USO DE MEDICAMENTOS

ANTIEPILPTICOS EN EPILEPSIA

WILLY REWALZ ZAPATA LUYO INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS

NEUROLGICAS

DEPARTAMENTO DE EPILEPSIA

Lima, 10 de Enero del 2013

DEFINICIN

Desorden cerebral caracterizado por una predisposicin permanente

para generar crisis epilpticas y sus consecuencias neurobiolgicas, cognitivas,

psicolgicas y sociales de esta condicin.

ILAE 2005

3

EPIDEMIOLOGA DE LA EPILEPSIA EN EL MUNDO

Poster ILAE / IBE / WHO Campaa Global Contra la Epilepsia: Fuera de las Sombras

ETIOLOGA DE LA EPILEPSIA

Epilepsia

Monognico

(canalopatas)

Polignico

(Herencia compleja)

Idio

ptic

o

Sintomtico

Gen 1

Gen 2

Gen 3

Gen N-1

Gen N

Trauma cerebral

Crisis epilpticas

previas

Infecciones del SNC

Tumores

Trastornos del

desarrollo

Ictus

Injuria perinatal

Mut

acio

nes

y va

rian

tes

epile

ptog

nic

as

Fact

ores

epi

lept

ogn

icos

adq

uiri

dos

Epilepsy Research 2011; article in press

Clasificacin de las crisis epilpticas

BASES FISIOPATOLGICAS DE LA EPILEPSIA

Poblacin neuronal

Incremento de la excitabilidad x alteraciones de la funcin neuronal y glial

Red neuronal

Ambiente neuronal

Cambios en canales inicos

Cambios en sustancias inicas

Cambios en receptores

Cambios en corrientes inicas

Cambios en NT excitadores

Cambios en NT inhibidores

Cambios en conexiones excitadoras

Cambios en conexiones inhibidoras

Cambios en transportadores gliales

Neuronas aferentes

Neuronas eferentes

Interneuronas

Clulas gliales

Neuronas a distancia

Hendidura sinptica

Propagacin /

Epileptognesis 2

Su

stra

to G

en

tic

o

ELECCIONES DE TRATAMIENTO

Fenobarbital

Mefobarbital

Fenitona

Mefenitona

Primidona

Metosuximida

Etotona

Etososuximida

Diazepam

Carbamazepina

Clonazepam

Valproato

Clorazepato

24 opciones de

Monoterapia

552 opciones de Poli (duo) terapia

?? Opciones de Poli (triple) terapia

Felbamato

Gabapentina

Lamotrigina

Topiramato

Tiagabina

Zonisamida

Levetiracetam

Oxcarbazepina

Pregabalina

Rufinamida

Lacosamida

PRINCIPALES MECANISMOS DE ACCIN DE LOS MAE Mecanismo molecular de accin Frmacos Consecuencias de la accin

Bloqueadores de canales de Na+ V-D CBZ, PHT, VPA, FBM, LTG, OXC, TPM, ZNS, Lacosamida, Rufinamida, Eslicarbacepina, Licarbacepina, Carisbamato

Bloquean la propagacin del potencial de accin Estabilizan las membranas neuronales liberacin de neurotransmisores descarga focal propagacin de la crisis

Bloqueadores de canales de Ca++ V-D (tipo T)

ESM, VPA, LTG, ZNS despolarizacin lenta descargas punta-onda

Bloqueadores de canales de Ca++ V-D (Tipo L, N, P/Q y R)

CBZ, FBM, TPM, GBP, PGB, LTG, OXC, ZNS, LEV, Carisbamato

liberacin de neurotransmisores

Moduladores alostricos del receptor GABAA BZD, PB, FBM, TPM, LEV, Ganaxolona, Retigabina

hiperpolarizacin de la membrana umbral convulsivo Atena las descargas punta-onda (BZD) Agrava las descargas punta-onda (PB) descarga focal

Inhibidores del catabolismo y recaptacin del GABA

VPA, VGB, GBP, TGB, Retigabina, Estiripentol

niveles de GABA en la sinapsis hiperpolarizacin de la membrana descarga focal Agrava las descargas punta-onda

