SISTEMA NERVIOSO SISTEMA NERVIOSO

CENTRAL CENTRAL H. Jurupe Ch. H. Jurupe Ch.

Los Fármacos que actúan en el SNC intercambian Los Fármacos que actúan en el SNC intercambian iones a través de canales transmembrana .iones a través de canales transmembrana .

RECEPTORES DE NEUROTRANSMISORES RECEPTORES DE NEUROTRANSMISORES

a)a) IONOTROPICOS : asociados con canales iónicosIONOTROPICOS : asociados con canales iónicos

b)b) METABOTROPICOS : Acoplados con enzimas vía METABOTROPICOS : Acoplados con enzimas vía proteínas Gproteínas G

MECANISMOS DE TRANSDUCCION DE SEÑAL MECANISMOS DE TRANSDUCCION DE SEÑAL

a)Activación de R. Ionotropicos: Puede a)Activación de R. Ionotropicos: Puede la la conductancia al sodio , potasio y cloro conductancia al sodio , potasio y cloro potenciales de membrana o excitatorios o potenciales de membrana o excitatorios o inhibitoriossinhibitorioss

b) Enlace a R. Con Proteina G :activación o b) Enlace a R. Con Proteina G :activación o inhibición de adenilil ciclasa. inhibición de adenilil ciclasa.

Dianas moleculares para Fármacos en el SNC Dianas moleculares para Fármacos en el SNC

Membrana neuronal Membrana neuronal

Externa Externa

Canal Canal iónico iónico

Canal iónico regulado por voltaje : ejm. Canal iónico regulado por voltaje : ejm. Canales de NaCanales de Na++ en memb. axonales y de en memb. axonales y de CaCa++++ en m. presinápticas . Bloqueado por en m. presinápticas . Bloqueado por algunos A. locales y anticonvulsivantes algunos A. locales y anticonvulsivantes

Canal iónico regulado por NT Canal iónico regulado por NT acoplado directamente .Incluye : acoplado directamente .Incluye : GABA ,Glutamato, Glicina , Ach ( nic.) GABA ,Glutamato, Glicina , Ach ( nic.) anticonvulsivantes , sedante-hipnóticosanticonvulsivantes , sedante-hipnóticos

receptorreceptorNTNT

Canal Canal iónicoiónico

Membrana neuronal Membrana neuronal

Proteina GProteina G

ReceptorReceptorNTNT→→

2dos mensajeros2dos mensajeros

cAPM, IPcAPM, IP33 ,DAG, Ca ,DAG, Ca 2++2++

↓↓

→ →

Fosforilación de Fosforilación de Proteínas Proteínas

↓ ↓

Canal Canal iónicoiónico

Efectos a Efectos a largo plazolargo plazo

Dianas moleculares para Fármacos en el SNCDianas moleculares para Fármacos en el SNC

Membrana Neuronal Membrana Neuronal

Activación Activación

←← o o inactivación inactivación ( rápida ) ( rápida )

Canal iónico regulado por neurotransmisores acoplados a PGCanal iónico regulado por neurotransmisores acoplados a PG

( Ach., DA, NE,5HT),péptidos ( endorfinas) ( Ach., DA, NE,5HT),péptidos ( endorfinas)

Externa Externa

NEUROQUIMICA FUNCIONAL DEL SNCNEUROQUIMICA FUNCIONAL DEL SNC

NEUROTRANSMISORES EN EL SNCNEUROTRANSMISORES EN EL SNC

Receptor Anomalías Receptor Anomalías asociadasasociadas

•Acetilcolina Musc, Nic. E. De AlzheimarAcetilcolina Musc, Nic. E. De Alzheimar

E. De E. De Parkinson Parkinson

•5HT 5HT1,4 Depresión , 5HT 5HT1,4 Depresión , ansiedadansiedad

•Noradrenal. Alfa 1,2 Afectividad , Noradrenal. Alfa 1,2 Afectividad , ansiedadansiedad

•Dopamina D 1,5 E.Parkinson , Dopamina D 1,5 E.Parkinson , PsicosisPsicosis

•Glutamato NMDA PsicosisGlutamato NMDA Psicosis

•GABA GABA A Ansiedad , GABA GABA A Ansiedad , EsquizofreniaEsquizofrenia

Neurotransmisores en el SNC

Receptor Anomalías

Péptidos

Endorfinas , Opioides Dolor , estrés,

Encefalinas, estado de ánimo

Dinorfinas

FARMACOS USADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ANSIEDAD y

TRASTORNOS DEL SUEÑO

HIPNOSEDANTES

ANSIOLITICOS : sedantes , reducen la ansiedad produciendo efectos calmantes con pocos efectos sobre las funciones motoras

HIPNÓTICOS : Producen somnolencia conducen al inicio y mantenimiento del sueño semejante al natural , sus efectos depresores del SNC son mas pronunciados

I BENZODIAZEPINAS

Clorazepato DIAZEPAM Lorazepam

Clordizepoxido Oxazepam Triazolam

Alprazolam Flurazepam

Quazepam Midazolam

II. NO BENZODIAZEPINAS

Buspirona Zolpidem Zoplicona

Etanol

III BARBITURICOS

Tiopental Pentobarbital Fenobarbital

Coma Barbituricos Coma Barbituricos

Depresión medularDepresión medular

Anestesia Anestesia benzodiazepinas benzodiazepinas

hipnosishipnosis

Sedacion ,anxiolisisSedacion ,anxiolisis

EFECTOS EN SNC ASOCIADOS CON EFECTOS EN SNC ASOCIADOS CON INCREMENTO DE DOSIS DE SEDANTES –INCREMENTO DE DOSIS DE SEDANTES –HIPNOTICOSHIPNOTICOS

Dosis Dosis →→

Efe

ctos

en

SN

CE

fect

os e

n S

NC

BENZODIAZEPINAS ( BZ) FARMACOCINETICA

1.ABSORCION

• Muy lipofílicas

• Vía i. m errática para algunas BZ

2. Distribución

A todos los tejidos . Unión a proteínas 90 %

Cruzan la placenta sangre fetal / s. materna : lento

La administración cerca al parto depresión

respiratoria y de otras funciones en neonato

3. METABOLISMO ( BZ)

Diazepam Flurazepam Alprazolam

Desmetildiazepam* etilflurazepam * metabolito*

Oxazepam* Triazolam

Conjugado ( eliminación)

Lorazepam

<<Lorazepam , oxazepam y Temazepam directamente se conjugan pueden ser seguras en pacientes de edad ( la capacidad de conjugación declina menos que la oxidativa con la edad )

FARMACODINAMIA (BZ)

•Potencian la transmisión gabaergica en medula espinal,

hipotalamo , hipocampo ,sustancia nigra

la eficacia de la inhibición sináptica por GABA

• hiperpolarización La velocidad de descarga críticas

RECEPTOR GABARECEPTOR GABAA A BENZODIAZEPINAS BENZODIAZEPINAS

BZ MECANISMO DE ACCIÓN

Las BZ en sitios específicos en receptor GABA A ↑ la conductancia al ión cloro inducida por GABA incrementando la frecuencia de apertura del canal

Receptores Bz1 median las acciones hipnóticas

Receptores Bz 2 ( memoria, sensorio motor , funciones cognitivas)

EFECTOS FARMACOLOGICOS

* Depresión limitada del SNC relacionada a la dosis

·Dosis bajas : sedantes ansiolíticos

·Dosis mas altas : hipnosis , anestesia

* Amnesia anterógrada

EFECTOS ADVERSOS ( BZ)

1. Incoordinación motora , mareos, excesiva somnolencia, deterioro de procesos cognitivos . Flurazepam ( acción prolongada con efecto al día siguiente.)

2. Vía i.v depresión general y depresión respiratoria , muy pronunciada en pacientes con EPOC

3. En pacientes con hipovolemia o ICC depresión cardiovascular

4. Insomnio de rebote y ansiedad al descontinuar

5. Uso prolongado dependencia física , tolerancia pero no inducen su propio metabolismo

<< Flumazenil antagonista competitivo de las BZs >>

USOS CLINICOS DE LAS BZ

1 Desordenes de ansiedad

2. Insomnio

3. Espasmos musculares

4. Desordenes convulsivos (Lorazepam)

5. Desordenes de pánico ( Alprazolam)

6. Preoperatorio

7. Anestésicos ( midazolam i.v para endoscopias , cirugía menor)

ZOLPIDEM –Zaleplon

• NO BENZODIAZEPINA ( Activa receptores 1 para BZ)

•Acciones hipnóticas con pocas tolerancia y dependencia

• Sin acciones anticonvulsivantes y relajantes musculares

• Util en tratamiento del insomnio ( no suprime el sueño REM

• significativamente )

BUSPIRONA

NO BENZODIAZEPINA

•Util en tratamiento de ansiedad generalizada sin causar marcada sedación o somnolencia

•Agonista parcial de receptor 5HT1A ( up regulation)

BUSPIRONA

·Menor deterioro cognitivo y psicomotor que las BZ

·Sin propiedades hipnóticas euforizantes , anticonvulsivantes o relajante muscular

·No potencia efectos de depresores centrales

·Menor potencial de abuso

Otros fármacos usados en tratamiento del insomnio

··Antihistaminicos( difenhidramina )

Otros fármacos usado en tratamiento de ansiedad:

Propranolol( prevención de estados de miedo)

Antidepresivos tricíclicos, ISSR.

ALCOHOLES

1. ETANOL : Se distribuye en todo el líquido corporal

Metabolismo : NAD+ NADH NAD+ NADH

alcohol aldehido Etanol ---- Acetaldehido A. acético dehidrogenasa dehidrogenasa ( mitocondria) (citoplasma) Inhibida por disulfiram

N y V, cefaleas, hipotensión ,def. de N y V, cefaleas, hipotensión ,def. de folatos ,folatos ,↓↓ de actividad de tiamina, de actividad de tiamina,

Alcoholismo crónicoAlcoholismo crónico

Hipoglucemia, hígado Hipoglucemia, hígado graso, lipemia, graso, lipemia, debilidad muscular, debilidad muscular, gota gota

alcohol aldehido2. METANOL Formaldehido A. Fórmico dehidrogenasa dehidrogenasa

Acciones :1. Severa acidosis metabólica 2. Daño ocular 3. Insuficiencia respiratoria

alcohol aldehido3.ETIELENGLICOL Glicolaldehido A. oxálico dehidrogenasa dehidrogenasa

Acciones : 1. Depresión del SNC 2. Acidosis metabólica 3. Nefrotoxicidad

FARMACOS UTILIZADOS EN TRATAMIENTO FARMACOS UTILIZADOS EN TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA DE LA EPILEPSIA

EpilepsiaEpilepsia : Grupo de diferentes crisis recurrentes que tienen en ,común aparición de descargas desordenadas de neuronas en áreas específicas del cerebro ( foco primario ) que aparecen en forma súbita)

Los ataques causan movimientos involuntarios,

sensaciones y pensamientos alterados ,acompañados por cambios característicos del EEG

Etiología :Etiología : **Primaria causa desconocida

**Secundaria : disturbios reversibles

traumatismo , infecciones tumores en SNC

CLASIFICACION INTERNACIONAL DE LA EPILEPSIA

1. PARCIAL : ( Focal ) Alcanza un solo hemisferio

Simple : No alteración de la conciencia

Compleja : Conciencia alterada , automatismo y cambios en el comportamiento

2. GENERALIZADA ambos hemisferios , pérdida de conciencia de conciencia

··Tónico-clónica : tono muscular incrementado , seguido de espasmos Tónico-clónica : tono muscular incrementado , seguido de espasmos de contracción y relajación ( gran mal)de contracción y relajación ( gran mal)

· Ataques de mioclonía : Rítmicos espasmo de mandíbula· Ataques de mioclonía : Rítmicos espasmo de mandíbula

· Ataque atónico : súbita pérdida de tono muscular· Ataque atónico : súbita pérdida de tono muscular

· · Crisis de ausencia (pequeño mal ) Breve pérdida de conciencia, Crisis de ausencia (pequeño mal ) Breve pérdida de conciencia, contorsiones musculares y blanqueo de los ojoscontorsiones musculares y blanqueo de los ojos

MODO DE ACCIÓN DE LOS ANTIEPILEPTICOSMODO DE ACCIÓN DE LOS ANTIEPILEPTICOS

1.1. Supresión del foco epiléptogeno : Supresión del foco epiléptogeno : Bloqueando la iniciación de las Bloqueando la iniciación de las descargas , ejm. benzodiazepinas descargas , ejm. benzodiazepinas fenobarbitalfenobarbital

2.2. Prevención de la propagación de Prevención de la propagación de descargas: ejm.descargas: ejm.

Fenitoina, carbamazepina Fenitoina, carbamazepina

Generación de ataques Mec. Generación de ataques Mec. FarmacológicoFarmacológico

a)a) Alteraciones en la fenitoina, Alteraciones en la fenitoina, carbamaze-carbamaze-

membrana neuronal : pinamembrana neuronal : pina

canales ionicos Bloqueo de canal canales ionicos Bloqueo de canal Na+Na+

b) Disminución focalb) Disminución focal BZ, barbituricosBZ, barbituricos

de la [GABA]de la [GABA] facilitan la NT GABA Afacilitan la NT GABA A

c)c) la excitabilidadla excitabilidad Mg++ , felbamatoMg++ , felbamato

de [ Glutamato]de [ Glutamato] bloquean receptor bloquean receptor NMDANMDA

d) d) la excitabilidad la excitabilidad el influjo de Ca el influjo de Ca 2+2+

alteración [ Ca++]alteración [ Ca++] en canales T en canales T talámicostalámicos

(etosuximida ,A.valproico)(etosuximida ,A.valproico)

ANTIEPILEPTICOS : FARMACOCINETICAANTIEPILEPTICOS : FARMACOCINETICA

1)1) CARBAMAZEPINA CARBAMAZEPINA

Absorción Oral : lenta ,buenaAbsorción Oral : lenta ,buena

Metabolismo :Metabolismo :Inductor enzimatico, Inductor enzimatico, autoinductor metabólico autoinductor metabólico epóxido de epóxido de carbamazepina * carbamazepina *

2) FENITOINA 2) FENITOINA

Absorción Oral : lenta , buena Absorción Oral : lenta , buena

por vía i.v. por vía i.v.

Metabolismo hepático , inductor Metabolismo hepático , inductor enzimaticoenzimatico

Eliminación : [ bajas ] 1er orden Eliminación : [ bajas ] 1er orden

ANTIEPILEPTICOS : FARMACOCINETICAANTIEPILEPTICOS : FARMACOCINETICA

3. Acido VALPROICO (VALPROATO )3. Acido VALPROICO (VALPROATO )

Absorción oral : buena rápidaAbsorción oral : buena rápida

Metabolismo hepático a metabolitos *, es Metabolismo hepático a metabolitos *, es

inhibidor enzimáticoinhibidor enzimático

4. ETOSUXIMIDA4. ETOSUXIMIDA

Absorción buena y rápida Absorción buena y rápida

Metabolismo hepátic. : aclaramiento rápido en Metabolismo hepátic. : aclaramiento rápido en niñosniños

5. FENOBARBITAL Y PRIMIDONA 5. FENOBARBITAL Y PRIMIDONA

Primidona Primidona Fenobarbital Fenobarbital

ANTIEPILEPTICOS : FARMACODINAMIAANTIEPILEPTICOS : FARMACODINAMIA

A)A)CARBAMACEPINA CARBAMACEPINA

Bloquea los canales de sensibles al sodio Bloquea los canales de sensibles al sodio dependientes de voltaje impide la dependientes de voltaje impide la propagación de las descargas eléctricas propagación de las descargas eléctricas anormales .anormales .

Efectos adversos: somnolencia y ataxia Efectos adversos: somnolencia y ataxia diplopia osteomalasia , diplopia osteomalasia , ↑ ↑ ADHADH,, teratogénico : espina bífida y teratogénico : espina bífida y anormalidades craneofaciales anormalidades craneofaciales

Interacciones : potente inductor del citocromo Interacciones : potente inductor del citocromo P450 acelera su metabolismoP450 acelera su metabolismo y el de otros y el de otros fármacos . fármacos .

Indicaciones Terapéuticas : Epilepsia parcial Indicaciones Terapéuticas : Epilepsia parcial generalizada tonico-clonica, de elección generalizada tonico-clonica, de elección en neuralgia al trigémino, alternativa en en neuralgia al trigémino, alternativa en d. bipolard. bipolar

ANTIEPILEPTICOS : FARMACODINAMIAANTIEPILEPTICOS : FARMACODINAMIA

B) FENITOINAB) FENITOINA

Mecanismo de acción : semejante a Mecanismo de acción : semejante a carbamazepinacarbamazepina

Efectos adversos : Interferencia con los Efectos adversos : Interferencia con los folatos síndrome hidantoinico ( defectos folatos síndrome hidantoinico ( defectos cardiacos, ,malformaciones de orejas, cardiacos, ,malformaciones de orejas, labios, paladar, boca y puente nasal, labios, paladar, boca y puente nasal, retardo mental, microcefalia,ptosis , retardo mental, microcefalia,ptosis , estrabismo, ),osteomalacia estrabismo, ),osteomalacia

Interacciones : Induce CYPA4 : acelera el Interacciones : Induce CYPA4 : acelera el metabolismo de lamotrigina, valproato, metabolismo de lamotrigina, valproato, vitamina Kvitamina K

Indicaciones terapéuticas : Ataques Indicaciones terapéuticas : Ataques parciales y generalizados tónico-clónicos . parciales y generalizados tónico-clónicos .

