreas centrales y del lenguaje de la corteza cerebral y atribuyen las crisis a la retracción producida por las cicatrices corticales. En 1935 Foerster y Altenburger realizan el primer registro Electocorticográfico (ECG).

En 1934 la Fundación Rockefeller financia la creación de dos Institutos para pacientes neurológicos incluyendo el tratamiento quirúrgico de la Epilepsia, uno en Breslau, Alemania, bajo la dirección de Foerster y otro en Montreal, Canada que dirige Penfield. Durante la II Guerra Mundial el centro Alemán desaparece.

En 1929, Berger intruduce un elemento fundamental en el estudio de la Epilepsia, el Electroencefalograma (EEG). En 1938 los hermanos Gibbs confeccionan un atlas electroencefalográfico donde relacionan crisis clínicas con registros electricos característicos. Bailey introduce el EEG transoperatorio y sugiere operar basados en los hallazgos del mismo, lo que es aceptado rápidamente por otros autores.

Sin lugar a dudas Wilber Penfield es el mayor epileptólogo de nuestra era. En 1928 realiza la primera lobectomía del lóbulo temporal y en 1950 ya tenía coleccionados 68 pacientes con un 55% de ellos con mejoría de las crisis. Junto a diferentes colaboradores (Jasper, Rasmussen, Feindel,etc) confecionan la mayor parte de los mapeos cerebrales que conocemos. En 1954 publican un libro llamado "Epilepsia y Anatomía Humana del Cerebro Humano", piedra angular del manejo del paciente quirúrgico epileptico en ese entonces.

Lo cierto es que después de la II Guerra Mundial sólo dos grupos comandan el trabajo quirúrgico en la Epilepsia, el de Penfield en Canada y el e Falconer en Europa. En los años 50 Talairach, en Francia, diseña un marco de Esterotaxia para la colocación de electrodos profundos y la realización de registros electroencefalográficos, aunque había reportes esporádicos, casi todas centrados en la Epilepsia del Lóbulo Temporal. Jensen revisa la literatura de 1928 a 1973 y se reportaban 2,283 pacientes.

La gran "explosión" en la cirugía de la Epilepsia se produce a partir de 1975, en que los adelantos científicos técnicos en la comprensión de las crisis, la interpretación, el diagnóstico y en los procederes operatorios propician que se incremente el interés en esta cirugía y en la actualidad son innumerables los centros dedicados a la misma. Los avances más relevantes son entre otros la microcirugía, mejora en las técnicas anestésicas, el Videoelectroencefalograma, el EEG Cualitativo, la Tomografía Axial Computada, la Resonancia Magnética Nuclear, el Monitoreo de los anticonvulsivos en sangre, la Tomografía Simple por Emisión de Fotones, la Tomografía por Emisión de Positrones, la Angiografía por Sustracción Digital, etc.



II. DEFINICIÓN:

Se caracteriza por convulsiones recurrentes. Las convulsiones son episodios breves de contracciones musculares que pueden afectar a una parte del cuerpo (convulsiones parciales) o a su totalidad (convulsiones generalizadas) y a veces se acompañan de pérdida de la consciencia y del control de los esfínteres.


Se han identificado más de 40 formas diferentes de epilepsia.

En el mundo hay aproximadamente 50 millones de personas con

epilepsia.

Cerca del 80% de los pacientes proceden de regiones en

Una sola convulsión no significa epilepsia (hasta un 10% de la población

mundial sufre una convulsión a lo largo de su vida). La epilepsia se define por

dos o más convulsiones no provocadas.


III. FISIOPATOLOGIA DE LA EPILEPSIA


La convulsión es el resultado de una descarga sincrónica (depolarización) de un grupo de neuronas del sistema nervioso central.

.La depolarización se presenta cuando hay entrada de sodio (Na+) al espacio intracelular y la repolarización cuando el potasio(K+) sale de la neurona.

.Estos mecanismos de entrada y salida de Na+ y K+ están mediados por bombas de membrana celular que consumen energía (ATP)


CRISIS EPILEPTICA

Se conocen varios mecanismos fisiopatológicos que determinan hiperexcitabilidad neuronal, ya sea por causa genéticas o adquiridas:

alteración de canales iónicos, dependientes de ligando o de voltaje

sodio

potasio

calcio

alteración de receptores de neurotransmisores, a su vez asociados a canales iónicos

acetilcolina

glutamato

ácido γ-aminobutírico (GABA)

Alteración en corrientes iónicas a nivel neuronal:

Entrada de sodio y calcio: depolarización neuronal y aumento de la excitabilidad

Salida de potasio: hiperpolariza las dendritas, con disminución de la excitabilidad

Alteración en concentraciones de sodio y potasio determinada por astrocitos reactivos:

Mayor potasio extracelular promueve descargas epilépticas


Fase de iniciación: se caracteriza por descargas de alta

frecuencia de potenciales de acción, e

hipersincronización.

Fase de propagación: cuando la activación alcanza cierto

nivel se produce un reclutamiento de las neuronas

vecinas, provocando ciertos cambios (Aumento del K

extracelular y acumulación de calcio en las terminaciones


IV. CLASIFICACIÓN DE CRISIS EPILÉPTICAS La Clasificación Internacional de las Crisis Epilépticas divide las manifestaciones clínicas en crisis parciales (comienzan en un área hemisférica específica) y en crisis generalizadas (comienzan en los dos hemisferios simultáneamente).



CRISIS GENERALIZADAS:


Contracciones rítmicas clónicas de tos los musculos y rescciones autonomicas marcadasCLÓNICAS

Pérdida del conocimiento, contracciones sostenidas a todos lo músculos(opistótonos) y manifestaciones autonomicas marcadas.

CONVULSIONES TÓNICAS

Pérdida del tono posturalCONVULSIONES

ATÓNICAS


ANTICONVULSIVANTESSe denomina fármacos anticonvulsivantes a aquellos que tienen la propiedad de suprimir las crisis epilépticas en sus diversas formas. No se ha establecido que ninguno de estos compuestos tenga valor profiláctico para prevenir el desarrollo de la epilepsia.

ASPECTOS TERAPÉUTICOS

Los anticonvulsivantes tienen muchas propiedades farmacocinéticas similares, incluso aquellos cuyas cualidades estructurales y químicas son muy diversas, porque la mayor parte se administra por vía oral y todos deben ingresar al sistema nervioso central.

Varios de los fármacos anticonvulsivos antiguos son potentes inductores de la actividad de las enzimas microsomales hepáticas. El cumplimiento mejora con una administración menos frecuente; así, las fórmulas de liberación prolongada permiten la administración una o dos veces al día lo cual puede ofrecer cierta ventaja.

La farmacoterapia muestra a la fecha pocas pruebas de especificidad causal. Hay cierta relación entre el tipo de convulsión y su etiología, la cual se observa con máxima claridad en las crisis de ausencia generalizadas. Estas por lo general se observan con descargas de espigas y ondas de 2 a 3 Hz en el


Si bien muchos de estos compuestos son poco solubles, su absorción suele ser buena; del 80 al 100% de la dosis llega a la circulación.

Los anticonvulsivantes se eliminan principalmente a través de mecanismos hepáticos, aunque tienen bajas tasas de extracción.

Muchos se convierten a metabolitos activos que también se eliminan por el hígado.Esos fármacos se distribuyen de forma principal en el agua corporal total.

Su eliminación plasmática es lenta en términos relativos; por tanto, muchos anticonvulsivantes se consideran de acción media a polongada. Algunos tienen vidas medias mayores de 12h.


electroencefalograma, que responden a la etosuximida y al valproato pero que pueden exacerbarse con la fenitoína y la carbamazepina.

Los anticonvulsivantes con los que se cuenta controlan de manera adecuada las convulsiones en casi dos tercios de los pacientes. Se puede observar la llamada “resistencia a fármacos” desde el inicio de la terapia o tal vez después de un periodo de tratamiento relativamente exitoso. Se buscan explicaciones en términos de acceso deficiente del fármaco a sitios efectores o insensibilidad de las moléculas en las cuales ejerce su efecto. En niños, algunos síndromes convulsivos graves vinculados con daño cerebral progresivo son muy difíciles de tratar. En adultos, ciertas crisis focales son resistentes a los medicamentos. Algunos pacientes, en particular los que tienen afección al lóbulo temporal, son susceptibles de resección quirúrgica.

Algunos de los integrantes del grupo resistente a medicamentos pueden responder a la estimulación del nervio vago (VNS)


Tratamiento no farmacológico de la epilepsia ahora con amplia aprobación para

pacientes con crisis parciales

La VNS está indicada para casos resistentes o pacientes que no toleran de manera adecuada los fármacos anticonvulsivos

Se implantan electrodos de estimulación en el nervio vago izquierdo y se coloca un

marcapasos en la pared torácica o la axila.


Es posible que el uso de este dispositivo permita el control de las convulsiones con dosis menores de fármacos. En la actualidad otros dispositivos que utilizan diversos paradigmas de estimulación eléctrica están en desarrollo clínico.

Se están evaluando nuevos fármacos anticonvulsivos no solo con pruebas de detección sistemática sino con métodos más específicos. Se buscan compuestos que actúen mediante uno de tres mecanismos:

En el año 2009 se exigió a los fabricantes de anticonvulsivos que actualizaran las etiquetas de sus productos e incluyeran una advertencia sobre el aumento del riesgo de pensamientos o acciones


Reforzamiento de la transmisión GABAérgica(inhibidora)

Disminución de la transmisión excitadora (por lo general glutamatérgica)

Modificación de las conductancias iónicas.

hasta

Causan en muchos casos desde

muerte por anemia aplásica o insuficiencia

hepáticatrastorno mínimo del SNC

Los fármacos de uso actual logran el control de la actividad convulsiva en algunos pacientes

El anticonvulsivo ideal suprimiría todas las convulsiones, sin generar efectos adversos de ninguna clase


suicidas y que proporcionen información que ayudara a los pacientes a comprender este riesgo. El riesgo corresponde a todos los anticonvulsivos utilizados para cualquier indicación.

El médico que trata a pacientes epilépticos afronta, por tanto el riesgo de seleccionar el fármaco apropiado o la combinación que logre el mejor control de las convulsiones en un sujeto dado, con un efecto aceptable de efectos indeseables.

La medición de las concentraciones plasmáticas del fármaco permite lograr una medicación anticonvulsiva óptima, sobre todo cuando se inicia el tratamiento, después de los ajustes posológicos, en caso de fracaso del régimen terapéutico, cuando se manifiestan efectos tóxicos o cuando se instituye tratamiento con muchos fármacos. Sin embargo los efectos clínicos de algunos compuestos no se correlacionan bien con sus cifras plasmáticas, y las concentraciones recomendadas son, por tanto, solo guías de referencia para el tratamiento. El programa terapéutico final debe definirse según la valoración clínica del efecto y las reacciones adversas.

Aunque se reconoce que los anticonvulsivantes son paliativos en vez de curativos, se ha dificultado el desarrollo de estrategias exitosas para identificar medicamentos que modifiquen la enfermedad o eviten la epileptogénesis.



MECANISMO DE ACCIÓN DE ANTICONVULSIVANTES

Los mecanismos precisos y exactos de acción de estos fármacos no se conocen en su totalidad. Se conocen dos grandes mecanismos, a través de los cuáles estos medicamentos suprimen el exceso de actividad eléctrica neuronal. Es decir, estos mecanismos de acción estabilizan la membrana neuronal e impiden su excitación.

ACCIÓN SOBRE LOS NEUROTRANSMISORES

1. Potenciación de la acción del GABA: el GABA es un neurotransmisor cerebral que inhibe la acción neuronal. Está relacionado con la entrada de iones de cloro en la neurona, que impiden que ésta pueda ser estimulada. Algunos ejemplos son las benzodiacepinas, los barbitúricos o la vigabatrina.



2. Bloqueo de receptores de aminoácidos excitantes: por ejemplo la lamotrigina. Los receptores para aminoácidos excitatorios (glutamato, aspartato) se hallan altamente concentrados en áreas del cerebro implicadas en la epileptogénesis. Se están ensayando numerosas drogas que disminuyen la acción excitatoria de estos neurotransmisores y que por este mecanismo tienen un efecto antiepiléptico.

ACCIÓN SOBRE CANALES IÓNICOS

Inhibición de los canales iónicos que intervienen en la excitabilidad neuronal: la inactivación o la modulación de estos canales provoca la supresión o la disminución de la actividad neuronal.

1. Bloqueo canales del Na+: carbamacepina, valproato. Los canales de sodio existen en tres estados: 1) reposo (permiten paso de sodio a la célula), 2) activados (permiten el aumento del flujo de iones de Na+ hacia la célula), 3) inactivados (no se permite el paso de iones hacia la célula). Durante el potencial de acción, se encuentran en estado activo, cuando cesa el estímulo, un porcentaje queda inactivado durante un tiempo (periodo refractario). Los FAE que actúan sobre estos canales, evitan que vuelvan al estado activo, estabilizando la forma inactiva y previniendo así que los axones generen potenciales de acción de forma repetitiva.



2. Bloqueo canales del Ca+: etosuximida. Los canales de calcio existen en tres formas en el cerebro humano: L, N, y T. Son pequeños y se inactivan rápidamente. Las corrientes de Ca2+ en el estado

de reposo producen una despolarización parcial de la membrana, facilitando la génesis de un potencial de acción tras una despolarización rápida de la célula. Funcionan como marcapasos de la actividad cerebral normal, especialmente en el tálamo. Los canales T de calcio intervienen en la generación anómala de las descargas de punta-onda a 3 Hz, típica de las epilepsias generalizadas, y por tanto los FAE que actúan sobre estos canales son especialmente eficaces en el tratamiento de este tipo de crisis. La ESM es el fármaco que tiene este mecanismo de acción. Otros fármacos que modulan los canales de calcio voltaje- dependientes son la GBP, el TPM y la LTG.

3. Modulación canales del K+: mecanismo de reciente descubrimiento. La acetazolamida, un potente inhibidor de la enzima, se ha utilizado como fármaco adyuvante en crisis refractarias (principalmente en la epilepsia catamenial). El TPM y la ZNS son también inhibidores de esta



enzima aunque más débiles. La retigabina, un FAE en fase III, ejerce su efecto antiepiléptico a través de los canales de

CLASIFICACIÓN DE LOS FARMACOS ANTICONVULSIVANTES Grupo fármaco Representante Nombre comercial

Hidantoínas Fenitoína (difenilhidantoína) Fenitoina, Epamin, OM Hidantoína

Barbitúricos Fenobarbital Fenobarbital, lusabitalDeoxybarbitúricos PrimidonaIminoestilbenos Carbamazepina Carbamazepina, Carbapin,

Convutol, Neurotol, TegretolSuccinimidas EtosuximidaÁcido Valproico Ácido Valproico Orfinil, Valcotex, ValpakineBenzodiazepina Diazepan Reposepan, Pacitran,

Tensopaz, Valium, Vazen

Antiepilépticos clásicos de primera generación Fenobarbital, fenitoina, etosuximida y primidona

Antiepilépticos clásicos de segunda generación Carbamezapina, valprotato y benzodiacepinasNuevos antiepilépticos o de tercera generación Felbamato, gabapentina, lamotrigina y

vigabatrinaOtros antiepilépticos Acetazolamida, ACTH y corticoides, estiripentol,

eterobarbo, fosfenitoína, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, remacemida

yzonisamida

HIDANTOÍNAS

Fenitoína (difenilhidantoína)

Es eficaz contra todas las variedades de convulsiones parciales y tonicoclónicas, pero no contra las crisis de ausencia. Otros fármacos que incluyen este grupo son mefenitoína y la etotoína, pero su importancia es menor por sus menores efectos anticonvulsivantes.

Historia



Si bien Biltz sintetizó la fenitoína en 1908, su actividad anticonvulsivante no se descubrió hasta 1938. A diferencia del descubrimiento accidental previo de las propiedades anticonvulsivas del bromuro y fenobarbital, la fenitoína fue producto de la búsqueda de compuestos para suprimir las convulsiones por electrochoque en animales de laboratorio entre las sustancias no sedantes con estructura semejante a la del fenobarbital; en ese mismo año, empezó a administrarse para el tratamiento de la epilepsia. Como este fármaco no es sedante en dosis ordinarias, se estableció que los anticonvulsivos no necesitan inducir somnolencia, y ello motivo la búsqueda de sustancias con acción anticonvulsiva selectiva.

Relación estructura-actividad. Parece esencial un sustituyente 5-fenilo u otro tipo de aromático para la actividad contra las convulsiones tónico clónicas generalizadas. Los sustituyentes alquilo en la posición 5 contribuyen a la sedación, propiedad de que carece la fenitoína. El carbono en la posición 5 produce la asimetría, pero parece haber poca diferencia en la actividad entre isómeros.

Efectos Farmacológicos

Sistema nervioso central. La fenitoína ejerce actividad anticonvulsiva sin producir depresión general del sistema nervioso central. En dosis tóxicas, puede originar signos exitadores y, en concentraciones letales cierto tipo de rigidez de descerebración.

El efecto más importante de la fenitoína es su propiedad para modificar el modelo de las convulsiones por electrochoque máximo. La fase tónica característica se puede abolir por completo, pero quizás intensifique y prolongue la fase convulsiva clónica residual. Esta acción modificadora de las convulsiones se observa con muchos otros anticonvulsivos que tienen eficacia contra las convulsiones tónicos clónicas generalizadas. En contraste, la fenitoina no inhibe las convulsiones clónicas evocadas por el pentilenetetrazol.

Mecanismo de acción. La fenitoína limita la activación representativa de los potenciales de acción evocados por la despolarización sostenida de las neuronas de la medula espinal del ratón conservadas in vitro ( McLean y Macdonald, 1986a). Este efecto es mediado por un retraso en la


FENITOÍNA


velocidad de recuperación de los conductos del Na+ activados por voltaje a partir de la inactivación, una acción que depende tanto del voltaje (mayor efecto si la membrana esta despolarizada) como del uso. Estos efectos de la fenitoina son evidentes dentro del margen terapéutico de concentración del fármaco en el líquido céfalo raquídeo del ser humano, valores que guardan relación con la cifra de fenitoina libre (o no fija) en el plasma. Con estas concentraciones, los efectos en los conductos de Na+ son selectivos, porque no se identifican cambios de actividad espontanea o reacciones al GABA o el glutamato aplicados de manera iontoforética. En concentraciones 5 a 10 veces mayores, se ponen de manifiesto efectos múltiples de la fenitoina, entre ellos reducción de la actividad espontanea, intensificación de las reacciones al GABA y otros más, estos efectos pueden ser la base de algunas de las reacciones adversas asociadas a las concentraciones altas de fenilhidantoina.

Propiedades farmacocinéticas. La fenitoina se distribuye en dos tipos de presentaciones orales, con características farmacocinéticas diferentes: Son las formas de liberación rápida y liberación prolongada. Es factible administrar una sola dosis al día solo con las presentaciones de liberación prolongada, y a causa de diferencias en la solución y otros factores que dependen de la presentación, el nivel plasmático de la fenitoina puede modificarse cuando se cambia de una presentación a otra. También puede surgir confusión por que las diferentes presentaciones sola o sódica. Por tal razón, dosis similares se pueden calcular de modo aproximado si se consideran los “equivalentes de fenitoina”, pero también se necesita medir de manera seriada los niveles séricos para asegurar la inocuidad terapéutica.

Las características fármaco cinéticas de la fenitoina dependen en gran medida de su unión con las proteínas séricas, su cinética de eliminación que no es lineal y su metabolismo por medio de CYP hepáticos. La fenitoina se encuentra en forma amplia unida a las proteínas séricas, sobre todo a la albumina. Las variaciones pequeñas en el porcentaje de la fenitoina unida modifican de manera considerable la cantidad absoluta del medicamento libre (activo); en el recién nacido, en pacientes con hipoalbuminemia y en individuos urémicos, es evidente el incremento de las proporciones de fármaco libre. Algunos medicamentos compiten con la fenitoina por sus sitios de unión en las proteínas plasmáticas y aumenta la fenitoina libre cuando se agrega un nuevo fármaco al régimen. Sin embargo, este efecto sobre la fenitoina libre es transitorio y no genera complicaciones clínicas, a menos que también inhiba el metabolismo de la fenitoina. Por ejemplo, el valproato compite por los sitios de unión de las proteínas e inhibe el metabolismo de la fenitoina libre. Para valorar este problema potencial en el tratamiento de los pacientes, se mide la fenitoina libre, no la total.

La fenitoina es uno de los pocos fármacos cuya velocidad de eliminación varía según su concentración (es decir, la velocidad no es lineal). La semivida plasmática de la fenitoina varía de 6 a 24 horas con un concentración plasmática menor de 10 ug/ml, pero aumenta con las concentraciones más altas; en consecuencia, la concentración plasmática del fármaco aumenta



de manera desproporcionada a medida que se aumenta la dosis, incluso con ajustes mínimos para concentraciones cercanas a los limites terapeúticos.

La mayor parte de la fenitoina (95%) se metaboliza sobre todo en el retículo endoplasmatico del hígado y por medio de la isoforma del citocromo P450 2C9/10, y en menor medida por el CYP2C19. El principal metabolito, un derivado parahidroxifenilo, es inactivo. Debido a q su metabolismo es sensible de saturación, otros fármacos que se metabolizan mediante estas enzimas pueden inhibir el metabolismo de la fenitoina e incrementar su concentración. Por el contrario, la fenitoina puede bloquear su velocidad de desintegración de otros compuestos que son sustratos para estas enzimas; uno de esos fármacos es la warfarina, y la adición de fenitoina en un paciente que esté recibiendo warfarina puede causar transtornos hemorrágicos. Surge otro mecanismo de interaccion farmacológica a partir de la capacidad de la fenitoina de inducir para diversos CYP; la administración simultánea de esta sustancia y medicamentos metabolizados por estas enzimas puede conducir al incremento de la desintegración de esos fármacos. A este respecto merecen mención los anticonceptivos orales, que se metabolizan por medio del CYP3A4; el tratamiento con fenitoina podría aumentar el metabolismo de anticonceptivos orales y conducir a embarazo no planeado. El efecto teratógeno potencial de la fenitoina subraya la importancia de la atención a esta interacción. La carbamazepina, la oxocarbamazepina, el fenobarbital y la primidona también pueden inducir al CYP3A4 y, de igual modo, podrían incrementar la desintegración de anticonceptivos orales.



La solubilidad acuosa baja de la fenitoina dio lugar a diversos problemas para el uso por vía intravenosa, y condujo a la producción de fosfofenilhidantoina, un profarmaco hidrosoluble. La fosfenitoina es convertida en fenitoina por medio de fosfatasas hepáticas y eritrocíticas, con una semivida plasmática de 8 a 15 minutos. La fosfenitoina se une en forma extensa (95 a 99%) a las proteínas plasmáticas humanas, sobre todo la albumina. Esta unión se puede saturar y la fosfenitoina desplaza a la fenitoina de sus sitios de unión a proteínas. La fosfenitoina es útil en adultos con convulsiones parciales o generalizadas cuando está indicado administrar el fármaco por vía intravenosa o intramuscular.

Toxicidad. Los efectos adversos de la fenitoina dependen de la vía de administración, la duración y la dosis.

Cuando se administra fosfenitoina, que es un profármaco hidrosoluble, por vía intravenosa a velocidad excesiva en el tratamiento de urgencia del estado epiléptico, los signos adversos más evidentes son arritmias cardiacas con o sin hipotensión o depresión del SNC. Estos efectos cardiotóxicos son más frecuentes en ancianos y pacientes con alguna cardiopatía conocida, pero también se observa en individuos sanos y jóvenes. Estas complicaciones se reducen si se administra fosfenitoina a una velocidad menor de 150 mg de equivalentes de fenitoina sódica por minuto. La sobredosis oral aguda se acompaña de signos cerebelos y del sistema vestibular; las dosis altas se han vinculado con atrofia cerebelosa pronunciada. Los efectos adversos del tratamiento crónico, también son sobre todo, efectos cerebelosos y vestibulares que guardan una relación directa con la dosis, pero también comprenden otros efectos del SNC, cambios en el comportamiento, aumento de la frecuencia de las convulsiones, síntomas gastrointestinales, hiperplasia gingival, osteomalacia y anemia megaloblástica. En las mujeres jóvenes, un efecto indeseable es el hirsutismo. Por lo general estos fenómenos se reducen con el ajuste de la dosis. Es probable que los efectos más graves, como los de la piel, medula ósea y el hígado, sean manifestaciones alérgicas, y aunque son excepcionales es necesario suspender el fármaco. En ocasiones se observan aumentos moderados de la concentración plasmática de las transaminasas hepáticas; estos cambios son transitorios y se deben, en parte, a la síntesis inducida de las enzimas, por lo que no es necesario suspender el fármaco.

Se produce hiperplasia gingival en cerca del 20 % de todos los sujetos durante el tratamiento a largo plazo, y tal vez sea la manifestación más frecuente de la intoxicación por fenitoina en niños y adolescentes jóvenes; puede ser más frecuente en individuos que presentan rasgos faciales burdos. El crecimiento excesivo de los tejidos parece caracterizarse por metabolismo alterado de la colágena. No se ven afectadas las porciones no dentadas de las encías. El trastorno no necesita supresión forzosa del fármaco, y se puede volver mínimo mediante buena higiene bucal.

Son diversos los efectos endocrinos notificados. Se ha observado inhibición de la hormona antidiurética (ADH) en pacientes con secreción inapropiada de esta hormona. Hiperglucemia y glucosuria tal vez se deban a la inhibición de la secreción de insulina. La osteomalacia, con



hipocalcemia y aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina, se ha atribuido tanto a trastorno del metabolismo de la vitamina D como a inhibición de la absorción intestinal del Ca2+. La fenitoina incrementa el metabolismo de la vitamina K y reduce la concentración de proteínas dependientes de esta vitamina que son importantes para el metabolismo normal del Ca2+ en el hueso. Esto explica por q no siempre mejora la osteomalacia con administración de vitamina D.

Las reacciones de hipersensibilidad comprenden eritema morbiliforme en 2 a 5 % de los pacientes y en ocasiones otras reacciones cutáneas más graves como síndrome de Stevens-Johnson y necrosis epidérmica toxica. Se han publicado algunos casos excepcionales de Lupus eritematoso sistémico y necrosis hepática potencialmente letal. Las reacciones hematológicas comprenden neutropenia y leucopenia. También se ha informado sobre algunos casos de aplasia eritrocitica, agranulocitocis y trombocitopenia leve. La linfadenopatia, similar a la enfermedad de Hodgkin y el linfoma maligno, se acompaña de una producción reducida de inmunoglobulina A (IgA). Los recién nacidos de mujeres que recibieron fenilhidantoina durante el embarazo exhiben hipoprotrombinemia y hemorragia; la vitamina K eficaz como tratamiento o profilaxis.

Concentraciones plasmáticas del fármaco. La administración simultanea de cualquier fármaco que es metabolizado por CYP2C9 o CYP2C10 aumenta la concentración plasmática de fenitoina al reducir su metabolismo. La carbamazepina, que estimula el metabolismo de la fenitoina, provoca un descenso evidente de la concentración de este fármaco. Por el contrario, la fenitoina reduce la concentración de carbamazepina. La interacción entre fenitoina y fenobarbital es variable.

Aplicaciones terapéuticas

Epilepsia. La fenitoina es uno de los anticonvulsivos más utilizados y es eficaz contra las convulsiones parciales y tónico -clónicas, pero no crisis de ausencia. La biodisponibilidad y velocidad de absorción de las diversas preparaciones de fenilhidantoina difieren mucho. En general, los pacientes deben recibir el mismo fármaco de un solo fabricante. No obstante, cuando es necesario cambiar en forma temporal de producto, se debe tener cuidado de seleccionar un fármaco equivalente en términos terapéuticos y vigilar que no se pierda el control de las convulsiones ni se inicien nuevas reacciones adversas.

Otras aplicaciones. La neuralgia del trigémino y otras neuralgias en ocasiones responden a la fenitoina, pero se prefiere la carbamazepina.



BARBITURICOS ANTICONVULSIVOS

RELACION ENTRE ESTRUCTURA – ACTIVIDAD


Fenobarbital Primer anticonvulsivo orgánico eficaz

Toxicidad relativamente baja, es barato y se conserva

como uno de los fármacos mas eficaces

y de mayor uso con esta finalidad.

Formula estructural : acido5-fenil-5-etilbarbiturico

Se logra la actividad anticonvulsiva máxima cuando el sustituyente en la posición 5 es un

grupo fenilo

El derivado 5,5 –difenilo tiene menos

potencia anticonvulsiva que el

fenobarbital, pero carece virtualmente

de actividad hipnótica

En cambio , el ácido 5,5 –dibenzil

barbitúrico produce convulsiones


PROPIEDADES ANTICONVULSIVAS

MECANISMO DE ACCION


El fenobarbital , para ejercer acción anticonvulsiva máxima con

dosis inferiores a las necesarias para la hipnosis, es lo que

determina su utilidad clínica como anticonvulsivos

El fenobarbital es activo en la mayor parte de las pruebas anticonvulsivas en animales,

pero es relativamente no selectivo

Inhibe la extensión tónica de los cuartos traseros en los modelos de electrochoque máximo, de

convulsiones clónicas evocadas por el pentilenetetrazol y de convulsiones por activación

inducida


TOXICIDAD


El fenobarbital inhibe las convulsiones incluye, tal vez, la potenciación de la inhibición sináptica por una acción en el receptor GABA.

El fenobarbital intensifica las reacciones al GABA aplicado de manera iontoforética.

Los análisis de conductos únicos en parches exteriorizados aislados de neuronas de la medula espinal del ratón revelaron que el fenobarbital incrementaba la corriente mediada por el receptor de GABA , al aumentar la duración de las descargar de corrientes mediadas por el receptor del GABA , sin cambiar la frecuencia de estas descargas


CONCENTRACIONES PLASMATICAS DEL FARMACO

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS


La sedación , efecto adverso m as frecuente del fenobarbital, es notable en cierto grado en todos los pacientes al in iciarse el tratam iento, pero aparece tolerancia durante la m edicación prolongada

surgen nistagm o y ataxia con la dosificación excesiva

En ocasiones , e l fenobarbital produce irritabilidad e hiperactividad en niños, y agitación y confusión en ancianos

La concentración plasmáticas de fenobarbital promedio es de 10 ug/ml por dosis diaria de 1 mg/kg de peso; en niños , el valor es de 5 a 7 ug/ml por 1 mg/kg de peso

Suele recomendarse que esta alcance valores de 10 a 35 ug/,l para el control de las convulsiones


APLICACIONES TERAPÉUTICAS


Entre el fenobarbital y otros fármacos , por lo general comprenden la inducción

de enzimas de los citocromo P450 hepáticos por parte del fenobarbital

La interacción entre fenitoína y fenobarbital es variable

Cuando se administra con ácido valproico , la concentración plasmática

de fenobarbital se incrementa hasta 40%


CARBAMAZEPINAEstrechamente relacionada con la imipramina y otros antidepresivos, la carbamazepina es un componente triciclico eficaz para el tratamiento de la depresión bipolar. Inicialmente salió al mercado para el tratamiento de neuralgia del trigémino pero mostró también eficacia en la epilepsia.

Aspectos químicos

La carbamazepina tiene muchas similitudes con la fenitoína, aunque no obvias a partir de una representación bidimensional de su estructura. La porción ureido (- N- CQ- NH,) en el anillo heterocíclico de casi todos los fármacos anticonvulsivos también está presente en la carbamazepina. Los estudios de estructura tridimensional indican que esa conformación espacial es similar a la de la fenitoína.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de la carbamazepina parece similar al de la fenitoína. A semejanza de la fenitoína, la carbamazepina muestra actividad contra las convulsiones máximas por electrochoque.

La carbamazepina, a semejanza de la fenitoína, antagoniza los conductos del sodio a concentraciones terapéuticas e inhibe las recargas repetitivas de alta frecuencia en las neuronas en cultivo. También actúa en el ámbito pre-sináptico para disminuir la transmisión en la sinapsis. Es probable que tales efectos contribuyan a la acción anticonvulsiva de la carbamazepina.


Efec

tos

farm

acol

ogic

os

Similares a la Fenitoina

Produce respuesta en pacientes maniaco depresivos

Posee efectos antidiureticos


Los estudios de unión muestran que la carbamazepina interactúa con los receptores de adenosina, pero se desconoce el significado funcional de esta observación.

Uso clínico

Aunque la carbamazepina se ha considerado durante mucho tiempo un fármaco ideal para las convulsiones parciales y las tónico-clónicas generalizadas, algunos de los fármacos anticonvulsivos más recientes están empezando a desplazarla de ese uso. La carbamazepina no es sedante dentro de sus límites terapéuticos usuales. El fármaco también es muy eficaz en algunos pacientes con neuralgia del trigémino, si bien los de mayor edad tal vez toleren mal las dosis mayores, con ataxia e inestabilidad; asimismo, es útil en algunos pacientes con mania (trastorno bipolar).


Mec

anis

mo

de a

cció

nLimita la activacion repetitiva de los

potenciales de accion

Antagoniza los conductos del sodio

Metabolito: 10, 11 epoxicarbamazepina (contribuye a su eficacia)

Interactúa con los receptores de adenosina

Aplicaciones terapéuticas

Convulciones tónico clónicas generalizadas y crisis parciales

Neuralgias del trigémino y glosofaríngeo

Eficaz para el dolor tipo relámpago

Para el tratamiento del trastorno afectivo bipolar


Farmacocinética

La velocidad de absorción de la carbamazepina varía ampliamente entre pacientes, si bien al parecer ocurre una absorción casi completa en todos. Suelen alcanzarse concentraciones máximas de 6 a 8 h después de su administración. La absorción lenta del fármaco después de las comidas ayuda al paciente a tolerar dosis diarias totales mayores.

El volumen de distribución es lento y es de casi 1 L/kg. El fármaco se une por casi 70% a las proteínas plasmáticas; no se ha observado desplazamiento de otros farmacos de los sitios de unión a proteínas.

La carbamazepina tiene una eliminación sistémica muy baja, de casi 1 L/kg/día al inicio del tratamiento. El fármaco tiene una capacidad notoria de inducción de enzimas microsomales. Por lo general, la vida media de 36 h observada en los sujetos después de una dosis inicial única disminuye hasta tan poco como 8 a 12 h en aquellos que reciben tratamiento continuo. Por tanto, son de esperar ajustes considerables de la dosis durante las primeras semanas de tratamiento. La carbamazepina también altera la depuración de otros fármacos.

La carbamazepina es objeto de metabolismo completo en los seres humanos con obtención de varios derivados. De ellos, el 10, ll - epóxido de carbamazepina ha mostrado actividad anticonvulsiva.

Se desconoce la contribución de éste y otros metabolitos a la actividad clínica de la carbamazepina.


FARM

ACO

CIN

ÉTIC

A

Administrada por via oral

Se absorbe con lentitud y de manera erratica

Se distribuye con rapidez

Concentraciones máximas de 6 a 8 h

El 75% se liga a proteinas plasmaticas

Inactivada por conjugacion e hidroxilacion

Biotransformacion: CYP3A4

Se excretan por la orina como conjugados del Acido glucorónico


Concentraciones terapéuticas y dosis

La carbamazepina está disponible sólo en forma oral. El fármaco es eficaz en niños, en quienes es apropiada una dosis de 15 a 25 mg/kg/día. En adultos se toleran dosis de 1 g o incluso 2 g diarios. Se logran concentraciones más altas administrando dosis múltiples divididas al día. Los preparados de liberación prolongada permiten dosis de toma cada 12 h para la mayoría de pacientes. En quienes se obtiene sangre apenas antes de la dosis matutina (concentración minima), suele ser de 4 a 8 ug/ml la concentración terapéutica. Aunque muchos pacientes se quejan de diplopía con concentraciones por arriba de 7 ug/ml, otros pueden tolerar concentraciones mayores de 10 ug/ml, en especial como monoterapia.

Interacciones farmacológicas

Las interacciones farmacológicas que involucran a la carbamazepina tienen relación casi exclusiva en las propiedades de inducción de enzimas del fármaco, Como se notó antes, la mayor capacidad metabólica de las enzimas hepáticas puede causar una disminución de la concentración de carbamazepina en equilibrio y una mayor tasa de metabolismo de otros fármacos, por ejemplo prinlidona, fenitoína, etosuximida, ácido valproico y clonazepam. Otros fármacos, como el propoxifeno, la troleandomicina y el ácido valproico, pueden inhibir la eliminación de la carbamazepina y aumentar su concentración sanguínea en equilibrio. Otros anticonvulsivos, sin embargo, como la fenitoína y fenobarbital, pueden reducir la concentración en equilibrio de carbamazepina por inducción enzimática. No se han comunicado interacciones de unión a proteínas significativas en la clínica.


Induce al CYP3A4

Aumentan el metabolismo de carbamazepina

Fenobarbital

Fenitoina

Valproato

La Carbamazepina

Incrementa la biotransformacion de la Fenitoina

Disminuye las concentraciones de Valproato, Lamotrigina, Tiagabina y Topiramato

Disminuye el efecto terapeutico del haloperidol


Toxicidad

Los efectos adversos más frecuentes relacionados con la dosis de carbamazepina son diplopía y ataxia. La diplopía suele presentarse primero y puede durar menos de 1 h en un periodo particular del día. El reajuste de la dosis diaria dividida, a menudo puede remediar esa alteración. Otras manifestaciones relacionadas con la dosis incluyen malestares gastrointestinales leves, inestabilidad, y a dosis mucho más alta, somnolencia. En ocasiones ocurren hiponatriemia e intoxicación por agua y pueden tener relación con la dosis.

