Reacciones adversas a los AINE: alergia, intolerancia · sometidos a ventilación mecánica en el...

INTRODUCCIÓN

Los salicilatos han sido usados para tratar enfermedadesdesde hace más de 2000 años; Hipócrates ya recomendaba lashojas de sauce (Salix alba) para aliviar el dolor. Otros clásicosfamosos, como Plinio el Viejo o Dioscórides, tampoco olvida-ron hacer mención al preciado Salix alba en sus escritos. Sinembargo, a partir de la Edad Media, la corteza del sauce quedóolvidada como tratamiento analgésico cediendo el paso a losderivados del opio introducidos desde el Medio y el CercanoOriente.

En 1763, el reverendo Edmund Stone redescubrió el usode la corteza del sauce, comunicando su efectividad como anti-pirético. Sesenta y cinco años después, Henry Leroux, un farma-céutico de origen francés, aisló el principio activo de la cortezadel sauce, un glucósido, al que denominó salicilina. Esta sustan-cia también se encontraba en otros vegetales, como la Spiraeaulmaria, que más tarde inspiraría el nombre universal de la aspi-rina®.

De este glucósido, Hermann Kolbe obtuvo el ácido salicílico.En 1853, el francés Charles Gerhardt comunicó el primer intentode acetilación de la salicilina. Su método resultó excesivamentecomplicado. Cuarenta y tres años más tarde, Arthur Eichengrün,director del área de investigación de nuevos fármacos del grupofarmacéutico alemán Bayer encargó al químico Félix Hoffman eldesarrollo de un método comercial para sintetizar el ácido ace-tilsalicílico (AAS), a partir de los estudios de Gerhardt. El 6 demarzo de 1899, se registraba el producto de Hoffman comoAspirina. “A” provenía de la inicial de acetil; “Spir” de Spiraeaulmaria y el sufijo “ina” era una terminación genérica frecuenteen muchos de los fármacos de aquella época.

Solamente 4 años después de su comercialización, se des-cribió el primer caso de reacción adversa: un paciente que pre-sentó una reacción que podríamos calificar de anafilactoide(angioedemas facial y laríngeo, taquicardia e hipotensión) a los15 minutos de la administración de aspirina(1). Entre 1905 y 1919,se describen los primeros casos de reacciones de tipo respira-torio inducidas por la aspirina(2-4) y se intuye la estrecha relaciónque este tipo de reacciones tiene con la existencia de los póli-pos nasales(5). Tres años más tarde, Widal, Abrami y Lermoyez

describieron la asociación entre las reacciones de tipo respirato-rio, el asma bronquial y los pólipos nasales(6). Poco después, Lam-son y cols.(7) y Dysart(8) describieron los primeros episodios deasma con desenlace mortal tras la ingestión de una dosis habi-tual de AAS. Pero, sin duda, fueron Samters y Beers en 1968,los que acuñaron el término que más éxito ha tenido en la lite-ratura médica para definir a este tipo de reacciones: la tríada dela aspirina (the aspirin-ASA triad), constituida por los 3 elemen-tos clásicos definidos por Widal cuarenta años antes: el asmabronquial, de intensidad persistente moderado o grave, las reac-ciones de tipo respiratorio (naso-oculares y asmáticas) inducidaspor los AINE (antiinflamatorios no esteroideos) y la poliposis naso-sinusal(9).

Cuatro años antes de que el Dr. John Vane describiera queel mecanismo de acción de AAS era la inhibición de la prosta-glandina G/H sintetasa (o ciclooxigenasa, COX), que cataliza laconversión del ácido araquidónico a prostaglandinas (PG)(10), Van-selow y Smith(11) describieron la primera reacción cruzada entreel AAS y la indometacina. Todos los AINE que inhiben la activi-dad de la COX in vitro pueden presentar reactividad cruzadaentre sí en los pacientes con reacciones idiosincrásicas de tiposrespiratorio y cutáneo; el grado de inhibición de la actividadde la COX in vitro del AAS y otros AINE, en cierta forma, se rela-ciona in vivo con una mayor posibilidad de desarrollar una reac-ción cruzada con AAS(12). Desde estas observaciones iniciales deSzcezklik en 1975, esta teoría ha sido verificada repetidamenteen diferentes modelos de reacciones a AINE, bien durante estu-dios de provocación oral controlada(13,14) o a través de modelosde desensibilización cruzada(15,16), que sin duda apoyan el papelesencial de inhibición de esta enzima en la génesis de este tipode reacciones.

ASPECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS AINE

Los AINE forman una clase heterogénea de fármacos perte-necientes a diferentes grupos químicos (Tabla I). Como grupo,estos fármacos tienen diferentes acciones antiinflamatorias, anal-gésicas, antipiréticas y relacionadas con la inhibición de la fun-ción plaquetaria.

N.R. Ortega Rodríguez, J. Quiralte Enríquez, J. Fraj Lázaro, L. Palacios Colom

Reacciones adversas a los AINE: alergia, intoleranciacapítulo 73

1462 Reacciones adversas a los AINE: alergia, intolerancia

El principal mecanismo de acción de los AINE es la inhibiciónde la prostaglandina G/H sintetasa (o ciclooxigenasa, COX) quecataliza la conversión del ácido araquidónico a PG(10). En gene-ral, la inhibición de la síntesis de las PG in vitro inducida por unAINE tiende a reflejar su potencia antiinflamatoria in vivo(17). Sehan caracterizado 2 isoformas de la COX, COX-1 y COX-2, codi-ficadas por dos genes distintos(18). La COX-1 está presente entodas las células en condiciones fisiológicas. La COX-2, la formainducible de la COX, está asociada con la inflamación y puedeser inducida en células endoteliales, macrófagos, fibroblastossinoviales, células del músculo liso, células de la granulosa ová-rica y neuronas por múltiples agentes tales como: citocinas, mitó-genos y endotoxinas. El efecto inhibitorio de diferentes AINEsobre la actividad de ambas isoformas de la COX es notable-mente distinto(19). Recientemente, se ha establecido la existen-cia de otra isoforma, la COX-3, con un papel aún desconocidoen la patogenia de este tipo de reacciones(20). En el momentoactual, podemos establecer una clasificación de los AINE deacuerdo con la capacidad de inhibición de ambas isoformas dela COX (Tabla II).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LAS REACCIONES A LOS AINE

Las reacciones de intolerancia inducidas por los AINE son ungrupo heterogéneo de síndromes, desde el punto de vista clí-nico y, posiblemente, patogénico. Este tipo de reacciones no pre-sentan ningún marcador específico que permita confirmar sudiagnóstico, por lo que se deben clasificar, esencialmente, a par-tir de sus diferentes rasgos clínicos y biológicos. En 1996, pro-pusimos una clasificación de las reacciones a los AINE basada en3 aspectos diferentes pero estrechamente relacionados, comofueron la descripción clínica del síndrome, a través de la histo-ria clínica o a través de la prueba de exposición controlada (PEC),la existencia de enfermedades concomitantes asociadas y, porúltimo, según el patrón de reactividad entre los diferentes AINE,durante la realización del test de exposición(14).

Las reacciones que aparecen en los pacientes susceptiblesdurante la exposición oral controlada con AINE incluyen síndro-mes clínicos muy definidos. Estas reacciones pueden ser de tipocutáneo, de tipo respiratorio y de tipo sistémico, estas últimasindiferenciables de una reacción anafiláctica(14,21). Estas reac-ciones, habitualmente, ocurren en pacientes con dos tipos deenfermedades subyacentes: en enfermos con rinitis crónica, sinu-sitis, pólipos nasales y asma bronquial(9,22); o en pacientes quepadecen urticaria y/o angioedema crónicos(23). El diagnóstico dereacción de intolerancia a los AINE (cutánea o respiratoria) sólopuede ser establecido si estos pacientes han padecido una reac-ción adversa tras el consumo de estos fármacos; es más, exceptopor este antecedente, no pueden ser distinguidos de otros pacien-tes con asma bronquial o urticaria/angioedema crónicos. Ade-más, la enfermedad concomitante continúa su evolución, aunen ausencia del consumo de AINE. La exposición a estos fárma-cos parece exacerbar la enfermedad, determinando una reac-ción clínica aparente.

En el año 2004, establecimos una propuesta de clasificaciónde estos tipos de reacciones, reflejada en la Tabla III, y que va aservir de base para el desarrollo de este capítulo(24).

Reacciones de tipo respiratorioEl paciente típico con asma inducida por AINE (AIA) suele ser

un adulto con episodios recurrentes de asma y rinosinusitis,siendo excepcional el debut de la enfermedad en la infancia. Laprogresión del proceso es típica. En primer lugar, se desarrollauna rinitis persistente, con o sin pólipos nasales, que suele com-plicarse con brotes de sinusitis bacteriana. En segundo lugar ,yaunque el proceso inflamatorio puede quedar restringido a lasvías respiratorias altas, habitualmente va acompañado de infla-mación de las vías respiratorias inferiores, apareciendo entoncesel asma bronquial que, además, suele progresar en intensidad ysuele requerir ciclos de esteroides sistémicos para su control. Eneste sentido, debemos destacar un estudio transversal sobre elpronóstico a largo plazo en 145 pacientes con asma de inten-sidad grave, en el cual hasta una cuarta parte de los pacientes

Inhibidores potentes de la Aspirina, piroxicam, diclofenaco, COX-1 y COX-2 indometacina, tolmetin, sulindaco,

ketorolaco, naproxeno,ibuprofeno, ácido mefenámico

Inhibidores débiles de la Paracetamol, salsalatoCOX-1 y COX-2

Inhibidores de la COX-2 Meloxicamparcialmente selectivos (inhiben la COX-1 de forma dependiente de la dosis)

Altamente selectivos de la Celecoxib, etoricoxib, COX-2 valdecoxib

TABLA II. Clasificación de algunos AINE según la capacidadde inhibición de las isoformas de la ciclooxigenasa

Ácidos carboxílicos Acetilados: ácido acetilsalicílicoNo acetilados: diflunisal, salsalato

Ácidos acéticos Diclofenaco, indometacina, tolmetin,sulindaco, ketorolaco

Ácidos propiónicos Ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno,fenbufeno, flurbiprofeno, carbrofeno ysuprofeno

Ácidos antranílicos Ácido flufenámico, ácido mefenámico,ácido meclofenámico y ácido niflúmico

Oxicames Piroxicam, sudoxicam, tenoxicam e isoxicam

Pirazolonas Metamizol (dipirona), propifenazona yfenilbutazona

No acídicos Nabumetona

TABLA I. Clasificación química de algunos AINE

sometidos a ventilación mecánica en el curso de un ataque deasma tenía intolerantes a los AINE(25).

El cuadro clínico de la reacción de tipo respiratorio a los AINEse caracteriza por la aparición de rubor facial o generalizado,acompañado de congestión ocular o nasal e hidrorrea que, a suvez, se asocia al desarrollo de una crisis asmática, entre 30 minu-tos y 4 horas después de la administración del fármaco.

Stevenson y Simon(26) clasificaron estas respuestas durantela exposición oral controlada en varios grupos: la reacción clá-sica, la asmática, la reacción naso-ocular, el laringoespasmo, lareacción sistémica y la respuesta negativa (Tabla IV).

La reacción clásica y la asmática quedarían incluidas en eltipo 1 de nuestra clasificación, mientras que la reacción naso-

ocular aislada correspondería al tipo 2. Pleskow y cols.(27) reali-zaron exposiciones orales controladas (PEC) a 50 pacientes con-secutivos con historia de reacción al AAS. Treinta y seis desarro-llaron una reacción asmática típica con un descenso del volumenespiratorio máximo en el primer segundo (VEMS) mayor del 20%respecto al valor basal previo; en sólo 3 de ellos no se asociaronsíntomas naso-oculares. Otros 6 pacientes presentaron rinitis ylos restantes no presentaron ningún tipo de respuesta. De estos50 pacientes, 28 fueron sometidos a una o más PEC. En el 61%de ellos la respuesta a la segunda exposición oral fue idénticaa la previa, mientras que en el 39% restante la reacción obser-vada fue diferente. Es posible, por tanto, que en un subgrupode los pacientes con reacciones de los tipos 1 y 2 exista la posi-bilidad de que exhiban, en algún momento evolutivo de su enfer-medad, uno o ambos tipos de reacciones.

El laringoespasmo, la urticaria o la hipotensión, que puedenaparecer durante un episodio asmático inducido por AINE en unpaciente de tipo respiratorio, ocurren en los pacientes del tipo1 durante la exposición oral controlada(26) con un AINE, general-mente de elevada potencia. Este comportamiento clínico es simi-lar al observado en el grupo de reacciones anafilactoides asocia-das con reactividad múltiple entre AINE (tipo 6b).

Por último, una ausencia de reacción durante la exposicióncon, al menos, 650 mg de AAS (respuesta negativa) habitual-mente descarta la existencia de AIA. Sin embargo, puede exis-tir una respuesta negativa en un paciente con AIA que esté siendotratado con dosis altas de esteroides orales(28) o montelukast(29).

Reacciones de tipo cutáneoLos pacientes con reacciones de tipo cutáneo presentan una

combinación variable de urticaria, angioedema o exantemas

1463Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

Patrón de reactividadForma entre los AINE

Tipo clínica Denominación Enfermedad concomitante durante la EOSCCP

1 Asma bronquial con/sin reacción Rinitis y asma bronquial con/sin poliposis Múltiplenaso-ocular nasosinusal

2 Reacción naso-ocular Rinitis Múltiple

3 Urticaria y/o angioedema3a Forma selectiva Selectivo3b Forma múltiple Múltiple3c Forma infantojuvenil: angioedema Enfermedad atópica (rinitis y/o asma Múltiple

periorbitario aislado bronquial) SRIA3d Forma crónica Urticaria crónica Múltiple

4 Exantema no urticarial Múltiple

5 Reacción cutáneo-respiratoria Enfermedad atópica (rinitis y/o asma bronquial) Múltiple

6 Reacción anafilactoide6a Forma selectiva Selectivo6b Forma múltiple Múltiple

EOSCCP: exposición oral simple ciego, controlada con placebo.SRIA: síndrome de reacción por ingestión de alimentos contaminados por ácaros.

TABLA III. Clasificación de las reacciones idiosincrásicas inducidas por AINE

Tipo de reacción clínica

Clásica Descenso del VEMS > 20% del valorbasal previo, asociadas con reacciónnaso-ocular

Asmática Descenso del VEMS > 20% del valorbasal previo

Rinítica Reacción naso-ocular exclusivamente

Laringoespasmo Estridor laríngeo y/o disfonía

Sistémica Síntomas gastrointestinales, eritema,urticaria e hipotensión

Negativa Ausencia de reacción y descensos enel VEMS < 20%

TABLA IV. Tipos de reacción clínica inducidas durante la PECen pacientes de tipo respiratorio

maculopapulosos entre 1 y 6 horas tras la administración delAINE(14). Clínicamente, se clasifican en 2 grupos atendiendo a lascaracterísticas morfológicas del exantema cutáneo: el tipo 3,correspondiente a las reacciones de urticaria/angioedema, y eltipo 4, correspondiente a las reacciones no urticariales(24).

Urticaria/angioedema inducidas por AINE o tipo 3Clínicamente, los pacientes con urticaria y/o angioedema

inducidas por AINE son indistinguibles, excepto por la coinciden-cia de una determinada enfermedad concomitante, el patrón dereactividad cruzada entre los diferentes AINE y, en algunos casos,por una implicación específica de un grupo (Tabla III).

Forma selectiva (forma 3a)Un 15% de pacientes con urticaria inducida por AINE pre-

sentan un patrón selectivo de sensibilidad a los AINE, caracte-rísticamente no asociados de forma significativa a ningún tipode enfermedad concomitante, y con un predominio de ciertosgrupos de AINE, como los derivados del grupo pirazol(24).

Aunque el paciente puede presentar este patrón de reaccióna lo largo de su vida, es posible que sucesivas exposiciones espe-cíficas a este fármaco pueda determinar la existencia de reac-ciones anafilácticas de tipo selectivo (tipo 6a). En un análisis pros-pectivo sobre pacientes con anafilaxia por AINE, hasta un 20%de los pacientes habían presentado una urticaria previa a la ana-filaxia(21), e incluso en algunos de ellos, esta reacción sistémicaocurrió durante la exposición oral controlada con el AINE espe-cífico(14).

Forma múltiple (forma 3b)Es la forma clínica predominante en el grupo de pacientes

adultos con reacciones de urticaria/angioedema y que no pre-sentan una urticaria crónica como enfermedad concomitante.Se caracteriza por presentar un patrón de reactividad múltipleentre diferentes AINE, no relacionados estructuralmente ni invo-lucrados en la reacción histórica(24). Excepcionalmente, al igualque la forma clínica 3a, es posible la evolución a una forma dereacción sistémica (tipo 6b), no relacionada con la especificidaddel AINE como en la forma 3a, sino con la potencia del AINE uti-lizado durante la exposición oral controlada(14).

Forma infantojuvenil (forma 3c o angioedemaperiorbitario aislado)

Aunque en la literatura médica existían casos documenta-dos previamente por diversos autores(30,13), fue en la década de1990 cuando se describió el primer grupo amplio de pacientescon angioedema periorbitario inducido por AINE, habitualmentebilateral y aislado(14,31). Este tipo de reacción presenta unos ras-gos clínicos muy específicos: suele afectar a pacientes jóvenes,con un comienzo en la primera o segunda década de la vidaen más del 80% de los casos y, sobre todo, porque en la tota-lidad de los casos se detecta una alergia respiratoria asociada,mayoritariamente causada por ácaros, lo que sugiere una estre-cha relación patogénica con los tipos 1 y 2, con los que com-parte, no sólo la enfermedad concomitante, sino también el

patrón de reactividad múltiple(24,31). El AAS ha sido el AINE másfrecuentemente implicado en este tipo de reacciones, seguidode la dipirona y el ibuprofeno(32).

En 1997, dentro de este grupo de pacientes y en estrecharelación con el fenómeno atópico, describimos y caracterizamosun nuevo síndrome: la anafilaxia desencadenada por la inges-tión de alimentos contaminados por ácaros (NSAIDs sensitivitymite-ingestion reaction syndrome)(33). La mayoría de los pacien-tes presentaban unas características clínicas comunes: teníanalergia respiratoria a los ácaros, eran intolerantes a los AINE(mayoritariamente con angioedema periorbitario) y presentabanepisodios anafilácticos de gravedad variable en relación con laingestión de alimentos confeccionados con harinas, sin evi-denciarse durante el estudio clínico alergia alimentaria alguna.Catorce de estos pacientes (el 87% del grupo de estudio) pre-sentaban intolerancia a la aspirina, contrastando con la frecuen-cia inferior al 2% que observábamos en la población de pacien-tes alérgicos a los ácaros del polvo doméstico. Esto significabaque un intolerante a la aspirina atópica tenía hasta 300 vecesmás posibilidades de sufrir una reacción grave por la ingestiónde ácaros que un paciente tolerante(34). El análisis microscópicode la harina reveló una contaminación extrema de la harina porDermatophagoides farinae y por otros ácaros de la familia Aca-ridae (concretamente, Tyreophagus entomophagus). En elmomento actual, la causa de la asociación de la intolerancia aaspirina con las reacciones sistémicas por ingestión de alimen-tos contaminados por ácaros permanece desconocida.

En los pacientes que presentan reacciones exclusivamentetras la administración del AINE, la enfermedad atópica puedeser un factor de riesgo para el desarrollo de las reacciones detipo cutáneo(13,32). En una población de 38 pacientes con reac-ciones inducidas por AINE (mayoritariamente de tipo cutáneo),la enfermedad atópica fue significativamente más frecuenteen la población de intolerantes que en los sujetos controles(32).

Forma crónica (forma 3d o asociada con urticariacrónica)

Usando métodos adecuados de exposición oral controladay criterios objetivos de valoración, se han podido documentarreacciones a los AINE en pacientes con urticaria crónica(23). Laactividad de la enfermedad parece decisiva en estas fluctuacio-nes de porcentajes. Lumry y cols.(35) determinaron que hastaun 70% de pacientes con urticaria crónica activa en el momentode la PEC presentarán una respuesta positiva a los AINE, con-trastando con el 6,6% de pacientes con urticaria crónica, quepresentaban una respuesta positiva en los periodos estables.Característicamente, presentan un patrón múltiple de reactivi-dad y es excepcional su evolución a formas sistémicas durantela exposición oral controlada(24).

Exantemas no urticariales o tipo 4Constituyen el 3% de las reacciones de tipo cutáneo indu-

cidas por los AINE. Presentan un patrón de reactividad múlti-ple entre AINE y no se asocian significativamente a ninguna enfer-medad concomitante. Sin duda, éste es el grupo clínico que, en



el futuro, puede y debe propiciar el reconocimiento de nuevasentidades que nos permitan abordar este auténtico cajón de sas-tre de las reacciones no urticariales. Las reacciones que presen-tan los pacientes son exantemas maculopapulosos, indiferencia-dos, pero reproducibles en los casos en que estos pacientes hansido sometidos a una segunda exposición oral(14,24). Si denomi-namos esta forma indiferenciada como subtipo 4a, es evidenteque en este grupo podríamos incluir otras reacciones induci-das por mecanismos inmunopatológicos, como son el exantemafijo por AINE como forma 4b(36,37), y la dermatitis de contacto,como forma 4c(38,39).

Reacciones cutáneo-respiratorias o tipo 5Las reacciones urticariales y respiratorias conjuntas son raras

en los pacientes con AIA, pero su detección determina un pro-nóstico y una intervención terapéutica diferenciada. El tipo 5 dereacciones estaría constituido por reacciones combinadas de tipocutáneo (urticaria y/o angioedema) y respiratorio. Desde prime-ros de los años 1980, se ha sugerido que este grupo de reaccio-nes de tipo mixto suponían algo menos del 2% de la totalidadde los pacientes encuadrados en los tipo 1 y 2(40) y, más recien-temente, hasta el 12% de los pacientes con la forma infantoju-venil pueden asociarse con síntomas nasales y/o bronquialesdurante la exposición oral(41). Este tipo clínico parece correspon-derse con un síndrome de superposición que comparte rasgosclínicos comunes a diversos tipos de reacciones, especialmentede los tipos 1 y 2 (como es el patrón de reactividad múltiple entreAINE), de una parte, y a la forma clínica 3c (por su asociacióncon enfermedad atópica), de otra. Los pacientes con reaccionesdel tipo 5 pueden desarrollar durante la PEC reacciones anafi-lactoides (tipo 6b)(24). Recientemente, hemos evaluado a dospacientes atópicos que desarrollaron síntomas de prurito orofa-ríngeo y ótico a los 20 y 40 minutos de la administración de ibu-profeno (síndrome oral-like), seguidos del desarrollo de urtica-ria generalizada. Los dos casos presentaron una sensibilidadselectiva, con provocación positiva con 100 y 400 mg del ibu-profeno y con tolerancia al AAS (observación personal). Es posi-ble, por tanto, la existencia de formas de afectación mucocutá-nea de tipo selectivo, que no evolucionan a formas 6a duranteexposición y que pueden ser debidas a un AINE específico.

Reacciones de tipo sistémicoLa reacción anafiláctica o tipo 6

La existencia de urticaria/angiodema y de rinosinusitis y/oasma bronquial como enfermedades subyacentes es un hechorelativamente habitual en pacientes con reacciones de intoleran-cia de tipos cutáneo y respiratorio inducidas por AINE. Sinembargo, existe otro subgrupo de pacientes, aparentementenormales (es decir, sin enfermedad concomitante) que experi-mentan reacciones inmediatas de tipo sistémico tras la adminis-tración del AINE (tipo 6 a)(21,41).

En un estudio prospectivo de seguimiento de 21 pacientescon reacciones anafilácticas por AINE analizamos las principalescaracterísticas clínicas de estos sujetos(21) que presentaban unacombinación variable de síntomas cutáneos (fundamentalmente,

urticaria), de signos sugestivos de edema laríngeo (estridor y dis-fonía) en el 70% de los casos, e hipotensión en aproximada-mente un 30% de casos. En esta serie, los AINE del grupo pira-zol y los derivados acéticos fueron, por orden de frecuencia,las principales causas de reacción anafilactoide, aunque cual-quier AINE puede estar implicado en el desarrollo de estos cua-dros(21,42). Recientemente, se han evaluado los diferentes riesgospara el desarrollo de una anafilaxia por AINE en una poblaciónholandesa. Las reacciones anafilácticas por naproxeno, ibupro-feno y diclofenaco se presentaron en una proporción despro-porcionadamente elevada con respecto a otros AINE(44).

Aunque la forma selectiva del tipo 6 (tipo 6a) constituye laforma más frecuente de anafilaxia por AINE (96%), un pequeñosubgrupo de pacientes con un patrón de reactividad múltiplefrente a diferentes AINE inhibidores potentes de la COX-1/COX-2 pueden presentar una reacción sistémica durante el procedi-miento de PEC, constituyendo una variante de reacción anafi-lactoide asociada a reactividad cruzada entre AINE, el tipo 6b(14).Los pacientes habitualmente pertenecen al tipo 1, la forma múl-tiple del tipo 3 y el tipo 5. La detección, a través de la historiaclínica, de estos tipos específicos de reacciones a los AINE, posi-blemente determine un factor de riesgo adicional para la reali-zación de la PEC (Figura 1) con AINE de elevada potencia de inhi-bición de COX-1/COX-2(24).

REACTIVIDAD CRUZADA ENTRE AINE

Todos los AINE que inhiben la actividad de la COX in vitro pue-den presentar reactividad cruzada entre sí en los pacientes conreacciones de intolerancia de tipos respiratorio y cutáneo(12-16). El

FIGURA 1. La respuesta sistémica durante la exposición oralcontrolada en algunas formas clínicas de reacciones induci-das por AINE.

Tipo 6a

Reacciones con patrónde reactividad selectivo

Reacciones con patrónde reactividad múltiple

Exposición oral controlada

AINE potente inhibidorCOX-1/COX-2

AINE específico

Tipo 6b

Tipo 3a Tipo 5

Tipo 3b

Tipo 1

Tipo 1. Asma bronquial con/sin reacción naso-ocular.Tipo 3a. Urticaria/angioedema (forma selectiva).Tipo 3b. Urticaria/angioedema (forma múltiple).Tipo 5. Reacción cutáneo-respiratoria.Tipo 6a. Anafilaxia selectiva por AINE.Tipo 6b. Reacción anafilactoide (forma asociada con reactividad múltiple).

grado de inhibición de la actividad de la COX in vitro por el AASy otros AINE, en cierta forma, se relaciona in vivo con una mayorposibilidad de desarrollar una reacción cruzada con el AAS(12).

En relación con este modelo general, sin embargo, se debenhacer varias consideraciones. Por un parte, teniendo en cuentaaquellos grupos de pacientes con una respuesta selectiva quesugiere una reacción de tipo inmediato mediada por IgE y, porotro lado, aquellos grupos de pacientes con una respuesta múl-tiple sugestiva de una intolerancia:1. En 1981, Czerniawska-Mysik y Szczeklik(45), en un estudio

de 68 pacientes con reacciones de intolerancia a AINE delgrupo pirazol, observaron diferentes hechos: primero, 36pacientes presentaron manifestaciones de tipo respiratorioy 32 desarrollaron una reacción de tipo anafilactoide (8 deellos, exclusivamente urticaria); segundo, el asma bronquialse asoció sistemáticamente a los pacientes con manifesta-ciones respiratorias, mientras que sólo apareció en un 25%del resto de los pacientes; tercero, las pruebas cutáneas conpirazolonas (por escarificación) presentaron un elevado valorpredictivo positivo en el grupo de pacientes con reaccionesde tipo sistémico; y cuarto, los pacientes con manifestacio-nes respiratorias presentaron reacción cruzada con otrosAINE, mientras que los pacientes con reacciones anafilactoi-des los toleraban.En 1996, realizamos una observación complementaria eneste sentido, en la que demostrábamos la existencia de estepatrón selectivo de sensibilidad en subgrupos muy determi-nados de pacientes como: el tipo 3a (urticaria/angioedema)(14),algunas formas mucocutáneas del tipo 5 y el tipo 6a (ana-filaxia)(14,21).La mayoría de los pacientes refieren la existencia de expo-siciones previas asintomáticas al AINE, así como la toleran-cia a otros AINE de diferente estructura al que desencadenóla reacción previa. Una hipótesis probable es que, al menosalgunas de estas reacciones, puedan ser mediadas por la IgE.Recientemente, Himly y cols. han evaluado la rentabilidaddiagnóstica de la utilización de las pruebas cutáneas con pira-zolonas y han validado una prueba serológica (ELISA) parala detección de IgE específica frente a la propifenazona enun grupo de pacientes con reacciones anafilácticas por estefármaco(46). Con ambos métodos, hasta en el 96% de lospacientes se pudo documentar definitivamente la existenciade una respuesta específica mediada por IgE.La implicación terapéutica en un paciente con un patrónselectivo es importante. Todos los pacientes toleran poten-tes inhibidores de la COX-1/COX-2, que pueden ser intro-ducidos a través del procedimiento de exposición oral con-trolada y tolerados sin problemas(21,47).

2. El término desensibilización, en sentido amplio, en los pacien-tes con reacciones de tipo respiratorio al AAS, se refiere a lareducción de la intensidad de la reacción clínica, adminis-trando repetidas veces AAS e incrementando progresiva-mente la cantidad hasta llegar a una dosis terapéutica. Bási-camente, la técnica de desensibilización consiste en laaplicación reiterada de exposiciones orales controladas. La

reintroducción de AAS en la siguiente exposición se realizacon la dosis que ha determinado una reacción previa. Lasexposiciones se efectúan a diario, suspendiendo la adminis-tración de AAS una vez que se ha producido una reacción.El proceso de desensibilización culmina tras la instauraciónde una dosis de 650 mg sin reacción.En 1976, Zeiss y Lockey(48) describieron la existencia de unperiodo refractario para la administración de AAS tras unareacción inducida por indometacina en un paciente asmá-tico con reacciones previas al AAS. En 1980, Stevenson ycols.(49) describieron a 2 pacientes asmáticos con reaccionesprevias al AAS que presentaron este periodo refractario des-pués de sendas exposiciones orales controladas positivas.Ambos pacientes refirieron una mejoría notable de los sínto-mas respiratorios al ser tratados con dosis diarias de AAS traslograr la desensibilización. Otro grupo independiente(50),empleando la provocación por vía inhalatoria con acetilsali-cilato de lisina, demostró unos hallazgos similares, aunqueno tipificaron el periodo refractario. Todos los pacientes conasma inducida por AAS son susceptibles de desensibilización;este estado, en ausencia de exposiciones adicionales al AAS,remite entre 2 y 5 días, retornando la sensibilidad total alos 7 días. La desensibilización cruzada entre AINE ocurre ruti-nariamente, aun con los que presentan una débil capacidadde inhibición de la actividad de la COX(15,16).En un reciente artículo, Grzelewska-Rzymowska y cols.(51)

describieron a un grupo de 22 pacientes con una historia deurticaria, angioedema o ambos, por AAS, pero que no cum-plían criterios de cronicidad. Dichos pacientes fueron desen-sibilizados con AAS. En este momento, fueron sometidos auna exposición con 50 mg de indometacina, la cual fue tole-rada por todos los pacientes. Este dato indica la posibilidadde desensibilización cruzada en este subgrupo de pacientescon reacciones de tipo cutáneo.

PREVALENCIA DE INTOLERANCIA A LOS AINE EN PACIENTES CON ASMA Y URTICARIA

A día de hoy siguen existiendo datos sumamente controver-tidos en lo referente a los resultados sobre la prevalencia de laintolerancia a los AINE en los pacientes asmáticos. Estos datosmuestran cifras de prevalencia tan dispares que pueden oscilardesde el 4 al 44%. Estas diferencias pueden ser consecuenciade la falta de uniformidad en la definición de una reacción res-piratoria de intolerancia a los AINE, de las distintas metodolo-gías utilizadas o de la selección de poblaciones asmáticas(52). Sinembargo, se hace necesario tener un conocimiento, lo más pró-ximo posible a la realidad, de la prevalencia de este síndrome,por dos razones fundamentales: 1) el incremento en la auto-administración de AINE y, 2) la falta de asociación, por partede muchos pacientes, de las crisis de broncoespasmo sufridascon la administración de estos fármacos.

Jenkins y cols.(53), haciendo una revisión sistemática de la lite-ratura médica sobre el tema, encuentran una prevalencia de



asma asociada con intolerancia a AINE del 21% en los adultosy del 5% en los niños. No obstante, estos resultados puedenestar condicionados por la naturaleza retrospectiva del estu-dio, la heterogeneidad de las poblaciones de asmáticos, la faltade uniformidad metodológica en las pruebas de exposición yel pequeño número de pacientes incluidos en algunos estudios.Sin embargo, estos autores intentan superar estas limitacionesanalizando separadamente las diversas poblaciones, diferen-ciando los adultos de los niños y separando las distintas prue-bas implicadas (exposición oral, inhalada, cuestionario, anam-nesis). La mayoría de los autores coinciden en que la valoraciónexclusiva de la historia clínica supone una estimación a la bajadel asma asociada con intolerancia a AINE, si se la compara conla prueba de exposición oral(54). Teniendo en cuenta que ésta nose hace de rutina, podemos afirmar que el síndrome de intole-rancia a los AINE está infradiagnosticado.

El trabajo de Kasper y cols.(55), mediante entrevista y basadoen una población polaca adulta de 12.970 personas, muestrauna prevalencia de intolerancia respiratoria a los AINE del 0,6%en la población general. De 703 asmáticos, extraídos de la pobla-ción total de 12.970, un 4,3% manifestaron síntomas suma-mente sugestivos de intolerancia respiratoria a los AINE. Una vezmás, a la vista de estos resultados, podría parecer que el asmaasociada con intolerancia a los AINE es una patología infradiag-nosticada. De hecho, el 15% de asmáticos con intolerancia a losAINE desconoce, por completo, su hipersensibilidad(56) y sólo laprueba de exposición la descubre. La causa de este infradiagnós-tico podría deberse al desconocimiento del síndrome por partede la clase médica y al hecho de no recurrir, sistemáticamente,a la prueba de exposición con AAS, al menos en los pacientesasmáticos con poliposis nasal. Esta ausencia de diagnóstico llegaa ser peligrosa en el asma grave, tal y como demostraron Mar-quette y cols.(25) en asmáticos que precisaron ventilación mecá-nica en alguna ocasión, entre los que la prevalencia de intole-rancia a los AINE fue del 24%, es decir, uno de cada cuatro.

Probablemente, unos de los mayores estudios epidemioló-gicos sobre el tema es el de Vally y cols. A través de un cues-tionario previamente validado, estos autores estudiaron la pre-valencia y características de la intolerancia respiratoria a los AINEen tres poblaciones de asmáticos adultos australianos(57). La pri-mera encuesta se entregó a una población de 150 asmáticos,diagnosticados y seguidos en un centro hospitalario; 115 de elloshabían participado en algún ensayo clínico previo y, el resto,habían sido asistidos en urgencias o ingresados por agudizaciónde su enfermedad asmática. La segunda encuesta se envió porcorreo a 1.500 asmáticos miembros de la Asthma Foundationof Western Australia. De ellos respondieron correctamente 366.Por último, una tercera población de 1.298 asmáticos del mediorural australiano rellenaron la encuesta. Aplicando la defini-ción preestablecida de “asma inducida por aspirina” en el cues-tionario (haber sufrido, al menos, dos episodios previos de “asmainducida por aspirina u otros AINE”, como requisito básico), laprevalencia de este síndrome fue del 10,7 y 10,4% en la pobla-ción hospitalaria y en el Asthma Foundation of Western Austra-lia, respectivamente. Las crisis de asma aparecieron, por lo gene-

ral, en la primera hora tras la ingestión del AINE y muchos indi-viduos sufrieron crisis intensas o muy intensas. La prevalencia deintolerancia respiratoria a los AINE entre la población asmáticarural fue del 10,9%. Por lo tanto, en las tres poblaciones encues-tadas, la prevalencia de este síndrome varió mínimamente entreel 10 y 11%, cifras muy próximas al 9% puesta al descubiertopor Hedman recientemente(22).

Los estudios sobre la prevalencia del asma asociada con into-lerancia respiratoria a los AINE en España son muy limitados.Prieto, utilizando una prueba de provocación oral con AAS,encuentra una prevalencia del 15% en asmáticos intrínsecos(58).En el estudio Alergológica de 1992, un 12% de individuos asmá-ticos intrínsecos presentaban, también, poliposis nasosinusal yel 7% mostraban, además, intolerancia a los AINE. No obstante,esta cifra queda reducida al 2% cuando se incluyen la totalidadde los asmáticos, seguramente por el amplio predominio de asmaatópica que figura en la muestra de Alergológica(59). La Tabla Vrefleja las cifras de prevalencia de asma asociada con intole-rancia a los AINE comentadas.

Poco después de la introducción del AAS en la farmacopeaanalgésica, antipirética y antiinflamatoria de hace más de unsiglo, se empezaron a comunicar las primeras reacciones cutá-neas relacionadas con su administración. Estas reacciones varíandesde el simple angioedema palpebral hasta reacciones anafi-lactoides, pasando por urticarias agudas o la exacerbación deurticarias crónicas preexistentes. Este problema fue haciéndosemás evidente conforme fueron introduciéndose en el mercadofarmacéutico nuevos AINE con una estructura química total-mente distinta pero con un mismo mecanismo de acción farma-cológica: la inhibición de la COX. Sin embargo, las causas ínti-mas por las que algunos individuos reaccionan de forma adversaa los AINE no son conocidas. Pese a todo, hoy en día está ple-namente reconocido el llamado síndrome de intolerancia cutá-nea a los AINE, caracterizado por la aparición de brotes agu-dos de urticaria y/o angioedema, más o menos intensos, o unaexacerbación urticarial en pacientes con urticaria crónica idio-pática. Algunos autores estiman que la prevalencia de este sín-drome en la población general es del 0,1-0,3%(60). Se han iden-tificado algunos factores de riesgo en su aparición, entre los quecabe citar el sexo femenino, la existencia previa de urticaria cró-nica no física y el consumo frecuente de AINE.

Alrededor del 30% de los pacientes con urticaria crónicaidiopática pueden sufrir una exacerbación de su dermatosis des-

Autor Año Prevalencia

Jenkins y cols.(53) 2004 21%

Kasper y cols.(55) 2003 4,3%

Vally y cols.(57) 2002 10-11%

Prieto(58) 1987 15%

Alergológica(59) 1992 2%

TABLA V. Prevalencia de asma asociada con intoleranciarespiratoria a los AINE

pués de la exposición a distintos AINE(26). Por el contrario, la pre-valencia de aparición de urticaria aguda en sujetos normales des-pués de la exposición a dos o más AINE no relacionados estruc-turalmente es desconocida. No obstante, en un reciente estudiode Asero(61), en el que se incluyeron 261 pacientes adultos sanos,94 de ellos (36%) mostraron algún tipo de reacción adversa cutá-nea a algún AINE. En un trabajo prospectivo de este mismo autorse demuestra que más de un tercio de individuos con intoleran-cia cutánea a múltiples AINE muestran, al final del seguimiento,la aparición de urticaria crónica. Concluye el autor que la into-lerancia cutánea a los AINE puede preceder, en años, al inicio dela urticaria crónica(62). Este hallazgo no resulta sorprendente porcuanto, en la práctica clínica diaria, la asociación entre el sín-drome de intolerancia cutánea a múltiples AINE y la urticaria cró-nica idiopática viene observándose desde hace muchos años(63).El estudio retrospectivo de Vázquez-Nava y cols.(64), en una pobla-ción mejicana de 4.000 personas de 18-50 años, selecciona-dos al azar, demuestra una prevalencia de urticaria y angioe-dema del 4,8% en la población general, de acuerdo con losresultados de los cuestionarios entregados. Del total de pacien-tes con brotes de urticaria y/o angioedema, el 71,4% fueronmujeres, el 57,7% presentaron sólo urticaria, el 10,8% mani-festaron sólo angioedema y el 37,4% refirieron ambas derma-tosis. Además, en el 40,1% los síntomas causaron incomodidade interfirieron en la calidad de vida de los pacientes. Los autoresconsideran que, a la luz de estos resultados, la urticaria cró-nica y el angioedema son importantes problemas de salud.

LA REACTIVIDAD CRUZADA DE LOS AINE INHIBIDORESDE LA COX-1 CON LOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2, PARACETAMOL, SALSALATO, ADITIVOS E HIDROCORTISONA

La lista de aditivos utilizados por las industrias farmacéu-tica y alimentaria es enorme e incluye conservantes, acidulan-tes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, mejorantes, etc.En principio, todos son inocuos para la salud de los seres huma-nos. Sin embargo, algunos de ellos, como los sulfitos, presentesen muchos fármacos, bebidas y alimentos, pueden ser causa decrisis asmáticas en un pequeño número de individuos suscepti-bles. En un estudio con control espirométrico en el que se uti-lizó la prueba de ingestión de una solución ácida que conteníasales de metabisulfitos, se demostró que las crisis de broncoes-pasmo fueron más frecuentes en los asmáticos intolerantes alAAS que en los tolerantes(65), aunque no hubo diferencias encuanto a la intensidad de las crisis. Estudios a doble ciego, con-trolados con placebo, realizados en la década de 1980 con tar-trazina y otros aditivos distintos a los sulfitos, demostraron lainocuidad de estas sustancias en los asmáticos, incluso en la sub-población de intolerantes a los AINE(66,67). La misma afirmaciónpuede hacerse para los pacientes con urticaria crónica(68).

La sensibilidad cruzada entre el AAS y el paracetamol ha que-dado demostrada en pacientes asmáticos con intolerancia alos AINE sólo tras la administración de dosis altas de este último

fármaco. Settipane y Stevenson provocaron caídas del FEV1 >20% en tres asmáticos intolerantes al AAS tras la exposición a1.000 mg de paracetamol(16). Dos de estos pacientes fuerondesensibilizados al AAS y expuestos de nuevo con 1.000 mg deparacetamol, tolerándolo perfectamente. Esta refractariedad fueextensiva a las dosis de 1.500 y 2.000 mg. La desensibilizacióncruzada permite sospechar unos mismos mecanismos de acciónpara los AINE y el paracetamol, considerándose éste como uninhibidor débil de la COX-1. La prevalencia de sensibilidad cru-zada con el paracetamol en los individuos asmáticos intoleran-tes a los AINE es del 34%, cuando se administran dosis de 1.000y 1.500 mg(69). En esta comunicación, diecisiete asmáticos into-lerantes al AAS, de un grupo de 50, reaccionaron a 1.000 y 1.500mg de paracetamol. En general, el broncoespasmo fue más leveque con el AAS y revirtió rápidamente. Por el contrario, todostoleraron dosis de 600 mg. Ninguno de los asmáticos controles,tolerantes al AAS, presentó broncoespasmo tras la administra-ción de dosis altas de paracetamol. Por lo tanto, todos los pacien-tes con el síndrome de la tríada de la aspirina deberían evitarla administración de dosis altas de paracetamol (≥ 1.000 mg)para evitar crisis asmáticas, si bien, en general, van a tolerar dosisconvencionales de 500-600 mg en toma única.

Otro débil inhibidor de la COX-1, el salsalato, muestra tam-bién sensibilidad cruzada con el AAS, presentando un compor-tamiento similar al paracetamol. Diez pacientes asmáticos conintolerancia a los AINE, confirmada mediante prueba de expo-sición oral al AAS, fueron expuestos al salsalato en un estudio adoble ciego controlado con placebo(15). Sólo dos de ellos mos-traron reacciones respiratorias con dosis altas (2 g), siendo levesy fácilmente reversibles con β2-agonistas inhalados. La desensi-bilización de estos dos pacientes con AAS fue cruzada con el sal-salato en las mismas dosis.

Aunque durante muchos años se ha creído en la posibilidadde la inducción de broncoespasmo tras el tratamiento intrave-noso con hidrocortisona en algunos pacientes con asma e into-lerancia a los AINE, lo cierto es que no se ha demostrado queeste subgrupo de asmáticos sean especialmente sensible a estecorticoide y, por lo tanto, podemos afirmar que el succinatosódico de hidrocortisona no muestra sensibilidad cruzada con elAAS ni con el resto de los AINE. En un estudio, cuarenta y cua-tro de 45 individuos con síndrome de la tríada de la aspirina tole-raron 100 mg de hidrocortisona intravenosa(70). Uno de ellosmostró broncoespasmo leve y síntomas naso-oculares tras laadministración de hidrocortisona y metilprednisolona, aunquepor otra vía distinta a la de la inhibición de la COX-1, puesto quela exposición, de nuevo, a estos glucocorticoides tras la desen-sibilización con AAS en este paciente reprodujo, nuevamente,el broncoespasmo y los síntomas naso-oculares.

Es bien sabido que los asmáticos con intolerancia a los AINEexperimentan reacciones cruzadas con todos los AINE inhibido-res de la COX-1. Con la introducción en la farmacopea de nue-vos medicamentos antirreumáticos, inhibidores selectivos de laisoforma inducida COX-2, surgió la cuestión de si estos nuevosfármacos fuesen bien tolerados por los pacientes con intoleran-cia, respiratoria o cutánea, a los AINE convencionales. Uno de


los primeros inhibidores selectivos de la COX-2 que se estudiófue el rofecoxib. Para comprobar si este fármaco mostraba algúngrado de sensibilidad cruzada con el AAS en los asmáticos conintolerancia a los AINE, Stevenson y Simon(71) reclutaron a 60pacientes con el síndrome de la tríada de la aspirina, compro-bado mediante prueba de exposición oral con AAS, a los que seles administró 12,5 y 25 mg de rofecoxib, en doble ciego con-trolado con placebo. Todos toleraron el nuevo fármaco, sin quese detectaran, en ninguno de ellos, descensos en el FEV1, sínto-mas respiratorios ni naso-oculares. Estos mismos autores demos-traron que el rofecoxib seguía siendo bien tolerado por estospacientes, incluso cuando se les administraban dosis de 50 mg(72).Puesto que este antiinflamatorio es un inhibidor selectivo de laCOX-2, su buena tolerancia nos muestra, indirectamente, a laCOX-1 constitutiva como capital en las reacciones idiosincrási-cas a AINE, a través de la inhibición selectiva de la misma. Estosresultados han sido confirmados por otros autores, quienes handemostrando una excelente tolerancia, no sólo a rofecoxib, sinotambién al celecoxib en los asmáticos con intolerancia a losAINE(73,74).

La seguridad de estos nuevos antiinflamatorios, inhibidoresselectivos de la COX-2, fue poco después comprobada en indi-viduos con urticaria y/o angioedema inducidos o agravados porlos AINE convencionales. Ciento diez pacientes con estas carac-terísticas fueron expuestos, mediante prueba de exposición oralsimple ciego controlada con placebo, a dosis convencionales denimesulida, meloxicam, celecoxib y rofecoxib(75). Veintiocho(25,4%) toleraron los cuatro fármacos. Sin embargo, el resto(74,6%) reaccionó a uno o más de los inhibidores selectivos dela COX-2 en la siguiente proporción: 21,3% al nimesulida, 17,3%al meloxicam, 33,3% al celecoxib y 3% al rofecoxib. Bavbek ycols.(76) encuentran una tolerancia significativamente mejor:14,3% de reacciones al nimesulida, 8,1% al meloxicam y 2% alrofecoxib. Según estos estudios, la administración de inhibido-res selectivos de la COX-2 a sujetos con intolerancia a los AINEconvencionales es relativamente segura, variando el perfil detolerancia en función del fármaco que, a su vez, podría estarrelacionado con la selectividad diferencial de cada uno de losmedicamentos hacia COX-1 o COX-2. Mejores índices de tole-rancia al meloxicam y nimesulida encuentran Senna y cols.(77) enuna serie heterogénea de 381 sujetos con intolerancia a los AINE.El 98,4 y 95,4% de los pacientes mostraron buena toleranciaa dosis terapéuticas de nimesulida y meloxicam, respectivamente.La buena tolerancia al rofecoxib fue también demostrada en ungrupo diverso de 216 individuos que habían experimentado algúntipo de reacción adversa (urticaria/angioedema, síntomas respi-ratorios o reacciones anafilactoides) a un único AINE o a dos omás AINE. Sólo un paciente (0,46%) con urticaria crónica aso-ciada con intolerancia a los AINE experimentó una reacción urti-cariforme durante la prueba de exposición al fármaco(78). En lamisma línea, Pacor y cols.(79) comprobaron la seguridad del rofe-coxib en pacientes con intolerancia cutánea a los AINE, medianteprueba de exposición a doble ciego y controlada con placebo.Para ello, 104 individuos fueron expuestos al rofecoxib a dosisde 6,25 mg, 6,25 mg y 12,5 mg a intervalos de 1 hora, hasta

alcanzar una dosis acumulativa de 25 mg. Todos toleraron el fár-maco, llegándose a la conclusión de que el rofecoxib carece desensibilidad cruzada con los AINE tradicionales y, por lo tanto,puede considerarse una alternativa segura en los sujetos conurticaria y/o angioedema asociados con intolerancia a los AINE(80).

En el año 1999 comenzaron a describirse los primeros casosde hepatotoxicidad tras la toma de nimesulida; posteriormentese observó que este fármaco asociaba un mayor riesgo de indu-cir lesiones hepáticas (en términos de frecuencia y gravedad)si se comparaba con otros AINE, el 3 mayo 2002, en una notainformativa, la Agencia Española del Medicamento recomendóla suspensión cautelar de las especialidades farmacéuticas queincluían en su composición la nimesulida. Esta actitud se ha man-tenido hasta el momento actual. Posteriormente, en septiem-bre de 2004, a través de una nota informativa, la Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios suspendió lacomercialización del rofecoxib ya que, en estudios realizadossi se comparaba con el placebo, su administración durante tra-tamientos prolongados (mas de un año) producía un incrementode accidentes cardiovasculares (infarto agudo de miocardio,ictus). Por el momento, esta actitud no se ha generalizado conel resto de los inhibidores selectivos de la COX-2 disponibles enel mercado (celecoxib, etoricoxib, parecoxib, valdecoxib, lumi-racoxib).

