¿QUÉ DEBEMOS TENER EN CUENTA?

IRENE RIQUELME OSADO

Consultores en Dolor

AINE y morbilidad

III Curso «Abordaje del Dolor en AP: ¿sabemos algo nuevo?»

El consumo de AINE en el mundo se estima en

torno a 216 millones de dosis al día, con una

media de consumo de 100 comprimidos de

aspirina por persona al año en Estados Unidos

CLASIFICACIÓN DE LOS AINES

CLASIFICACIÓN DE LOS AINES

MECANISMO DE ACCIÓN

• Antipirética,

• Antiinflamatoria

• Analgésica

Estructura química heterogénea,

comparten actividad:

MECANISMO DE ACCIÓN

MECANISMO DE ACCIÓN

• Selectividad relativa por las isoformas COX atribuida a algunos AINEs

MECANISMO DE ACCIÓN

COX-1: síntesis de TXA2 (plq): agregación plaquetaria,

vasoconstricción y proliferación de células musculares lisas.

COX-2: síntesis de prostaciclina (cel. endoteliales):

vasodilatación, actividad antiplaquetaria

IMPLICACIÓN DE LA SELECTIVIDAD RELATIVA DE LOS AINEs POR COX-1 Y COX-2

(Circulation. 2007;115:1634-1642)

COXIBS • Se comercializa Celecoxib . 1999 • Se publican los resultados del estudio CLASS que

mostraban a los 6 meses de seguimiento menos úlceras sintomáticas pero no comunicaron los resultados a los 12 meses (como estaba en protocolo) que no mostraron diferencias. Hrachover et al. JAMA 2001; 286:2398.

2001

• Investigador del Celecoxib admite haberse inventado los datos de 21 artículos en dolor postoperatorio. Anesthesiology 2009; 110:1

2009

• Rofecoxib 1999 • Ensayo VIGOR en pacientes con artritis reumatoide:

muestra más riesgo de infarto con rofecoxib que con naproxeno. Los autores sugieren que el naproxeno puede tener efecto protector.

2000

• El estudio APPROVE se interrumpe debido a un exceso de un evento trombótico por cada 139 pacientes-año tratados con rofecoxib. (Mamdaniet al. ArchInternMed. 163: 481-6). Retirado en todo el mundo

2004

COXIBS

• La revista N Engl J Med publica un editorial de expresión de inquietud (Expression of Concern) debido a que en los datos de la publicación original del estudio VIGOR se dejaron de comunicar tres infartos de miocardio, llevando a conclusiones incorrectas. (Curfmanet al. N EnglJ Med;353: 2813-4)

• Se retira del mercado Valdecoxib (no se llega a comercializar en España) por riesgo CV y reacciones dermatológicas (eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens Johnson y necrolisis epidérmica tóxica).

2005

• Etoricoxb 2006

• El Lumiracoxib también se retira por reacciones hepáticas 2007

• Estudio PRECISION (Celecoxib es similar a ibuprofeno y naproxeno en relación con el riesgo CV) 2009

• Seguridad CV del celecoxib, naproxeno e ibuprofeno en artritis. Nissen et al. N Eng Med 2016;375:2519-29. 2016

Otros efectos de los AINES Metabolismo

• Metabolismo glucídico:

• aumentan el consumo de glucosa y la producción de lactato

• inhiben las deshidrogenasas y la 6-fosfofructoquinasa de la glicólisis y la vía de las pentosas

• reducen la producción de ATP mitocondrial y AMPc

• Interfieren en la actividad de diversas reacciones anabólicas relacionadas con la síntesis de glicosaminoglicanos, glicoproteínas y colágeno del tejido conjuntivo.

• Equilibrio ácido-base: los salicilatos estimulan directamente el centro respiratorio a concentraciones elevadas, favoreciendo la alcalosis respiratoria.

Enfermedad de Alzheimer

• La acumulación estracelular de amiloide parece estar mediado por mecanismos de estrés oxidativo y mediadores proinflamatorios.

• Además, la COX-2 se expresa en altas concentraciones en las células degenerativas del cerebro, y se ha sugerido que los AINE selectivos de la COX-2 pueden disminuir su excesiva expresión a este nivel, dando como resultado un tratamiento profiláctico más apropiado, en especial en los años que preceden la aparición del cuadro clínico de la enfermedad.

• Los AINE también pueden reducir la excesiva activación de factores transcripcionales, responsables de la iniciación de la transcripción de genes proinflamatorios.

• Por otro lado, se ha sugerido que son capaces de proteger las neuronas de forma directa al reducir las respuestas celulares al glutamato.