Antagonistas del receptor NMDA FBM la neurotransmisin excitatoria lenta la neurotoxicidad de aminocidos excitatorios Retarda la epileptognesis

Antagonistas del receptor AMPA/KA PB, TPM, Talampanel, Parampanel la neurotransmisin excitatoria rpida Atena la descarga focal

Fijacin a la protena SV2A LEV, Brivaracetan, Seletracetan liberacin de neurotransmisores

Epilepsia 2005; 46(4S):31-7 / Epilepsy Research 2006; 68S:S21-S37 / Nat Rev Drug Discov 2010; 9(1):68-82

MECANISMOS DE ACCIN DE LOS MAEs

Nat Rev Drug Discov 2010; 9(1):68-82

MECANISMOS DE ACCIN DE LOS MAEs

Nat Rev Drug Discov 2010; 9(1):68-82

ESPECTRO DE EFICACIA DE LOS PRINCIPALES MAEs

Crisis generalizadas Crisis parciales (incluye secundariamente

generalizadas) Ausencia Mioclnica Tnico Atnica Tnico-clnicos

Frmacos de espectro restringido

Etosuximida

(ESM)

Carbamacepina (CBZ), Fenitoina (PHT)

Gabapentina (GBP), Oxcarbacepina (OXC),

Pregabalina (PGB), Tiagabina (TGB),

Vigabatrina (VGB)

Lacosamida, Eslicarbacepina

Frmacos de amplio espectro

Acido valproico (VPA), Benzodiacepinas (BZD), Fenobarbital (PB)

Lamotrigina (LTG), Levetiracetan (LEV), Topiramato (TPM), Zonisamida (ZNS), Felbamato (FBM)

Rufinamida

Lancet Neurol 2011; 10: 446-56 POLITERAPIA RACIONAL

FARMACOCINTICA

Por qu nos debe importar?

Se utiliza para definir esquemas iniciales de dosis.

Optimizacin de la terapia (la mxima eficacia y mnimos efectos adversos).

Predecir el impacto del medicamento, cuando se produce un cambio fisiolgico.

Predecir / prevenir las interacciones medicamentosas y los efectos adversos.

RELACIN ENTRE FARMACOCINTICA Y FARMACODINMICA

Farmacocintica Farmacodinmica Dosis

Absorcin

Distribucin

Metabolismo

Excrecin

Concentracin srica total

Concentracin srica libre

Concentracin unida a protenas

Receptor en el cerebro

Respuesta farmacolgica

Resultado teraputico

(Libre de crisis epilptica)

Barrera hemato-

enceflica

Ther Drug Monit 2008;30:173-180

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LOS MAEs CLSICOS Frmacos Biodisponibilidad

por va oral (%)

Unin a protenas plasmticas

(%)

Eliminacin (% Heptico/Renal)

Vida Media (h)

Tiempo en alcanzar estado estacionario

(das)

cido valproico 90 90 >95 H 11 - 20 2 - 4

Carbamacepina 85 75 >95 H 8 20 * 2 4 *

Clobazan 95 85 >95 H 10 - 30 7 - 10

Fenitoina 80 90 >90 H 30 - 100 5 - 17

Fenobarbital 95 55 75 H/25 R 70 - 140 12 - 24

Etosuximida 90 0 65 H 40 - 60 7 - 10

The Neurologist 2008;14: S55-S65 / Epilepsia 2008; 49(7):1239-76

Problemas con frmacos de 1ra generacin:

Pobre solubilidad en agua

Extensa unin a protenas

Extenso metabolismo oxidativo

Mltiples interacciones farmacolgicas

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LOS MAE MODERNOS Frmacos Biodisponibilidad

por va oral (%)

Unin a protenas plasmticas

(%)

Eliminacin (% Heptico/Renal)

Vida Media (h)

Tiempo en alcanzar estado estacionario

(das)

Gabapentina 90 25 50 H/50 R 16 - 22 3 - 4

Tiagabina 90 96 >90 H 5 - 9 1 - 2

Vigabatrina 60 0 100 R 5 - 8 1 - 2

Zonisamida 65 50 >90 H 50 - 70 9 - 12

The Neurologist 2008;14: S55-S65 / Epilepsia 2008; 49(7):1239-76

Ventajas potenciales de los frmacos de 2da generacin:

Mejor solubilidad en agua .... biodisponibilidad predecible

Despreciable fijacin a protena .... no hay necesidad de preocuparse por hipoalbuminemia

Menos dependencia del metabolismo heptico (CYP) ... tal vez una menor variabilidad en el tiempo

Metabolismo heptico

Fase I: oxidacin: CYP450

Fase II: Conjugacin: UGT

Inductores

(3A4, 2C9, 2C19, UGT, EH)

Fenitoina

Carbamacepina

Fenobarbital

Inhibidores

(2C9, 2C19, UGT, EH)

cido valproico

Felbamato (2C19)

MAE INDUCTORES E INHIBIDORES HEPTICOS

Levemente inductores

Oxcarbacepina (3A4, UGT)

Topiramato, Felbamato (3A4)

Lamotrigina (UGT)

Levemente inhibidores (2C19)

Oxcarbacepina

Topiramato

Zonisamida

Clobazan

The Neurologist 2008;14: S55-S65 / Semin Neurol 2008;28:305-316 / Neurol Clin 2010; 28:843-852

EPILEPSIA EN EL ADULTO MAYOR: COMORBILIDAD

Prevalencia de condiciones crnicas principales entre adultos

mayores, por grupo de edad, 2005

Rowan James. Geriatrics 2005 Volume 60: 30 34.

COMEDICACIONES DE INTERACCIN POTENCIAL USADAS POR ANCIANOS EN CASAS

DE REPOSO TRATADOS CON DAES

Lackner et al. Epilepsia 1998;39:1083-87

% usuarios de DAEs

30 25 20 15 10 5 0

Antidepresivos

Antipsicticos

Benzodiazepinas

Suplementos Tiroideos

Anticidos

AEDs

Bloquead. de Canales de Ca

Warfarina

Cimetidina

19%

12.7%

22%

14%

8%

12%

7%

5.9%

2.5%

Medicacin de mantenimiento

usado por ancianos en casas de

reposo

+ AED AED

6 meds 5 meds

n=4,291

DAE de 1 eleccin:

Levetiracetam

Oxcarbacepina

Lamotrigina

CBZ CR

GBP / PGB

DAE de 2 eleccin:

CBZ / PHT / AVP / TPM Departamento de Epilepsia - INCN

EPILEPSIA EN EL ADULTO MAYOR: ORIENTACIONES EN EL

TRATAMIENTO

Farmacocintica predecible.

No un inductor / inhibidor enzimtico.

Excelente tolerabilidad.

Alta eficacia.

Influencia en la comorbilidad.

Disponibilidad de una formulacin

parenteral.

Facilidad en el uso / implicancias en el

cumplimiento.

Bajo costo.

DOSIFICACIN Y PRESENTACIN DE LOS MAEs (ADULTOS)

Frmacos Presentacin Inicio

(mg/da) Intervalo de dosis diaria

Dosis de mantenimiento

(mg/da) Titulacin*

Primera generacin

cido Valproico Depakene 500mg 500 3 veces 1000-3000 Rpida

Clobazan Urbadan 10mg 10-15 3 veces 30-60 Lenta

Carbamazepina Tegretol 200 y 400mg 200 3 veces 800-1800 Lenta

Fenitona Epamin 100mg 300 3 veces 300-600 Rpida

Fenobarbital Luminal 100mg 100 1 vez 150-300 Lenta

Segunda generacin

Gabapentina Neurontin 300, 400 y 600mg 900 3 veces 2400 Rpida

Lamotrigina Lamictal 5, 25, 50,100mg 50 2 veces 200-500 Lenta

Levetiracetam Kepra 500 y 1000mg 1000 2 veces 1000-3000 Rpida

Oxcarbazepina Trileptal 150, 300 y600mg 150-300 2 veces 600-2400 Lenta

Pregabalina Lyrica 75,150 y 300 mg 150 3 veces 150-600 Rpida

Topiramato Topamac 25, 50, 100mg 25 2 veces 200-1000 Lenta

* Titulacin (velocidad para llegar a dosis teraputica): Rpida: