EFECTOS ADVERSOS AINE´s y COXIB´s

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EFECTOS ADVERSOS AINE´s y COXIB´s Adilenne Vélez Leidy Viviana Rivas Emanuel Romero Jheyson parra Natalia Sofía Ortega

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EFECTOS ADVERSOS AINE´s y COXIB´s. Adilenne Vélez Leidy Viviana Rivas Emanuel Romero Jheyson parra Natalia Sofía Ortega. EFECTOS ADVERSOS GASTROINTESTINALES. - PowerPoint PPT Presentation

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EFECTOS ADVERSOSAINE´s y COXIB´s

Adilenne Vélez Leidy Viviana Rivas Emanuel Romero

Jheyson parra Natalia Sofía Ortega

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EFECTOS ADVERSOS GASTROINTESTINALES

• El mecanismo de acción de los AINEs es la inhibición de la ciclooxigenasa disminución de la formación de eicosaniodes de tipo prostaglandinas.

• Dolor abdominal, dispepsias, nauseas, vomito y rara vez ulceras, hemorragias y perforaciones y obstrucciones gastrointestinales.

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EPIDEMIOLOGIA

• Un 40-60% de los consumidores regulares de AINEs tienen dispepsias, nauseas, dolor abdominal y un 10-30% úlceras gástricas.

• Los AINEs son probablemente la causa más frecuente de lesión gástrica endoscópica. Se calcula que en USA los AINEs producen más de 70.000 hospitalizaciones y 7.000 muertes al año.

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FACTORES DE RIESGO

• Consumo de dosis altas del medicamento• El uso del medicamento a largo plazo• Edad ( niños y adultos mayores de 65 años)• Infecciones por Helicobacter pylori.• Consumo de drogas (alcohol).

• Combinación de AINEs.

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ACCIONES DE LAS PROSTAGLANDINAS

• Aumenta la secreción de moco en el estómago e intestino delgado.

• PGE y I2 inhiben la secreción de ácido en el estómago estimulada por los alimentos, la histamina o gastrina.

• Disminuyen el volumen de la secreción, acidez y el contenido de pepsina por la acción directa de las células secretoras.

• Dilatan los vasos de la mucosa gástrica y la de tipo I2 intervenga en la regulación local de la corriente sanguínea.

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• Las PGE y sus análogos inhiben el daño gástrico causado por diversos agentes ulcerógenos y estimulan las cicatrización de las ulceras duodenales y gástricas.

• Todos los efectos anteriores permiten conservar la integridad de la mucosa gástrica y se les conoce como propiedades cito protectoras de dichos compuestos.

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CITOPROTECCIÓN DE LAS PROSTAGLANDINAS

Aumentan el flujo sanguíneo mucosoDisminución de la secreción ácida

Prevención de la ruptura de la barrera mucosa

Incremento de la secreción de mocoIncremento de producción de bicarbonato

Estimulan la síntesis de fosfolípidos de membrana

Estimulan la reparación celularEstimulan transporte activo

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PATOGÉNESIS DE LA GASTROPATIA POR AINES Los AINES inducen en la mucosa gástrica, cambios en la

motilidad digestiva, alteran la capacidad contráctil del estómago , disminuyen el vaciamiento gástrico por 2 mecanismos:

1.Efecto tópico

2.Efecto sistémico

Mecanismos patológicos dependientes e independientes de prostaglandinas

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• El efecto tópico de los AINES depende del índice de disociación o pKa que tengan (el rango del pKa de la mayoría de ellos está entre 3 y 5).

• Lo que significa que en una solución ácida aumenta la proporción de moléculas no ionizadas muy liposolubles, que pueden cruzar la membrana plasmática.

• Por tal razón estas drogas se concentran preferentemente en los lugares de mayor acidez como el estómago, médula renal y zonas con isquemia o inflamación.

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• En cambio el efecto sistémico depende de la inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas endógenas de la mucosa gástrica (PG), especialmente E1, E2 e I2; por eso, también, los AINES recibidos por vía parenteral o por supositorios, pueden producir lesiones gastroduodenales.

TABLA 1. PATOGÉNESIS DE LAGASTROPATÍA POR AINES

EFECTO TÓPICO Daño directo a la célula epitelial (inhibición de la glicosis y alteración de la fosforilación oxidativa y la producción de ATP celular)

EFECTO SISTÉMICO

Inhibición de la síntesis de la cicloxigenasa 2Inhibición de la síntesis de las prostaglandinas

Disminución del mecanismo de cito protección Activación de neutrófilos

Mayor producción de la citoquina : TNF-alfaLiberación de endotelina

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DEPENDIENTES DE LAS PROSTAGLANDINAS

• La acción antiinflamatoria de los AINES depende de la inhibición de la COX-2 .

• Ambas isoformas son inhibidas por los AINEs, provocando una respuesta positiva al inhibir a las COX 2 que juegan un papel importante en los procesos inflamatorios e inhibe a su vez a las COX-1 que juegan un papel significativo en la protección de la mucosa gástrica provocando efectos adversos de importancia.

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• La inhibición de la síntesis de PG adelgaza la capa protectora, lo que decrece la gradiente de pH entre la luz gástrica y la superficie epitelial.

• Se altera la microcirculación submucosa, aumenta la retro-difusión transcelular de hidrogeniones y se liberan radicales libres de oxígeno que son tóxicos.

• Al reducirse la barrera defensiva, la secreción ácido-péptica potencia el daño producido por los AINES, acrecentando las lesiones de la pared gástrica o intestinal .

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INDEPENDIENTES DE LAS PROSTAGLANDINAS

• Alternativamente el ácido araquidónico puede ser metabolizado por la lipooxigenasa originando los leucotrienos, los cuales inducen la quimio taxis de neutrófilos y mononucleares.

• Estas células se adhieren al endotelio vascular y liberan radicales libres de oxígeno (dañan al endotelio) y citoquinas como la TNF-alfa (daño directo al epitelio). Las PG cito protectoras inhiben la síntesis de TNF-alfa de las células epiteliales.

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EL DESEQUILIBRIO ENTRE LOS FACTORES DEFENSIVOS Y FACTORES AGRESIVOS SON LOS QUE DETERMINAN LA LESIÓN

• Ácido clorhídrico, pepsina• Alteraciones motilidad intestinal• Reflujo duodeno gástrico• AINEs• Tabaco/alcohol• Bacterias (H. Pilory)• Temperatura de los alimentos

FACTORES AGRESIVOS

• Moco gástrico• Secreción de bicarbonato• Capa de células epiteliales superficiales• Flujo sanguíneo• Cito protección y capacidad de regeneración tisular• Prostaglandinas

FACTORES PROTECTORES

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AINEs

Indometacina Ketorolac Piroxicam Fenoprofen Flurbiprofen Oxaprozin Aspirina Diflunisal

Diclofenaco Tolmetin Ibuprofen Ketoprofen Naxopreno Meloxicam

Mayor riesgo de efectos adversos Menor riesgo de efectos adversos

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Efectos cardiovasculares del Acetaminofén y los AINES.

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ACETAMINOFEN

• El acetaminofén Contribuye al aumento de la incidencia de hipertensión arterial

• El riesgo depende de la dosis• Contraindicado en pacientes con terapia anticoagulante con

Warfarina• Hay menos riesgo que con los AINEs comunes o COXIBs.• Es el mas seguro de los AINEs• Dosis minima Tóxica 500 mg/día

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Mecanismo de Acción de los AINEs.

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Mecanismo que causa EA Cardiovasculares:

• Elevación de la presión arterial y la retención de líquidos que producen los AINE y los coxibs.

• La selectividad hacia la COX-2 en el riesgo cardiovascular puede basarse en el desequilibrio entre la producción de prostacliclina y aumento del Tromboxano A2

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Cuáles son los efectos más comúnmente relacionados

• Hipertensión Arterial• Ateroesclerosis• Trombosis venosa profunda• Coagulación intravascular diseminada• Infarto al miocardio• Cardiopatía isquémica

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Perfil de Selectividad del AINE :• Determina el efecto adverso, cardiovascular u otros.

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Asociados

• Factores de Riesgo:– Edad avanzada– Factores genéticos– Historia de Hipertensión Arterial– Coagulación intravascular– Diabetes– Obesidad– Infecciones– Toxicos

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Antiflamatorios más asociados:

• Diclofenalco• Celecoxib• Meloxicam• Rofecoxib• Valdecoxib

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Antinflamatorios Cardio/Vasculo protectores:

• Naproxeno• Ketoprofeno• Indometacina• Flurbiprofeno• Acetaminofen

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Efectos adversos Cerebro vasculares

• Trombo embolismo cerebral.• Derrame Cerebral.• Congestión micro vascular.

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EFECTOS A NIVEL RENAL

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MECANISMO DE ACCIÓN

tiene actividad en arterias y arteriolas, en el glomérulo (endotelio y músculo liso) y en los túbulos colectores.

detectado en la mácula densa del aparato yuxtaglomerular y en la corteza adyacente a la rama ascendente del asa de Henle

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Efectos renales

en las arterias, arteriolas y capilares se expresa la COX-1

Dilatan la vasculatura

disminución del FPR y una caída de la velocidad de filtración glomerular (VFG),

insuficiencia renal aguda

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En los podocitos, la rama ascendente del asa de Henle y en la

mácula densa, se expresa la COX-2

modula el coeficiente de ultrafiltración,y la secreción de

renina

pueden disminuir la VFG, disminuir el FPR y reducir la actividad del sistema renina- angiotensina-aldosterona

provocando azotemia, edema, hipertensión arterial e hiperkalemia.

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En el túbulo colector y en las células intersticiales de la médula se expresa la COX-1,

modula la acción de la ADH y contribuye a mantener la vasodilatación

disminución del FPR, y disminución de la respuesta tubular a la ADH

edema, hipertensión arterial

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En el aparato yuxtaglomerular se expresan tanto la COX-1 como la COX-2

aumentando la síntesis de renina y favoreciendo la autorregulación

disminución de la actividad del sistema RAA y una caída de la VFG

IRA y/o hiperkalemia.

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en la papila renal se expresa la COX-2

mantener el flujo sanguíneo a ese nivel y modular la actividad de la ADH

disminución de la actividad del sistema RAA y una caída de la VFG

Necrosis de la papila renal (NPR)

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Función plaquetariaVasoconstricción…

…Exposición de COLÁGENOAdhesión de plaquetas (y agregación) mediada fVW …

…Secreción de ADP, serotonina y TXA2TXA2 produce agregación y vasoconstricción…

…ADP y TXA2 modifica GPIIb / IIIa

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Función de TXA2 y otros eicosanoides • Producido por COX-1 plaquetaria• ADP, trombina (baja dosis) adrenalina y colágeno TXA2 potencia efecto• TP: síntesis de más TXA2• Quinasas: fosforilación de la cadena ligera de la misiona (vasoconstricción)• PGE2 (EP3) • Anti-agregantes: PGD2 Y PGI2 (DP1 y IP). También PGE2 (IP) grandes cantidades

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Alteración plaquetaria• Ej: ASA inhibe de manera

selectiva e irreversible (largo tiempo y dosis pequeñas) COX 1 plaquetaria

TXA2 función similar a ADP

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Desequilibrio en metabolismo del AA

• Aumento de leucotrienos a nivel respiratorio

• Aumento de PLC, de Ca++ y disminución de cAMP

ASMA

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Prostaglandinas en la vía aérea

PGE2• Epitelio bronquial• Anti-inflamatoria• Antifibrótico y inmuno-moduladora (IL-10) • Broncodilatador• Opuesto a otros órganos• Receptor EP2: inhibe la proliferación celular, la quimiotaxis de PMN,

expresión de MHC clase II• Inhibe la liberación de citoquinas pro-inflamatorias, e inhibe la síntesis de

CysLTDisminución: • transformación de fibroblastos a miofibroblastos• remodelación de las vías respiratorias

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INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2 (COXIBS)

EFECTOS ADVERSOS

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IMPLICACIONES RENALES• COX-2 se localiza en la mácula densa del

aparato yuxtaglomerular y en la corteza adyacente a la rama ascendente del Asa de Henle

• Disminuye la Tasa de Filtración Glomerular

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EFECTOS GASTROINTESTINALES

• Dos estudios: VIGOX y CLASS (N Engl J Med y JAMA, 2000)

• Disminución del riesgo de efectos adversos en TGI• Retraso en la cicatrización de las úlceras gástricas

causadas por H. Pylori.• Interacción con Aspirina: Estudio realizado por

Schnitzer and colegas (Lancet, 2004), SUCCESS 1 (Am J Med, 2006) y TARGET (LANCET, 2004 ): “El uso concomitante de Aspirina y Coxibs incrementa el riesgo futuro de hemorragia digestiva ”

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IMPLICACIONES CARDIOVASCULARES• Efecto protrombótico al disminuir la

antiagregación y vasodilatación dependiente de PGI2

• Estudio VIGOR: el rofecoxib presentó una incidencia significativamente mayor de infarto agudo de miocardio (0.4%), que el naproxeno (0.1%)

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• Eventos cardiovasculares trombóticos fueron significativamente más frecuentes en el grupo que recibió rofecoxib que en el grupo tratado con naproxeno*.

• Rofecoxib fue extraído del mercado por orden de la FDA.

* Mukherjee D et al. Risk Cardiovascular Events Associated with Selective COX-2 Inhibitors. JAMA , 2001;286:954-59

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EFECTOS SOBRE EL ÚTERO Y EL OVARIO

• COX-2 está presente en los oocitos en desarrollo -ruptura folicular-

• COX-2 presente en útero, implicado en el proceso de implantación del producto de la fecundación