Otros efectos de los AINES

Cáncer

•Quimiopreventivos, ya que la COX-2 y la prostaglandina-E se expresan en la angiogénesis y células tumorales y en la neovascularización dependiente de VEGF.​ La expresión de COX-2 se encuentra elevada hasta en el 90 % de los casos de cáncer de colon esporádico y hasta en el 40 % de los adenomas .

•La aspirina y otros AINE administrados en forma regular parecen estar asociados a una disminución en el riesgo del cáncer de colon. La aspirina previene el riesgo de cáncer de colon metastásico y la aparición de adenomas intestinales en pacientes con cáncer colorrectal previo

•Efecto protector del celecoxib en pacientes con Poliposis familiar adenomatosa,​ cuyo riesgo de cáncer de colon es de casi el 100 %. Se ha demostrado que el sulindac induce la apoptosis e inhibe el crecimiento tumoral en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y reduce el número de pólipos en el colon y recto.

•El uso de paracetamol-acetaminofén aumentaría la incidencia de linfomas.

Trombogénesis

•La aspirina a dosis bajas reduce el riesgo de síndromes coronarios en pacientes que ya hayan tenido infartos previos

•La inhibición de la COX-2 sin la inhibición de la COX-1 puede mantener la síntesis del tromboxano A2 con su efecto vasoconstrictivo e inhibir la producción de la prostaciclina como vasodilatador y de esa manera inclinar el efecto hacia la vasoconstricción y la trombosis.

DATOS DE CONSUMO

Automedicación

>40% de los pacientes

Consumo con receta médica:

Agencia española del Medicamento

(datos hasta el 2012):

aumento del consumo 26,5% (ibuprofeno>diclofenaco)

ANTES DE PRESCRIBIR UN AINE…

VALORAR RIESGO…

GASTROINTESTINAL CARDIOVASCULAR RENAL

RIESGO GASTROINTESTINAL

Factores de riesgo

• Historia de úlcera péptica

• Uso de anticoagulantes

• >65 años

• Uso concomitante de más de un AINE (incluyendo AAS como antiagregante)

• Dosis altas de AINEs y duración prolongada del tratamiento

• Uso concomitante de corticoides

• Uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Estratificación del riesgo

• Alto:

• Historia de úlcera complicada o

• Empleo de anticoagulantes o

• > 2 factores restantes

• Medio:

• Pacientes no anticoagulados ni antecedente de úlcera pero que presentan algún factor de riesgo aislado

• Bajo:

• Pacientes sin factores de riesgo.

RIESGO GASTROINTESTINAL

Factores de riesgo gastrointestinal

Riesgo alto

Evitar AINE

(si es necesario: Coxib + IBP)

Riesgo intermedio

AINEt + IBP

Coxibs

Riesgo bajo

AINEt + IBP

(si dispepsia)

AINEt

(no dispepsia)

RIESGO GASTROINTESTINAL

Coxibs producen menos úlceras gastroduonenales endoscópicas y menor incidencia de complicaciones clínicamente importantes (más para celecoxib)

Para AINEs tradicionales, todos los estudios señalan la influencia de la dosis en la capacidad de producir complicaciones.

• Ibuprofeno hasta 1200 mg/día sería el menos gastrolesivo, seguido de diclofenaco.

• Naproxeno e indometacina se asociarían a riesgos intermedios.

• Meloxicam a dosis 7,5 mg riesgo bajo, a dosis de 15 mg pierde selectividad COX-2

• Ketoprofeno y dexketoporfeno, riesgos intermedios-altos

• Piroxicam y Ketorolaco, los de mayor riesgo GI.

RIESGO CARDIOVASCULAR

• Síndrome coronario agudo: IAM o angina inestable.

• Ictus hemorrágico o isquémico

• Muerte u hospitalización debida a causa CV

• Insuficiencia cardíaca

• Eventos tromboembólicos

• Aparición o descompensación HTA

• Arteriopatía periférica

Posibilidad de padecer:

A partir del desarrollo clínico de los COXIB

RIESGO CARDIOVASCULAR

Factores de riesgo

• Eventos cardiovasculares previos

• Diabetes mellitus

• Tabaquismo

• Hipertensión

• Hipercolesterolemia/dislipemia

• Factores asociados o no modificadores: sexo masculino, >55/65 hombres/mujeres, LES o AR activos, historia familiar

Estratificación del riesgo

• Riesgo CV muy alto: SCORE ≥ 10%

• Riesgo CV alto: SCORE ≥ 5%

Algoritmo de tratamiento con AINEs de acuerdo al riesgo GI y CV

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