Hay preocupación considerable acerca de la aparición de discrasias sanguíneas idiosincrásicas con la carbamazepina, induyen casos letales de anemia aplásica y agranulocitosis.

La mayor parte de ellas se ha presentado en pacientes ancianos con neuralgia del trigémino y casi todas en los primeros cuatro meses del tratamiento. La leucopenia que se observa en algunos pacientes no es necesariamente índice de interrupción de tratamiento, pero requiere vigilancia cuidadosa. La reacción idiosincrásica más frecuente es un exantema eritematoso; otras respuestas, como la disfunción hepática, son desusadas.


Pueden inhibir el metabolismo de la Carbamazepina

Propoxifeno, Eritromicina, Cimetidina, Fluoxetina, Isoniazida

TOXICIDAD

Intoxicación aguda

Estupor o coma, hiperirritabilidad,

convulciones, depresion respiratoria.

Tratamiento prolongado

Somnolencia, vertigo, ataxia, diplopia, vision borrosa.

Otros efectos secundarios

Nausea, Vomito, alteraciones hematologicas, reacciones de

hipersensibilidad.


OXCARBAZEPINALa oxcarbazepina tiene relación estrecha con la carbamazepina y es útil para los mismos tipos de convulsiones, pero puede tener un mejor perfil de toxicidad. La oxcarbazepina tiene una vida media de sólo 1 a 2 h. Su actividad, por tanto, reside casi exclusivamente en el metabolito l0-hidróxido, al que se convierte rápidamente y que tiene una vida media similar a la de la carbamazepina, 8 a 12 h. El fármaco se excreta principalmente como glucurónido del metabolito l0-hidróxido.

La oxcarbazepina es menos potente que la carbamazepina en modelos animales de epilepsia y en pacientes con la enfermedad; pueden necesitarse dosis clinicas 50% mayores de oxcarbazepina que las de carbamazepina para obtener un control equivalente de las convulsiones. Algunos estudios señalan reacciones de hipersensibilidad menores a la oxcarbazepina y no siempre ocurre reactividad cruzada con la carbamazepina. Es más, el fármaco parece inducir a las enzimas hepáticas en menor grado que esta última, lo que hace mínimas sus interacciones farmacológicas. Si bien puede ocurrir hiponatriemia más a menudo con oxcarbazepina que con carbamazepina, la mayor parte de los efectos adversos que ocurren con oxcarbazepina es de característica similar a los comunicados con carbamazepina.


OXCARBACEPINA

Es menos potente que la carbamazepina

Pueden necesitarse dosis clinicas 50% mayores

Produce menores reacciones de hipersensibilidad

Induce en menor grado a las enzimas hepáticas

Puede ocurrir hiponatriemia más a menudo


SUCCINIMIDAS (ETOSUXIMIDAS, FENSUXIMIDA, Y METSUXIMIDA) (ESM) (Zarontin)

HISTORIA

Las suxinimidas son alternativas menos tóxicas que las oxazolidindionas para el tratamiento de las crisis de ausencia. Los estudios controlados indican que la etosuximida es la droga de elección (sobre la fensuximida) para las crisis de ausencia. La metsuximida también puede útil para las convulsiones complejas parciales refractarias a otras drogas.

Salió a la venta en 1960 y se introdujo al mercado como un fármaco para el “pequeño mal puro”. Su popularidad continúa con base en su seguridad y eficacia, y su función como fármaco antiausencias de primera elección aún no disminuye debido en gran parte a la hepatotoxicidad idiosincrásica de las sustancias alternativas como el ácido valproico.

EFECTO FARMACOLÓGICO

El mecanismo de acción de las succinimidas probablemente implique a los canales del Ca2+. La ESM inhibe la Na+/K+-ATPasa, deprime la tasa metabólica cerebral, inhibe la GABA aminotransferasa y tiene un efecto importante en las corrientes de Ca2+, que reduce la corriente de umbral bajo (tipo T)



PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorción

Etosuximida se absorbe completa y rápidamente desde el tracto gastrointestinal. Los niveles plasmáticos máximos aparecen entre la primera y la séptima hora después de administrar una dosis única por vía oral. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas del estado estacionario se alcanzan tras administrar la dosis habitual durante 4-7 días. Las concentraciones plasmáticas necesarias para alcanzar el efecto terapéutico se encuentran entre 40-100 microgramos/ml. Concentraciones plasmáticas por debajo de 40 microgramos/ml son raramente eficaces. La relación entre las concentraciones plasmáticas de Etosuximida y los efectos tóxicos no se ha establecido; sin embargo concentraciones plasmáticas de hasta 150 microgramos/ml no se han asociado a signos de toxicidad.

Distribución

Etosuximida se distribuye ampliamente por todo el organismo, excepto en el tejido graso y no se une significativamente a las proteínas plasmáticas. Está presente en la saliva, en la lágrima, en la leche materna y en el líquido cefalorraquídeo en concentraciones aproximadamente iguales a las del plasma.

Metabolismo

Etosuximida se metaboliza principalmente en el hígado, por hidroxilación, mediante la acción de las enzimas microsomales. Se cree que el CYP3A4 interviene en dicho proceso. El metabolito mayoritario (30-50%) es el que se obtiene tras la hidroxilación del lado etilo de la cadena en la posición C-1. Este metabolito hidroxi-etil derivado es inactivo.

Etosuximida no inhibe ni induce el CYP450 o la UGT (UDP-glucurosil transferasa).

La semivida de eliminación del fármaco es de 40-60 horas en adultos y 30 horas en niños.

Excreción

La principal vía de eliminación del fármaco es la vía renal. Solamente el 12-20% del fármaco se excreta de forma inalterada en la orina, mientras que hasta el 50% puede ser eliminado como metabolito hidroxilado o en conjugación con el ácido glucurónico. El resto se elimina, en fracciones muy pequeñas, de fármaco inalterado a través de la bilis y las heces.



TOXICIDAD

Hematológicas: leucopenia, eosinofilia, agranulocitosis, pancitopenia, anemia aplásica (depresión de la médula ósea)

SNC: somnolencia, cefalea, fatiga, mareos, ataxia, irritabilidad, hipo, euforia, letargo (puede desarrollarse cierta tolerancia a estos efectos)

OJOS: miopía TGI: son las reacciones adversas al medicamento más comunes náuseas, vómitos, diarrea,

hipertrofia gingival, calambres, glositis, anorexia, dolor epigástrico y abdominal. TGU: hemorragia vaginal PIEL: urticaria, exantemas prurítico y eritematoso, hirsutismo


La etosuximida no influye en los niveles séricos de otros antiepilépticos, pero el nivel sérico de etosuximida puede ser sustancialmente reducido por la carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital; el valproato puede aumentar los niveles séricos de etosuximida y el alcohol puede aumentar sus efectos sedantes. La etosuximida es igual de eficaz que el valproato en el tratamiento de la epilepsia generalizada idiopática con ausencias, pero puede desencadenar convulsiones tónico-clónicas generalizadas en algunos pacientes, por lo que suele preferirse el valproato por su mayor espectro.

Se utiliza asociada al valproato en pacientes con ausencias típicas resistentes al valproato y también puede utilizarse en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut con mioclonías resistentes al valproato.




SUCCINIMIDAS• Alternativas menos tóxicas que

las oxazolidindionas para el tratamiento de las crisis de ausencia

SUCCINIMIDAS



EFECTO FARMACOLÓGICO Inhibe la

Na+/K+-ATPasa, deprime la tasa metabólica cerebral, inhibe la GABA aminotransferasa

PROPIEDADES FARMACOCINETICAS

Etosuximida se distribuye ampliamente por todo el organismo, excepto en el tejido graso y no se une significativamente a las proteínas plasmáticas

TOXICIDAD

Leucopenia, eosinofiliaSomnolencia, cefaleaMiopíaUrticariaHemorragia vaginal

• Se utiliza asociada al valproato en pacientes con ausencias típicas resistentes al valproato y también puede utilizarse en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut con mioclonías resistentes al valproato



ACIDO VALPROICO O VALPROATO DE SODIO (VPA) (DEPAKENE)

HISTORIA

Fue descubierto como anticonvulsivante, en la Argentina en el año 1972.

Fue sintetizado por Burton desde 1882 y hasta 1962 no se le conocía algún efecto terapéutico. Las propiedades antiepilépticas de este agente fueron descubiertas accidentalmente cuando se empleaba como vehículo de otros compuestos que eran estudiados en busca de actividad antiepiléptica. En 1964, Carraz efectuó los primeros estudios clínicos con VPA y este compuesto se introdujo comercialmente primero en Francia en 1967 y en los Estados Unidos su empleo se autorizó en 1978. Desde entonces ha sido útil en el tratamiento de la epilepsia primaria generalizada, sobre todo en aquélla de tipo ausencia.

MECANISMO DE ACCIÓN

Posibles interacciones con canales de Na+ sensibles a voltaje. Sin embargo, diversos estudios han demostrado concentraciones elevadas de GABA en el encéfalo después de la administración de VPA, aunque permanece incierto el mecanismo de este incremento.


Se ha descrito un efecto del VPA que facilita la acción de la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), la enzima responsable de la síntesis

del GABA.

Recientemente se describió que un efecto inhibitorio en el transportador GAT-1 del GABA puede contribuir a la acción anticonvulsiva del VPA.

En concentraciones muy altas, el VPA inhibe la GABA transaminasa en el encéfalo, lo que incrementa las concentraciones de GABA por el bloqueo de la conversión de GABA a semialdehído succínico.

En concentraciones altas, se ha demostrado que el VPA aumenta la conductancia del K+ en la membrana. Más aún, las concentraciones bajas de VPA tienden a hiperpolarizar los potenciales de membrana.

Estos datos han llevado a especular que el VPA puede ejercer su acción mediante un efecto directo sobre los canales de K+ de la membrana.


Por todo lo anterior, se piensa que el amplio espectro de acción del VPA se deba a más de un mecanismo molecular. Y aún no se explica su acción contra los ataques de ausencia.


El ácido valproico facilita la acción del GABA, un neurotransmisor neuronal de carácter inhibidor, y como consecuencia disminuye la excitabilidad neuronal responsable de las crisis epilépticas.

Controlar ciertos tipos de convulsiones mioclónicas

Es eficaz en las convulsiones tónico-clónicas generalizadas, en especial para aquellas que son principalmente generalizadas, y en las crisis de ausencia

SOBRE EL EMBRIÓN O FETO:

Es un antiepiléptico que se utiliza como droga de primera elección para las crisis de ausencia en nuestro país y combinado con otros agentes en otros tipos de epilepsia. Este agente se asocia con la aparición de espina bífida. Ciertos individuos poseen "riesgo genético", esto implica que es más fácil que ocurra una malformación espontáneamente y que la exposición a fármacos u otros xenobióticos pueden causar la misma malformación.

El ácido valproico actualmente se asocia con una constelación de anormalidades craneofaciales y anormalidades de los miembros, constituyendo un "síndrome valproico fetal". Aunque no relacionado con este síndrome existe un riesgo de espina bífida, como vimos.

El uso combinado de carbamacepina, ácido valproico y fenitoína o fenobarbital, se asocia con una mayor incidencia de alteraciones faciales y retraso mental.




Absorción y distribución

VPA se absorbe rápidamente y prácticamente de manera completa por vía oral con una biodisponibilidad cercana al 100%. Tras administración oral se alcanza la concentración plasmática máxima en una media de 90 minutos (13-120). La administración de VPA junto con comida retrasa ligeramente el tiempo de absorción. Generalmente VPA se presenta como un comprimido con protección entérica lo que provoca una concentración plasmática máxima a las 3-8 horas. La fórmula retardada (Depakine Crono) provoca una oscilación menor en las concentraciones plasmáticas y permite una sola administración al día. Al evitar los picos plasmáticos, que se asocian a toxicidad, la incidencia de efectos adversos podría ser menor. La administración rectal de VPA también es posible con una absorción prácticamente completa.

VPA se liga en un 85-95% a las proteínas plasmáticas por lo que interacciona con fármacos y sustancias que también se ligan a las proteínas en el torrente sanguíneo. La ligazón proteica del VPA disminuye con niveles plasmáticos altos de VPA. También disminuye en casos de insuficiencia renal y hepática y durante el embarazo.

La relación plasma/cerebro es aproximadamente de 0,15.

Los niveles plasmáticos terapéuticos se consideran entre 50 y 100 mcg/ml o mg/l, aunque no existe una estricta correlación entre eficacia y niveles.


La distribución de VPA se realiza fundamentalmente en el espacio extracelular con un volumen de

distribución de 0,1- 0,4 L/kg

Las concentraciones más altas de VPA se observan en el hígado, intestino, vesícula

biliar, riñón y vejiga urinaria

VPA entra en el cerebro rápidamente a través de la barrera

hematoencefálica utilizando un mecanismo de transporte activo

que se satura a dosis altas.


Metabolismo y eliminación

La administración simultánea con fármacos antiepilépticos inductores aumenta el aclaramiento del VPA y acorta la vida media. Los lactantes metabolizan el fármaco más rápido que los niños mayores y adultos. El aclaramiento del VPA y sus metabolitos se realiza en el hígado y sigue una cinética lineal con la mayoría de las dosis. A dosis altas se produce una menor fijación a las proteínas y un aumento del aclaramiento. Debido a la vida media relativamente corta del VPA los niveles plasmáticos sufren oscilaciones que disminuyen si se utiliza la forma retardada el VPA. Existe una marcada variación individual tanto en las dosis como en los niveles plasmáticos. Habitualmente VPA se administra dos veces al día y en la presentación crono se puede administrar una sola vez al día.


Metabolismo

A través de betaoxidación y glucoronización

Menos del 4% del fármaco se excreta sin

metabolizar.

Se han detectado al menos 30 metabolitos

La vida media del VPA es 4-12 horas.


TOXICIDAD

Los efectos adversos más frecuentes:

Se han observado en ocasiones erupciones, alopecia y estimulación del apetito y también ha surgido incremento ponderal con la administración de ácido valproico por largo tiempo en algunos enfermos. El ácido valproico ejerce diversos efectos en las funciones hepáticas:

Hubo una tendencia especial a la lesión hepática letal entre los niños menores de dos años de edad con otros trastornos médicos que recibieron anticonvulsivos múltiples. En el otro extremo, no hubo defunciones en los sujetos mayores de 10 años de edad que recibieron sólo valproato. Con el uso de ácido valproico, suele relacionarse también pancreatitis aguda e hiperamoniemia. Dicha sustancia también llega a causar efectos teratógenos, como defectos del tubo neural.

Concentraciones plasmáticas del fármaco. La concentración aproximada de valproato en plasma que se relaciona con efectos terapéuticos es de casi 30 a 100 μg/ml. Sin embargo, es débil la correlación entre


Síntomas gastrointestinales transitorios

Anorexia, nausea y vómito, en cerca de 16% de los pacientes

Los efectos en el SNC

Sedación, ataxia y temblor; estos síntomas ocurren con poca frecuencia y suelen aliviarse con la disminución de las dosis.

Hay aumento de las enzimas hepáticas en plasma hasta en 40% de los enfermos y suele presentarse de manera asintomática en los primeros meses del tratamiento.

Una complicación poco frecuente es la hepatitis fulminante, en muchos casos letal.


la concentración y la eficacia. Parece existir un umbral de casi 30 a 50 μg/ml; ésta es la cifra a la cual quedan saturados los sitios de fijación en la albúmina plasmática.

Interacciones farmacológicas. El valproato inhibe de manera primaria el metabolismo de fármacos que son sustratos de la CYP2C9, entre ellos la fenilhidantoína y el fenobarbital; también inhibe a la UGT y, así, el metabolismo de la la motrigina y el lorazepam. Una proporción alta del valproato está unida a albúmina, y las concentraciones molares altas de dicho fármaco en la situación clínica hacen que desplace a la fenilhidantoína y otros fármacos desde la albúmina. En lo que se refiere a la fenilhidantoína en particular, la inhibición del metabolismo del fármaco por el valproato se contrarresta por el desplazamiento de la fenilhidantoína desde la albúmina. La administración concurrente de valproato y clonazepam se ha relacionado con ocurrencia de estado epiléptico de ausencia; sin embargo, esta complicación parece ser infrecuente.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS:

El valproato es un anticonvulsivo de amplio espectro que es eficaz en el tratamiento de:

La dosis diaria inicial suele ser de 15 mg/kg, que se incrementa a intervalos semanales de 5 a 10 mg/kg de peso al día, hasta alcanzar una dosis diaria máxima de 60 mg/kg de peso. El fármaco debe darse en dosis repartidas cuando la dosificación total excede de 250 mg.

BENZODIAZEPINAS

HISTORIA

La principal aplicación clínica de las benzodiazepinas se refiere a sus efectos sedantes y ansiolíticos. Aquí solo se limita de modo primordial a su utilidad en el tratamiento de las epilepsias. Son muchas las benzodiazepinas con propiedades anticonvulsivas amplias, pero sólo el clonazepam y el clorazepato se han aprobado en Estados Unidos para el tratamiento a largo plazo de algunos tipos de convulsiones. El midazolam se creó como fármaco sin interés comercial en el año 2006 para el tratamiento intermitente


Las crisis de ausencia

Las crisis mioclónicas

Las crisis parciales

Las crisi tonicoclónicas


de crisis por aumento de la actividad convulsiva en los pacientes con epilepsia resistente que siguen regímenes estables de anticonvulsivos. Diazepam (VALIUM, DIASTAT, otros preparados) y lorazepam (ATIVAN) tienen funciones claramente definidas en la terapéutica del estado epiléptico. PROPIEDADES ANTICONVULSIVAS

En animales, es mucho más relevante la prevención de las convulsiones inducidas por pentilenotetrazol por las benzodiazepinas, que su modificación en cuanto al modelo convulsivo máximo por electrochoque.

MECANISMO DE ACCIÓN

El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el neurotransmisor inhibitorio más importante del sistema nervioso central (SNC). Actúa sobre receptores específicos denominados GABA A, B y C.El GABA A, situado a nivel postsináptico, es un receptor ionotrópico dado que contiene un canal de cloro conformado por 5 subunidades. Si bien existen múltiples combinaciones posibles de estas subunidades, la más frecuente es 2 a-2b-1g. Al unirse el GABA a su sitio de acción específico se produce la apertura de dicho canal, con la consiguiente entrada de cloro a la célula e hiperpolarización de la misma, dando como resultado un efecto inhibitorio.El receptor GABAA es un complejo macromolecular conformado por sitios de unión específicos para varios ligandos: su agonista GABA, y moduladores alostéricos tales como benzodiazepinas, barbitúricos y esteroides.Las benzodiazepinas actúan solamente sobre los receptores GABAA que tienen presente la subunidad g.Ejercen su acción aumentando la afinidad del GABA por su receptor y la frecuencia de apertura del canal de cloro, sin modificar la conductancia del mismo ni el tiempo de apertura del canal (figura 1).


El clonazepam es extraordinariamente potente para antagonizar los efectos del pentilenotetrazol, pero carece casi de acción en las convulsiones inducidas por el electrochoque máximo

El clonazepam, suprimen la amplitud de las convulsiones por activación inducida y las crisis generalizadas causadas por estimulación de la amígdala, pero no destruyen la descarga anormal en el sitio de estimulación.


Se han reconocido 3 subtipos de receptores para benzodiazepinas que se diferencian en su estructura, ubicación y afinidad de ligandos:· BZ1: tiene alta afinidad por el zolpidem y se encuentra en mayor densidad en cerebelo, corteza cerebral, hipocampo y células cromafines de la glándula suprarrenal.· BZ2: tiene alta afinidad por benzodiazepinas y se localiza principalmente en médula espinal, corteza cerebral, hipocampo y células cromafines de la glándula suprarrenal.· BZ3: tiene alta afinidad por benzodiazepinas y no se encuentra asociado al receptor GABAA. Se localiza en hígado, riñón, testículo y suprarrenal. A nivel del SNC se encuentra en las membranas mitocondriales y se cree que estaría involucrado en el efecto hipnótico y sedante de esteroides neuroactivos.

Los efectos anticonvulsivos de las benzodiazepinas, lo mismo que otros causados por las dosis no sedantes, son resultados en gran parte de su capacidad para intensificar la inhibición sináptica mediada por GABA. La donación molecular y el estudio de los receptores recombinantes han mostrado que el receptor de benzodiazepinas es parte integral del receptor GABA A.A concentraciones importantes desde el punto de vista terapéutico, las benzodiazepinas actúan en subgrupos de receptores GABA A y aumentan la frecuencia, no así la duración, de aberturas en canales de cloruro activados por GABA. A concentraciones más altas, el diazepam y otras muchas benzodiazepinas pueden reducir la activación sostenida de alta frecuencia de las neuronas, un efecto semejante a las acciones de fenilhidantoína, carbamazepina y valproato. Aunque estas cifras corresponden a las alcanzadas durante el tratamiento del estado epiléptico con diazepam, son bastante más altas que las que se relacionan con efectos anticonvulsivos o ansiolíticos en pacientes ambulatorios.




Las benzodiazepinas se absorben bien por vía oral, y las cifras plasmáticas suelen ser máximas en plazo de 1 a 4 h. Después de administración intravenosa, se redistribuyen a la manera característica de los compuestos muy liposolubles. Se logran pronto efectos centrales, pero se disipan con rapidez conforme los fármacos pasan a otros tejidos. El diazepam se redistribuye con especial rapidez, con una semivida cercana a 1 h. El grado de fiación de las benzodiazepinas a proteínas plasmáticas se correlaciona con su solubilidad en lípidos y varía entre 99%, en el caso del diazepam, y 85% en el del clonazepam.El metabolito principal del diazepam, N-desmetildiazepam, es un poco menos activo que el medicamento original y puede actuar como agonista parcial. Este metabolismo se produce también por descarboxilación rápida del clorazepato después de su ingestión. Tanto diazepam como N-desmetildiazepam se hidroxilan con lentitud hasta otros metabolitos activos, como oxazepam. La semivida del diazepam en plasma es de uno a dos días, en tanto que la del N-desmetildiazepam es de casi 60 h. El clonazepam se metaboliza sobre todo por reducción del grupo nitro para generar derivados 7-amino inactivos. Se recupera menos de 1% del fármaco sin cambios en la orina. La semivida del clonazepam en plasma es de casi un día. El lorazepam se metaboliza principalmente por conjugación con ácido glucurónico; su semivida en plasma es de casi 14 horas.



Más detalladamente:

La mayoría de las benzodiazepinas (excepto el clorazepato) se absorben adecuadamente luego de su administración oral, especialmente cuando el estómago se encuentra vacío. Con el estómago lleno la absorción oral se retrasa, aunque la tasa de absorción total no disminuye. Los antiácidos pueden alterar la absorción de las benzodiazepinas por lo que se recomienda que sean ingeridas lejos de la administración de los mismos. El pico plasmático luego de la administración oral se logra entre la media y la sexta hora post-ingesta, existiendo diferencias entre las drogas del grupo.



En lo que respecta al metabolismo, las benzodiazepinas se metabolizan a través del sistema microsomal hepático donde sufren procesos de desmetilación e hidroxilación (reacciones de fase I) para formar productos farmacológicamente activos. Estos a su vez son posteriormente conjugados con ácido glucurónico (reacción de fase II) para formar metabolitos más hidrosolubles, que son inactivos desde el punto de vista farmacodinámico y son excretados rápidamente por la orina. Tanto el oxazepam como el temazepam y el lorazepam no sufren reacciones de fase I y son directamente conjugados con ácido glucurónico para formar metabolitos inactivos.Esto tiene importancia clínica para los pacientes con hepatopatías crónicas comocirrosis, o en pacientes ancianos, donde las reacciones de fase I son las más afectadas. Por otra parte, la glucuronización no es patrimonio exclusivo del hígado. En estos pacientes, entonces, será conveniente usar drogas que solo sufren conjugación con ácido glucurónico como oxacepam, lorazepam o temazepam para evitar los efectos adversos producidos por la acumulación con el uso de otras benzodiazepinas.Algunos de los metabolitos intermedios de las benzodiazepinas como el desmetildiazepam (nordiazepam) o el desalquilflurazepam, tienen una vida media larga (72 y 100 horas respectivamente) y cuando sus drogas madres son administradas en dosis repetidas estos metabolitos representan el compuesto activo predominante en el plasma.Por otro lado, los metabolitos del midazolam, triazolam y alprazolam tienen poca relevancia clínica dado que tienen una acción breve (menor de 6 horas), siempre y cuando la función hepática esté conservada. Por lo tanto, en el paciente con cirrosis la acumulación de los metabolitos de estas drogas debe ser tenida en cuenta. Se adjunta a continuación un esquema con la vía de metabolización de las principales benzodiacepinas.



Los compuestos glucuronizados se eliminan fácilmente por filtración glomerular.

TOXICIDADLos principales efectos adversos del tratamiento oral a largo plazo con clonazepam son somnolencia y letargo. Se generan en casi 50% de los pacientes al principio, pero a menudo aparece tolerancia con el suministro continuo. Son menos frecuentes incoordinación muscular y ataxia. Aunque estos síntomas suelen conservarse a grados tolerables al reducir la dosificación o la velocidad a la cual se incrementa ésta, en ocasiones obligan a interrumpir el medicamento. Otros efectos adversos son:




H ip o t o n ía , d is a r t r ia y m a r e o s .

P u e d e n o c u r r ir m u c h o s p r o b le m a s e n r e la c ió n c o n t r a s t o r n o s d e l c o m p o r t a m ie n to , s o b r e t o d o e n n iñ o s , q u e c o n s is t e n e n a g r e s iv id a d , h ip e r a c t iv id a d , ir r it a b il id a d y d if ic u lt a d p a r a c o n c e n tr a r s e .

E l in c r e m e n to d e la s s e c r e c io n e s s a l iv a le s y b r o n q u ia le s g e n e r a a lte r a c io n e s e n n iñ o s .

P u e d e h a b e r d e p r e s ió n c a r d io v a s c u la r y r e s p ir a t o r ia d e s p u é s d e la a d m in is t r a c ió n in t r a v e n o s a d e d ia z e p a m , c lo n a z e p a m o lo r a z e p a m , e n p a r t ic u la r s i s e h a n d a d o c o n a n te r io r id a d o t r o s a n t ic o n v u ls iv o s o d e p r e s o r e s c e n t r a le s .


Concentraciones plasmáticas del fármaco. Dado que la tolerancia afecta la relación entre la concentración del fármaco y el efecto del mismo contra crisis convulsivas, las concentraciones plasmáticas de benzodiacepinas tienen utilidad limitada.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS.

El clonazepam es útil para tratar las crisis de ausencia, lo mismo que las convulsiones mioclónicas en niños. Sin embargo, suele crearse tolerancia a sus efectos anticonvulsivos después de uno a seis meses de uso, tiempo tras el cual algunos sujetos no reaccionarán ya al clonazepam a ninguna posología. El programa de dosificación inicial de este medicamento para el adulto no debe pasar de 1.5 mg/día, y de 0.01 a 0.03 mg/kg de peso al día en niños.

Los efectos adversos dependientes de la dosis se reducen si el plan total se administra en dos o tres dosis al día. La dosificación se puede incrementar cada tres días en cantidades de 0.25 a 0.5 mg/día en niños y de 0.5 a 1 mg/día en adultos. La dosis máxima recomendada es de 20 mg/día en adultos y de 0.2 mg/kg de peso al día en niños. El aerosol intranasal de clonazepan se creó como fármaco huérfano (sin interés comercial) para las convulsiones reiteradas agudas recurrentes.El diazepam es un agente eficaz para tratar el estado epiléptico, pero una de sus desventajas es que su acción dura poco, y ello obliga al uso más frecuente del lorazepam. Aunque el diazepam carece de utilidad como fármaco oral en la terapéutica de los trastornos convulsivos, combinado con otros compuestos el clorazepato resulta eficaz para tratar las crisis parciales. La dosis máxima inicial de clorazepato es de 22.5 mg/día, divididos en tres partes para el adulto y niños mayores de 12 años; y de 15 mg/día divididos en dos dosis en niños de 9 a 12 años. No se recomienda en menores de nueve años de edad.

GABAPENTINA Y PREGABALINA

Son anticonvulsivos que constan de una, molécula de GABA unida en forme de covalente a un anillo lipófilo de ciclohexano o isubutano, respectivamente. La gabapentina se creó como antagonista del GABA de acción central y, su gran liposolubilidad tiene como fin cruzar con facilidad la barrera hematoencefalica.


Es interesante saber que la gabapentina inhibe las

convulsiones clónicas inducidas por pentineletetrazol

Su eficacia en ambas pruebas análogo a la del ácido valproico y

la distingue de la fenitoina y carbamazeipina

Pese a su diseño como agonista de GABA, ni la gabapentina ni la

pregabalina simulan al GABA cuando se aplican por vía

iontoforetica a las neuronas en cultivos primarios.



La gabapentina inhibe la extensión tónica de la pata trasera en el modelo de convulsiones de electro choque. Es interesante saber que la gabapentina inhibe las convulsiones clónicas inducidas por pentineletetrazol. Su eficacia en ambas pruebas análogo a la del ácido valproico y la distingue de la fenitoina y carbamazeipina. Pese a su diseño como agonista de GABA, ni la gabapentina ni la pregabalina simulan al GABA cuando se aplican por vía iontoforetica a las neuronas en cultivos primarios. Estos compuestos se unen con facilidad a una proteína de las membranas corticales con una secuencia de aminoácidos que es idéntica a la subunidad α2δ-1 del conducto de Ca. Se ha especulado que los efectos anticonvulsivo de la gabapentina son mediados por la proteína α2δ-1 , pero todavía aún no se sabe si la unión de gabapentina con la α2δ-1 regula excitación neuronal o ni la manera como lo hace. En los ratones portadores de una mutación en la proteína α2δ-1, disminuye la unión de pregabalina. En estos ratones se elimina la eficacia analgésica de la pregabalina, sin embargo, no se ha publicado si también se eliminan los efectos anticonvulsivos de esta sustancia. No se sabe si los efectos anticonvulsivos de esta sustancia y analgésicos de de la gabapentina y pregabalina son mediados por las modificaciones de las corrientes del Ca y de ser así, como lo hacen.

FARMACOCINÉTICA

La gabapentina y la pregabalina se absorben después de su administración oral y en el ser humano no se metabolizan. Estos compuestos no se unen con proteínas plasmáticas y son excretadas sin cambio, sobre todo en la orina. Sus semividas, cuando se utilizan como monoterapia, son de unas 6 horas. Estos compuestos carecen de interacciones conocidas como otros anticonvulsivos.




La gabapentina y la pregabalina son eficaces para convulsiones parciales, con o sin generalización secundaria, cuando se combinan con otro anticonvulsivo.

Los estudios clínicos comparativos doble ciego de adulto con convulsiones parciales resistentes al tratamiento demuestran que la adición de gabapentina o pregabalina a otros anticonvulsivos es mejor que el placebo. Un estudio doble ciego de monoterapia con gabapentina (9oo o 1800mg diarios) revelo que la gabapentina era equivalente a la carbamazepina (6oo mg diarios) para la epilepsia parcial o generalizada diagnosticada en fecha reciente. Asimismo, se está utilizando gabapentina para el tratamiento de la migraña , el dolor crónico y el trastorno bipolar.La gabapentina por lo general es eficaz en dosis de 900 a 1800 mg diarios divididos en tres dosis, aunque a veces se necesitan 3600 mg para un control razonable de las convulsiones. El tratamiento casi siempre empieza con una dosis baja que se aumenta diario a razón de 300 mg hasta alcanzar la dosis eficaz.


La gabapentina y la pregabalina se absorben

después de su administración oral y en el

ser humano no se metabolizan.

. Estos compuestos carecen de interacciones

conocidas como otros anticonvulsivos

Estos compuestos no se unen con proteínas plasmáticas y son

excretadas sin cambio, sobre todo en la orina


EFECTOS SECUNDARIOS

En general, la gabapentina es bastante bien tolerada y sus efectos secundarios más frecuentes son somnolencia, mareo, ataxia y fatiga. Estos efectos suelen ser leves a moderado, pero desaparecen en unas dos semanas de tratamiento continuo. La gabapentina y pregabalina pertenecen a la categoría C para el embarazo.


La gabapentina y la pregabalina

son eficaces para convulsiones

parciales

La gabapentina era equivalente a la

carbamazepina para la epilepsia parcial o

generalizada diagnosticada en fecha reciente.

La gabapentina es bastante bien tolerada y sus efectos secundarios más frecuentes son somnolencia,

mareo, ataxia y fatiga

La gabapentina y pregabalina pertenecen a la categoría C

para el embarazo.

Estos efectos suelen ser leves a moderado, pero desaparecen en unas dos semanas de tratamiento continuo


LAMOTRIGINA

La lamotrigina es un derivado de la feniltriazina que se fabrica en un inicio como antifolato se combatían las convulsiones. Los estudios sobre su estructura y actividad indican que su eficacia como anticonvulsivos es independiente de sus propiedades antifolato.

EFECTOS FARMACOLÓGICOS Y MECANISMO DE ACCIÓN

La lamotrigina suprime la extensión tónica de las patas traseras en el modelo de las convulsiones por electro choque máximo y convulsiones parciales y generalizadas secundarias en la activación inducida, pero no inhibe las convulsiones motoras clónicas inducidas por pentilenetetrazol. La lamotrigina bloque las descargas retiradas y sostiene las neuronas de la medula espinal del ratón y retrasa la recuperación de la inactivación de los conductos recombinantes de Na, mecanismo similar al de la fenitoina y carbamazepina. Este fenómeno explica las acciones de la lamotrigina sobre las convulsiones parciales o generalizadas secundarias. No obstante como se menciona en la siguiente sección de aplicación terapéutica, la lamotrigina es eficaz contra un espectro más amplio que convulsiones que la fenitoina y carbamazepina, lo que sugiere que la lamotrigina quizá tiene otras acciones además de recuperación de la inactivación de Na. Los mecanismos que fundamentan su espectro tan amplio acciones no se conocen bien. Una posibilidad es que inhibe la liberación de glutamato en los cortes corticales de ratón tratados con veratridina, activador de los conductos de Na, lo que despierta la posibilidad de que la lamotrigina inhiba la liberación sináptica de glutamato al actuar en los propios conductos de Na.

FARMACOCINÉTICA



La lamotrigina se absorbe por completo del aparato digestivo y es metabolizada sobre todo por glucuronidacion. La semivida plasmática de una sola dosis de 24 a 30 horas. La administración de fenitoina, carbamazepina o fenobarnital reduce la semivida y concentración plasmática de lamotrigina. Por el contrario, la adición de valproato aumenta mucho la concentración de plasmática de lamotrigina, quizá al inhibir glucuronidacion. La adicción de lamotrigina al ácido valproico produce una reducción cercana del 25% de la concentración de valproato en unas cuantas semanas. La administración simultánea de lamotrigina carbamazepina se acompaña de un incremento de 10,11-epoxido de carbamazepina y efectos secundarios clínicos de algunos pacientes


La lamotrigina es útil para la monoterapia y tratamiento complementario de convulsiones parciales y tonicoclonicas generalizadas secundarias en adultos, así como el síndrome de Lennox- Gastaut tanto en niños como en adultos. Este síndrome es una enfermedad de la infancia que se caracteriza por diversos tipos de convulsiones, retraso mental y resistencia a los anticonvulsivo. La monoterapia con lamotrigina en las convulsiones parciales o toniclonicas generalizadas de diagnóstico reciente es equivalente a la de carbamazepina o fenitoina. En un estudio comparativo donde el doble ciego sobre la adicción de la lamotrigina a otros anticonvulsivos se demostró aún más la eficacia de lamotrigina contra las convulsiones toniclonicas y la disminución de la crisis en los niños con síndrome de Lennox-Gastaut. También se observó que la lamotrigina es mejor que el placebo en un estudio doble ciego de niños con crisis de ausencia de diagnosticada a fecha reciente.

REACCIONES ADVERSA

Los efectos secundarios más frecuentes son mareo, ataxia, visión borrosa o doble, nausea, vómito y eritema cuando se agrega lamotrigina a otro anticonvulsivo. Se han publicado unos cuantos casos de síndrome de Stevens-Johnson y coagulación intravascular diseminada. La frecuencia de eritemas graves a la población pediátrica 0.8% es mayor que en los adultos 0.3%.


Los efectos secundarios más frecuentes son mareo, ataxia, visión borrosa o doble, nausea, vómito y eritema cuando se agrega lamotrigina a otro anticonvulsivo.

Se han publicado unos cuantos casos de síndrome de Stevens-Johnson y coagulación intravascular diseminada

La frecuencia de eritemas graves a la población pediátrica 0.8% es mayor que en los adultos 0.3%.


LEVETIRACETAM

El levetiracetam es una pirrolidina, el enantiomero S puro en términos racemicos de la α-etil-2-oxo-1-pirrolidin acetamida y a sido probada por la FDA como tratamiento complementario de las convulsiones mioclonicas, parciales y tonicoclonicas generalizadas primarias en adultos y niños desde los cuatro años de edad.