HIPERPLASIA GINGIVAL POR FENITOINAHIPERPLASIA GINGIVAL POR FENITOINA

C) ETOSUXIMIDA

Mecanismo de Acción : Bloquea las corrientes de Ca++ de canales tipo T en neuronas talámicas

Efectos Adversos : Malestar GI, discinesias orofaciales, hematotoxicidad

Usos terapéuticos : Unico Crisis de ausencia

D) ACIDO VALPROICO

Amplio espectro

Mecanismo de acción : a) Inhibición de la GABA transaminasa

b) Bloqueo Axonal de canales de Na+ y canales de calcio tipo T

Acido Valproico ...

Efectos adversos : Intolerancia digestiva , Hepatotoxicidad (15 –30 % de enzimas hepáticas en suero) , ,sedación , ataxia , tremor, púrpura trombocitopénica, del tiempo de sangrado ,

* Rara vez hepatitis fulminante ( hipoalbuminemia , aumento de transaminasas y tiempo de protrombina)

* Teratogénico : espina bífida

Usos clínicos :

- Crisis de ausencia - Mioclonias

- Desorden bipolar ( 2da linea) y migraña

D) FENOBARBITAL

* Barbiturico de acción prolongada

Su actividad anticonvulsiva a dosis mas bajas que las hipnóticas

* Mecanismo de acción :

Acción en receptor GBA facilitando la acción de GABA y abriendo directamente canales de cloro

Aumenta la duración de apertura de canal de cloro

* Reacciones adversas :

Depresión respiratoria aguda, Sedación e hipnosis

* Induce enzimas cP450 ( interacciones) menor eficacia de anticonceptivos hormonales .

*El fenobarbital aumenta la síntesis de porfirinas contraindicado en porfiria

Adicción y tolerancia

Usos Clínicos :

* En Gran mal epiléptico

* En el estatus epilético por via i.v

* Convulsiones febriles

E) BENZODIAZEPINAS

a) Clonazepan : de segunda linea en crisis de ausencia y mioclonias

b) Diazepan y lorazepam i.v usados en estatus epiléptico

OTROS ANTIEPILEPTICOSOTROS ANTIEPILEPTICOS

A)A) FELBAMATO :FELBAMATO :

Bloquea los receptores para glutamato ( NMDA) Bloquea los receptores para glutamato ( NMDA)

* Adicionalmente bloquea canales de Na+ y Ca++* Adicionalmente bloquea canales de Na+ y Ca++

* * Efectos adversos: Anemia aplásica, insuficiencia hepática Efectos adversos: Anemia aplásica, insuficiencia hepática agudaaguda

* Uso Clínico : Convulsiones parciales , mioclonias* Uso Clínico : Convulsiones parciales , mioclonias

B) LAMOTRIGINAB) LAMOTRIGINA

* Bloqueante de canales de sodio ( suprime las * Bloqueante de canales de sodio ( suprime las descargas neuronal rápida sostenida )descargas neuronal rápida sostenida )

* Efectos adversas : sedación , diplopia, S. Stevens Johnson* Efectos adversas : sedación , diplopia, S. Stevens Johnson

* * Usos Clínicos : Epilepsia parcial , generalizada secundariaUsos Clínicos : Epilepsia parcial , generalizada secundaria y primaria en niños ( ataques de ausencia )y primaria en niños ( ataques de ausencia )

C) GABAPENTINA

Análogo de GABA

* Bloquea liberación de aminoácidos excitatorios a nivel presináptico

*Aumenta la acción del GABA

* Efectos adversos : sedación , ataxia , deterioro cognitivo

* Usos Clínicos : C. parciales y tónico –clónico generalizad

Trastorno bipolar , migraña , dolor neuropático

D) TOPIRAMATO

* Bloquea los receptores para glutamato (AMPA)

* Aumenta los efectos de GABA

* Reacciones adversas : Sedación , ataxia, de peso

* Uso clínico: Convulsiones parciales

E) TIAGABINA E) TIAGABINA

* * Bloquea transportador de GABABloquea transportador de GABA

* * Efectos adversos : Efectos adversos :

Sedación , mareos , malestar generalSedación , mareos , malestar general

* Uso Clínicos : Convulsiones parciales* Uso Clínicos : Convulsiones parciales

F) VIGABATRINA F) VIGABATRINA

* Inhibe irreversiblemente la GABA la transminasa* Inhibe irreversiblemente la GABA la transminasa

* Reacciones adversas típicas : somnolencia , mareos , * Reacciones adversas típicas : somnolencia , mareos , ganancia de pesoganancia de peso

* Reacciones menos frecuentes pero mas graves :agitación * Reacciones menos frecuentes pero mas graves :agitación , confusión , psicosis , confusión , psicosis

* Usos Clínicos : Convulsiones parciales resistentes * Usos Clínicos : Convulsiones parciales resistentes