EFECTOS FARMACOLÓGICOS Y MECANISMOS DE ACCIÓN

El perfil farmacológico del levetiracetam es novedoso porque inhibe las convulsiones parciales y tonicoclonicas generalizadas y secundarias en el modelo de activación inducida, pero es ineficaz contra las convulsiones inducidas por electrochoques máximos y pentilenetetrazol, lo que concuerda con su eficacia clínica contra las convulsiones parciales y tonicoclonicas generalizadas secundarias. No se conoce el mecanismo por medio del cual el levetiracetam ejerce estos efectos anticonvulsivos. Tampoco han surgido datos sobre su acción en los conductos de Na regulados por voltaje ni en la transmisión sináptica mediada por GABA o glutamato. La correlación entre la afinidad de unión de los análogos de levetiracetam y sus potencias contra las convulsiones audiogenas indica que una proteína de la vesícula sináptica, SV2A, media los efectos anticonvulsivos del levetiracetam. La duda sobre la función de SVR2A no permite conocer la manera como la unión de levetiracetam con SV2A repercute en la función celular o la excitación neuronal.

FARMACOCINÉTICA

El levetiracetam se absorbe en forma rápida y casi por completo después de su administración oral y no se une con proteinas plasmáticas. Cerca del 95% del fármaco y su metabolito inactivo se excretan en la orina, 65% sin cambios; el 24% se metaboliza por hidrolisis del grupo acetamida. Ni induce ni constituye un sustrato de gran afinidad para la isoforma de CYP o las enzimas de glucuronidacion y, por lo tanto, carece de interacciones conocidas con otros anticonvulsivos, anticonceptivos orales o anticoagulantes.


Es novedoso porque inhibe las convulsiones parciales y tonicoclonicas generalizadas y secundarias en el modelo de activación inducida

Ineficaz contra las convulsiones inducidas por electrochoques máximos y pentilenetetrazol

Proteína de la vesícula sináptica, SV2A, media los efectos anticonvulsivos del levetiracetam.

Se absorbe en forma rápida y casi por completo después de su administración

oral No se une con proteínas plasmáticas.


APLICACIÓN TERAPÉUTICA

Los estudios clínicos comparativos doble ciego de adultos con convulsiones parciales resistentes o convulsiones tonicoclonicas generalizadas incontrolables con epilepsia generalizada idiopática revelo que la adición de levetiracetam a otros anticonvulsivos es mejor que el placebo. Asimismo, el levetiracetam es eficaz como tratamiento complementario de las convulsiones mioclonicas generalizadas resistentes al tratamiento. No hay datos sobre su aplicación como monoterapia en la epilepsia parcial o generalizada.

REACCIONES ADVERSAS

El levetiracetam es bastante bien tolerado. Sus efectos secundarios más frecuentes son somnolencia, astenia y mareo.

PRINCIPIOS GENERALES Y ELECCION DE FARMACOS PARA EL TRATRAMIENTO DE LAS EPILEPSIAS

El diagnóstico y el tratamiento tempranos de los trastornos convulsivos con un solo medicamento apropiado ofrecen las mayores probabilidades de lograr periodos prolongados libres de convulsiones, con el riesgo más bajo de intoxicación. Debe hacerse lo posible por identificar la causa de la epilepsia, con el fin de descubrir una lesión corregible, sea estructural o metabólica. La combinación de su eficacia con sus efectos no deseados en lo referente a un producto en particular son los elementos que rigen el carácter óptimo de un producto.

El primer problema que surge es si debe iniciarse tratamiento o no, y cuándo. Por ejemplo, quizá no sea necesario iniciar terapéutica anticonvulsiva después de una crisis tonicoclónica aislada en un adulto joven saludable sin antecedentes familiares de epilepsia y en quien el examen neurológico, el EEG, y la resonancia magnética (MRI) del cerebro resultan normales. Es decir, las probabilidades de recurrencia de las crisis convulsivas en el transcurso del año siguiente (15%) se aproximan al riesgo de una reacción farmacológica cuya gravedad baste para justificar que se suspenda el medicamento. De manera alternativa, una crisis convulsiva similar que sobreviene en un individuo con antecedentes familiares de epilepsia y resultados anormales en el examen neurológico, el EEG y la MRI, conlleva un riesgo de recurrencia de alrededor de 60%, una probabilidad que favorece el inicio de tratamiento.

A menos que haya circunstancias extenuantes, como estado epiléptico, la farmacoterapia se iniciará con monoterapia. La dosificación inicial regularmente es la que se espera que proporcione una concentración plasmática del medicamento durante el estado de meseta al menos en la porción inferior del límite vinculado con eficacia clínica. A fin de minimizar los efectos adversos relacionados con la dosis, el tratamiento con muchos fármacos se inicia con dosificación reducida. La dosificación se aumenta a intervalos apropiados, según se requiera para el control de las crisis convulsivas o como lo limite la toxicidad, y es preferible que ese tipo de ajuste se ayude mediante vigilancia de las concentraciones plasmáticas del medicamento. El apego a un fármaco único seleccionado de manera apropiada, a la



dosificación tolerada máxima, da por resultado control completo de las crisis convulsivas en alrededor de 50% de los afectados. Si aparece una crisis convulsiva a pesar de concentraciones óptimas del medicamento, es necesario valorar la presencia de factores precipitantes potenciales, como privación del sueño, una enfermedad febril y concurrente, o fármacos; estos últimos podrían constar de grandes cantidades de cafeína o bien medicamentos que se expenden sin receta, que pueden incluir compuestos que pueden disminuir el umbral convulsivo.

Si se ha confirmado apego a la prescripción y, aun así, persisten las crisis convulsivas, debe sustituirse el medicamento. A menos que los efectos adversos graves del fármaco dicten lo contrario, la dosificación siempre debe reducirse de manera gradual cuando se esté suspendiendo un fármaco, a fin de minimizar el riesgo de recurrencia de las crisis convulsivas. En caso de crisis convulsivas parciales en adultos, la diversidad de medicamentos disponibles permite la selección de un segundo fármaco que actúe por medio de un mecanismo distinto. Entre individuos que no habían sido tratados, el primer fármaco eliminó las convulsiones en 47% de ellos, y un 14% adicional también logró tal meta con un segundo o tercer medicamento.

En caso de que el tratamiento con un segundo fármaco único también resulte inadecuado, muchos médicos recurren a terapéutica con dos medicamentos a la vez. Esta decisión no debe tomarse a la ligera, porque la mayoría de los pacientes obtiene control óptimo de las crisis convulsivas con la menor cantidad de efectos no deseados cuando toma un fármaco único. De cualquier modo, algunos individuos no tendrán control adecuado sin el uso de dos o más anticonvulsivos a la vez. Parece prudente seleccionar dos compuestos que actúen mediante mecanismos distintos (p. ej., uno que favorezca la inactivación de los canales del Na+, y otro que aumente la inhibición sináptica mediada por GABA). Otros problemas que justifican consideración cuidadosa son los efectos indeseables de cada medicamento, y las interacciones farmacológicas potenciales. En general, los anticonvulsivos creados en fecha más reciente (después de 1990) plantean menos problemas respecto de interacciones farmacológicas.

La medición de la concentración plasmática de los fármacos a intervalos apropiados facilita en gran medida el ajuste inicial del plan según las diferencias individuales en la eliminación del medicamento, y su ajuste subsecuente para volver mínimos los efectos adversos relacionados con la dosis, sin sacrificar el control de las convulsiones. La vigilancia periódica durante la terapéutica de sostén permite identificar el eventual incumplimiento del programa prescrito. Será especialmente útil conocer la concentración plasmática del medicamento durante el tratamiento farmacológico múltiple. Si sobreviene intoxicación, la vigilancia ayudará a identificar al compuesto o compuestos causales, y si se produce interacción farmacológica, la vigilancia podrá orientar el reajuste del plan de dosificación.

Duración del tratamiento

Una vez comenzada la administración de los anticonvulsivos se continúa, de manera típica, durante dos años, como mínimo. Si después de ese lapso la persona no muestra convulsiones,



habrá que pensar en disminuir poco a poco la dosis e interrumpirla finalmente. Entre los factores vinculados con el gran peligro de que reaparezcan las convulsiones una vez interrumpido el tratamiento, están las anormalidades EEG, una lesión estructural identificada, anormalidades en el examen neurológico, y el antecedente de convulsiones frecuentes o convulsiones médicamente rebeldes antes del control. Por el contrario, entre los factores relacionados con un riesgo pequeño de que reaparezcan las convulsiones están epilepsia idiopática, trazos EEG normales, el hecho de que el trastorno comience en la niñez, y convulsiones controladas con facilidad por un solo fármaco. El peligro de que reaparezcan las convulsiones se acerca 25% en personas de bajo riesgo y rebasa el 50% en las de riesgo alto. De manera característica, 80% de las recidivas aparecerá en término de cuatro meses de interrumpir el tratamiento.

Convulsiones parciales simples y complejas; y tonicoclónicas generalizadas secundarias

En un estudio doble ciego prospectivo, se examinaron las eficacias y toxicidades de carbamazepina, fenobarbital y fenilhidantoína en la terapéutica de convulsiones tonicoclónicas parciales y generalizadas de manera secundaria, en adultos. En un estudio doble ciego prospectivo subsecuente, se compararon la carbamazepina y el valproato. De manera global, la carbamazepina y la fenilhidantoína fueron los compuestos más eficaces en el tratamiento de convulsiones tonicoclónicas parciales o generalizadas con un solo fármaco. La elección entre carbamazepina y fenilhidantoína requirió valoración de los efectos tóxicos de ambos medicamentos. Con los tres fármacos se relacionaron disminución de la libido

e impotencia (carbamazepina, 13%; fenobarbital, 16%, y fenilhidantoína, 11%). El estudio en que se compararon carbamazepina y valproato reveló que la primera brindaba un mejor control de las convulsiones parciales complejas. Con respecto a los efectos adversos, la carbamazepina produjo con mayor frecuencia exantemas cutáneos; el valproato, temblor y aumento de peso. En términos globales, los datos obtenidos demostraron que carbamazepina y fenilhidantoína eran preferibles en el tratamiento de las convulsiones parciales, pero también son eficaces fenobarbital y ácido valproico. El control de las convulsiones

tonicoclónicas generalizadas de manera secundaria no difiere en grado importante del que se logra con carbamazepina, fenobarbital, fenilhidantoína o primidona. El valproato resultó tan eficaz como la carbamazepina para controlar las convulsiones tonicoclónicas generalizadas de manera consecutiva. Las convulsiones tonicoclónicas generalizadas de manera secundaria suelen coexistir con convulsiones parciales, razón por la cual los datos anteriores indican que entre los fármacos introducidos antes de 1990, la carbamazepina y la fenilhidantoína constituyen los productos de primera línea contra tales trastornos. Un aspecto fundamental que afronta el médico es seleccionar el fármaco óptimo para emprender el tratamiento en el sujeto recién diagnosticado con epilepsia parcial o generalizada de comienzo reciente. A primera vista, el problema podría ser poco importante porque en promedio la



mitad de los pacientes de ese tipo se libra de las convulsiones con el primer fármaco, se utilicen productos antiguos o nuevos. Sin embargo, los que reaccionan reciben de modo típico el fármaco inicial durante años, lo cual destaca la importancia de escoger el producto más apropiado. Entre los fármacos con que se contaba antes de 1990, la fenilhidantoína, la carbamazepina y el fenobarbital inducen la actividad de las enzimas CYP del hígado, y ello complica el uso de varios de los productos anticonvulsivos, de modo simultáneo y también trasciende en el metabolismo de anticonceptivos orales, warfarina y otros muchos medicamentos. Los productos en cuestión también intensifican el metabolismo de compuestos endógenos que incluyen esteroides gonadales y vitamina D y así pueden alterar la función reproductiva y la densidad de huesos. A diferencia de lo señalado, muchos de los fármacos nuevos tienen escaso efecto en las enzimas CYP, si es que lo tienen. Entre los factores que se han aducido en contra del uso de los fármacos de introducción reciente, están sus costos más altos y la menor experiencia obtenida con ellos en seres humanos. En circunstancias óptimas, un estudio prospectivo sistemáticamente compararía los nuevos anticonvulsivos, con fármacos asequibles antes de 1990, en un diseño de investigación en que se ajustara la dosis, según fuese necesario, y se observaran las respuestas por largos periodos de modo muy similar al que se ha utilizado cuando se han comparado los antiguos anticonvulsivos entre sí, como se describió antes en este capítulo. Muchas de las investigaciones citadas al describir fármacos nuevos compararon un anticonvulsivo nuevo con otro antiguo, pero el diseño de la investigación no permitió declarar como claramente superior a alguno de ellos; aún más, diferencias en el diseño del estudio y las poblaciones de pacientes impidieron comparar un fármaco nuevo con otros muchos antiguos o con otros productos nuevos. El uso de anticonvulsivos de introducción reciente contra epilepsia recién diagnosticada se consideró de modo meticuloso después de un análisis integral de las publicaciones científicas hechas de manera conjunta por subcomités de la American Academy of Neurology y la American Epilepsy Society (French et al., 2004a; French et al., 2004b). Estos autores concluyeron que las pruebas disponibles reforzaban el uso de gabapentina, lamotrigina y topiramato en trastornos convulsivos parciales o mixtos recién diagnosticados. Sin embargo, en Estados Unidos la FDA no ha aprobado algunos de los productos mencionados para usar en tales indicaciones. No hay pruebas suficientes en los demás fármacos recién introducidos como para permitir una evaluación significativa de su eficacia para tal indicación.

EN RESUMEN, FARMACOS A ELECCION SEGÚN TIPO DE CRISIS EPILEPTICA…



Crisis de ausencia.

Los mejores datos indican que la etosuximida y el valproato tienen igual eficacia en el tratamiento de las crisis de ausencia. Es posible liberar de tales crisis a 50 a 75% de sujetos recién diagnosticados, gracias a uno y otros fármacos. Si se presentaran con antelación las convulsiones tonicoclónicas o surjan durante el tratamiento, el valproato es el agente de primera línea. French et al. concluyeron que las pruebas publicadas indicaban que la lamotrigina también era eficaz en el caso de epilepsia de ausencia recién diagnosticada, a pesar de que dicho medicamento no ha sido aprobado por la FDA para tal indicación.

Crisis mioclónicas.

El ácido valproico es el medicamento más indicado en las convulsiones mioclónicas en el síndrome de epilepsia mioclónica juvenil en el cual dichas convulsiones suelen coexistir con otras de tipo tonicoclónico y también crisis de ausencia. No se han hecho investigaciones que valoren a cualesquier de los fármacos recién introducidos en sujetos con epilepsia mioclónica juvenil u otros síndromes de epilepsia generalizada idiopática.

Convulsiones febriles.


ADMINISTRACION DE FARCACO SEGÚN LA

CRISIS EPILEPTICA

CRISIS TONICO-

CLONICAS Y PARCIALES

CARBAMAZEPINA, FENITOINA

PRIMIDONA

ACIDO VALPROICO

CRISIS FEBRIL

DIAZEPAN

ESTADO EPIPEPTICO

DIAZEPANLORAZEPA

N

CRISIS DE AUSENCIA

ESTOSUXIMIDA ACIDO

VALPROICO

CLONAZEPAN


Una proporción de 2 a 4% de los niños presenta una crisis convulsiva relacionada con una enfermedad febril. Entre 25 y 33% de estos casos tendrá otra crisis convulsiva febril. Sólo 2 a 3% se vuelven epilépticos en los años ulteriores. Esto constituye un riesgo seis veces mayor que en la población general. Diversos factores se relacionan con el mayor riesgo de tener epilepsia: trastorno neurológico preexistente o retraso del desarrollo, antecedentes familiares de epilepsia o crisis convulsiva febril complicada (es decir, la que duró más de 15 min ocurrió de un solo lado o precedió a una segunda crisis convulsiva ese mismo día). Presentes todos estos factores, el riesgo de generar epilepsia será de sólo 10 por ciento. La preocupación relacionada con el mayor riesgo de que aparezca epilepsia u otras secuelas neurológicas hizo que muchos médicos prescribieran anticonvulsivos de manera profiláctica después de una crisis convulsiva febril. Las incertidumbres relacionadas con la eficacia de la profilaxia para reducir la epilepsia, combinada con los efectos adversos importantes de la profilaxia con fenobarbital se oponen al uso de tratamiento prolongado con finalidades profilácticas. En niños con alto riesgo de generar convulsiones febriles recurrentes y epilepsia, el diazepam administrado por vía rectal en el momento de la crisis febril puede prevenir las convulsiones recurrentes y evitar los efectos adversos del tratamiento a largo plazo.

Convulsiones en lactantes y niños pequeños.

Los espasmos infantiles con hipsarritmia son resistentes a los anticonvulsivos ordinarios; los medicamentos más comúnmente utilizados en estos casos son corticotropina o glucocorticoides. En un estudio con distribución al azar se encontró que la vigabatrina (γ -vinilo GABA) es eficaz en comparación con el placebo. Se ha informado constricción de los campos visuales en algunos adultos tratados con vigabatrina (Miller et al., 1999). El fármaco es único para tratar los espasmos infantiles en Estados Unidos en 2000 y también está disponible en otros países. El síndrome de Lennox-Gastaut es una forma grave de epilepsia que por lo general empieza durante la niñez y se caracteriza por alteraciones cognitivas y múltiples tipos de crisis convulsivas, entre ellas tonicoclónicas, tónicas, atónicas, mioclónicas, y de ausencia atípicas. En un estudio doble ciego, la adición de lamotrigina a otros anticonvulsivos dio por resultado mejoría del control de las crisis convulsivas en comparación con el placebo, lo cual demuestra que este fármaco es eficaz y se tolera bien para esta forma de epilepsia resistente a tratamiento. También se encontró que el felbamato es eficaz para crisis convulsivas en este síndrome, pero la aparición ocasional de anemia aplásica ha limitado su uso. Se ha demostrado también que el topiramato es eficaz en el síndrome de Lennox-Gastaut.

Estado epiléptico y otras urgencias convulsivas.

El estado epiléptico es una urgencia neurológica. Su mortalidad en adultos es de aproximadamente 20%. La finalidad del tratamiento es la terminación rápida de la actividad convulsiva clínica y eléctrica; cuanto más se retrase el tratamiento de la crisis de estado epiléptico, tanto más difícil será controlarlo y más probable que ocurra lesión cerebral permanente. De importancia crítica en el tratamiento es un plan bien definido, con administración inmediata de fármacos eficaces, a dosis adecuadas, y atención de la



hipoventilación e hipotensión. Ya que pueden causar hipoventilación las dosis altas usadas en la terapéutica, podría ser necesario brindar asistencia respiratoria temporal. Los fármacos deben darse sólo por vía intravenosa. Dada la absorción lenta y poco fiable por la vía intramuscular, ésta no tiene sitio alguno en el tratamiento del estado epiléptico. Para valorar el programa farmacológico inicial óptimo, en un estudio multicéntrico, doble ciego, se compararon cuatro tratamientos por vía intravenosa: diazepam seguido por fenilhidantoína; lorazepam; fenobarbital, y fenilhidantoína sola. Se mostró que los tratamientos tienen eficacia similar, por cuanto las tasas de resultados satisfactorios variaron de 44 a 65%, pero el lorazepam solo fue mucho mejor que la fenilhidantoína sola. No se hallaron diferencias importantes en cuanto a recurrencias o reacciones adversas.

Tratamiento anticonvulsivo y embarazo.

El uso de anticonvulsivos tiene diversas inferencias de gran importancia para la salud de la mujer, temas que se consideran en las pautas articuladas por la American Academy of Neurology. Estos temas comprenden interacciones con anticonceptivos orales, efectos teratógenos potenciales, y efectos sobre el metabolismo de la vitamina K en embarazadas. La eficacia de los anticonceptivos orales parece reducirse por el uso concomitante de anticonvulsivos. La tasa de fracaso de los anticonceptivos orales es de 3.1/100 años en mujeres que reciben anticonvulsivos, en comparación con 0.7/100 años en mujeres no epilépticas. Datos epidemiológicos sugieren que los anticonvulsivos poseen efectos teratógenos, mismos que se suman a las consecuencias nocivas de la ineficacia de los anticonceptivos orales. En lactantes de madres epilépticas, el riesgo de malformaciones congénitas importantes es dos veces mayor que en la descendencia de madres no epilépticas (4 a 8% en comparación con 2 a 4%). Estas malformaciones comprenden defectos cardíacos congénitos, defectos del tubo neural, y otras. Inferir causalidad a partir de las relaciones encontradas en estudios epidemiológicos grandes con muchas variables no controladas puede ser peligroso, pero la relación entre defectos congénitos y concentraciones más altas de un fármaco, o con politerapia, en comparación con monoterapia, sugieren una participación causal de los anticonvulsivos. La fenilhidantoína, la carbamazepina, el valproato y el fenobarbital se han relacionado con efectos teratógenos. Los anticonvulsivos introducidos después de 1990 ejercen efectos teratógenos en animales, pero no se ha dilucidado si los mismos efectos surgen en seres humanos. Una consideración para una mujer con epilepsia que desee quedar embarazada es un periodo de prueba libre de anticonvulsivos; otra alternativa es la monoterapia con atención cuidadosa a las concentraciones del fármaco. Se evitará la politerapia con concentraciones tóxicas. El United States Public Health Service ha recomendado complementos de folato (0.4 mg/día) para todas las mujeres en edad de procreación, a fin



de disminuir la probabilidad de defectos del tubo neural en sus hijos, y esto también parece apropiado para epilépticas.

Los anticonvulsivos que inducen a las enzimas del citocromo P450 se han relacionado con deficiencia de vitamina K en recién nacidos, que puede dar por resultado una coagulopatía y hemorragia intracerebral en los mismos. Se ha recomendado tratamiento profiláctico con vitamina K1, 10 mg/día, durante el último mes de la gestación.




LA REPÚBLICA.PE

ADIÓS A LA EPILEPSIA

Ayuda. Operación reduce las convulsiones y hasta las desaparece con cirugía refractaria. Los pacientes con cuadros epilépticos que no se pueden tratar con fármacos tienen en esta moderna operación una luz de esperanza para mejorar su calidad de vida.Luis Neyra O.Las personas que sufren de epilepsia y que no puede controlar a través de medicamentos las peligrosas convulsiones que le provoca ese mal pueden mostrar una sonrisa de esperanza y empezar a creer que su condición de vida podrá ser la que siempre han soñado. Y esa luz de esperanza se podrá hacer realidad a través de la llamada Cirugía de la Epilepsia Refractaria.El neurocirujano del hospital Edgardo Rebagliati Alberto Cavero Garay, quien además es el pionero en este tipo de intervenciones quirúrgicas en el Perú, aclaró varias interrogantes sobre este poco promocionado método quirúrgico.En principio dijo que la operación es especialmente para pacientes epilépticos que no responden al tratamiento farmacológico. “Las personas que con medicinas controlan las crisis no pueden operarse”, subrayó.Hasta el 80% o solución totalLuego resaltó que la operación puede reducir hasta en un 80% esos involuntarios movimientos corporales, y en otros casos, desaparecerlos totalmente, como el caso de Andrés Muñoz (14), que desde los 4 años padecía de este trastorno. Él llegó a convulsionar hasta 50 veces al día, y luego de la operación que se le realizó en junio del 2006 su cuerpo dejó de temblar.El doctor Cavero precisó que en otros casos hay pacientes que solo convulsionan una o dos veces al día, pero no con la agresividad de ocasiones pasadas. ¿Y todos los pacientes con epilepsia refractaria se pueden operar? “Solo a quienes se les ha identificado la lesión cerebral (tras dos meses de exámenes) que causa las crisis, de lo contrario no entra al quirófano”, indicó Cavero.Menos medicamentos Desde el 2006 al 2009, se han realizado nueve operaciones a pacientes con epilepsia refractaria y todos ellos, asegura el neurocirujano, han mejorado su calidad de vida.Además, agrega, el paciente disminuye el consumo diario de antiepilépticos. “Tampoco dependerán de una persona que los cuide las 24 horas del día y empezarán a realizar las labores que antes no podían hacer por culpa de la enfermedad”, dijo.En tanto, según el neurólogo David Huanca, la edad no es un impedimento para intentar hacerse esta operación, pero dijo que es preferible hacerlo cuando el paciente es un niño, “porque están en pleno desarrollo”.“El niño puede compensar más rápidamente que un adulto. Si la enfermedad se la diagnostican desde pequeño, puede realizar mejores relaciones sociales, hacer una buena escolaridad y reducir enormemente el costo de su tratamiento”, explicó.Ahora, ¿dónde se realiza esta operación? Por el momento la cirugía se ejecuta en el hospital del seguro social Edgardo Rebagliati. Pero no se preocupe, pues los no asegurados también pueden acceder a esta nueva alternativa de vivir mejor.Tipos de cirugías contra la epilepsiaUna vez que los neurólogos identifiquen el daño cerebral se sabrá qué método es el más adecuado y el que debe emplear el neurocirujano para eliminar o mitigar las crisis epilépticas del paciente. Las cirugías más frecuentes son la Lesionectomía, Lobectomía temporal, Hemisferectomía y la Callosotomía.


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