Como colofón a este apartado(81) podemos afirmar que todoslos AINE inhibidores de la COX-1 inducen crisis de broncoes-pasmo y brotes urticariales en los individuos con intolerancia res-piratoria y cutánea a ellos, respectivamente. Los inhibidores débi-les de la COX-1, tales como el paracetamol y el salsalato,muestran sensibilidad cruzada con el AAS y el resto de los AINEclásicos pero, generalmente, a dosis elevadas. El nimesulida y elmeloxicam, considerados preferentemente como inhibidores dela COX-2, pero manteniendo cierta capacidad parcial de inhi-bición sobre la COX-1, también muestran sensibilidad cruzadaa dosis elevadas, principalmente en los sujetos con urticaria yangioedema(82). Los inhibidores selectivos de la COX-2, coxibs,no parecen mostrar sensibilidad cruzada con los AINE clásicosen pacientes con asma asociada con intolerancia a los AINE, aun-que sí pueden inducir reacciones en una minoría de pacientescon urticaria y/o angioedema, sobre todo cuando se usan a dosiselevadas.

PATOGÉNESIS DE LAS REACCIONES DE INTOLERANCIA A LOS AINE

El asma y la urticaria / angioedema asociados con intoleran-cia al AAS y al resto de AINE son entidades clínicas con perso-nalidad propia. La aparición de crisis de broncoespasmo y bro-tes urticariales tras la administración de diversos AINE son el sellodistintivo de ambos síndromes. El bloqueo de la COX y, más con-cretamente, de su isoforma constitutiva COX-1, en los indivi-duos susceptibles, parece ser clave en la patogénesis de las reac-ciones idiosincrásicas a los AINE(83). La observación original(84) deque la intolerancia a un determinado AINE podía ser predichaen función de su capacidad de inhibición in vitro de la COX



fue sistemáticamente ratificada durante los siguientes años. Lamayoría de los estudios al respecto provienen de individuos asmá-ticos con intolerancia a los AINE por lo que nos centraremos,preferentemente, en este terreno. Los hechos que a continua-ción se recalcan prueban el protagonismo esencial de la COX-1 en la patogénesis de las reacciones de intolerancia a los AINE:• Todos los AINE con actividad anti-COX-1 precipitan, invaria-

blemente, crisis de broncoespasmo o brotes de urticariay/o angioedema en individuos afectos de asma o urticariaasociados con intolerancia a los AINE.

• Los AINE que no afectan la actividad de la COX-1 (colchi-cina, cloroquina, etc.) no provocan broncoespasmo ni urti-caria.

• Existe una correlación positiva entre la potencia inhibitoriain vitro de la COX-1 por un determinado AINE y su poten-cial para inducir crisis de asma en pacientes susceptibles.

• Después de la desensibilización al AAS aparece, sistemática-mente, una desensibilización cruzada y universal al restode AINE inhibidores de la COX-1.Desde hace más de 10 años sabemos que existen, al menos,

dos isoformas de la COX, COX-1 y COX-2, codificadas por dis-tintos genes(85). La isoforma constitutiva, COX-1, expresada enmuchos tejidos y órganos, tiene funciones claramente fisioló-gicas y de homeostasis, mientras que la isoforma inducible, COX-2, es inducida por numerosos estímulos pro-inflamatorios (Figura2). Ambas isoformas están igualmente expresadas en la mucosade los pacientes asmáticos, independientemente de si son ono son intolerantes a los AINE(86). Todos los AINE convenciona-les bloquean, tanto la COX-1, como la COX-2. Sin embargo, elgrado de selectividad por una u otra isoforma enzimática varíaampliamente entre ellos. Algunos AINE clásicos, tales como laindometacina, piroxicam o AAS, considerados como muy gas-

troerosivos y causantes de crisis de broncoespasmo, en peque-ñas dosis, en asmáticos con intolerancia, son inhibidores muchomás potentes de la COX-1 que de la COX-2.

En el asma asociada con intolerancia a los AINE, la inhibiciónde la COX se asocia, automáticamente, con un incremento en lasíntesis y liberación de leucotrienos cisteinílicos. Los efectos bio-lógicos de estos eicosanoides reproducen muchos de los aspec-tos clínicos, anatomopatológicos y patogénicos del asma. Tantoel eosinófilo como el mastocito, involucrados de lleno en la pato-génesis de este síndrome, son capaces de sintetizar y liberar gran-des cantidades de leucotrienos cisteinílicos en presencia de estí-mulos adecuados. Algunos pacientes con asma e intolerancia alos AINE excretan, basalmente, entre 2-10 veces más LTE4 pororina que los asmáticos tolerantes al AAS(87). Indudablemente, laexposición oral al AAS, en los asmáticos intolerantes a AINE, derivaen un incremento muy significativo, aunque temporal, de la excre-ción urinaria de LTE4(88), reflejo de la sobreproducción global deleucotrienos cisteinílicos. Estos eicosanoides se detectan también,en cantidades significativas, en la mucosa nasosinusal, siguiendola provocación nasal con AAS(89) y en la mucosa bronquial tras laexposición por vía inhalada al acetilsalicilato de lisina(90). Estoseventos van acompañados, automáticamente, de la inhibición enla síntesis de prostaglandinas y TXB2(91) (Figura 3).

Se han identificado y cuantificado las principales enzimas dela vía metabólica de la 5-lipooxigenasa (5-LO) en diversas estir-pes celulares presentes en la mucosa bronquial de pacientes conel síndrome de la tríada de la aspirina, asmáticos tolerantes a losAINE e individuos normales. La inmunotinción para 5-LO, su pro-teína activadora (FLAP o five lipooxigenase activating protein)y LTA4 hidrolasa fueron similares en los tres grupos. Sin embargo,existe un claro incremento, tanto cuantitativo como funcional,de LTC4 sintasa únicamente en las células de la mucosa bron-

FIGURA 2. Síntesis de prostaglandinas (COX-1 constitutiva, encargada de funciones homeostáticas. COX-2 inducida, pre-sente en situaciones patológicas y de inflamación).

Fosfolípidos de membrana

PGE2• Protección gastrointestinal

PGEI2• Protección gastrointestinal• Función plaquetaria• Regulación del flujo sanguíneo• Función renal

TXA2• Función plaquetaria• Regulación del flujo sanguíneo

PGE2, PGI2, TXA2Otros mediadores químicos• Inflamación• Dolor• Fiebre

Regulación fisiológicapor COX-1

Inhibición no selectivade COX

Respuesta inflamatoriaexpresada por COX-2

Fosfolipasa A2

Ácido araquidónico LeucotrienosLipooxigenasa

Inhibiciónselectiva dela COX-2

quial de los pacientes con el síndrome de la tríada de la aspirina,la enzima clave en la síntesis de leucotrienos cisteinílicos, si secompara con las significativamente pocas células que expresanla enzima en la mucosa bronquial de los asmáticos tolerantesa los AINE y de los individuos normales(92). Las células LTC4 sin-tasa+ son, predominantemente, eosinófilos activados (EG2+)y, en menor número, mastocitos. El gen que codifica la LTC4 sin-tasa existe en dos alelos comunes, uno de los cuales podría estarasociado con un tipo de asma grave, corticodependiente(93). Seha localizado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q), cercanoa otros genes que tutelan el asma y la atopia(94).

Otro elemento clave en la patogénesis del asma asociadacon intolerancia a los AINE es la PGE2. Esta prostaglandina ejerceun poderoso efecto de retroalimentación negativa sobre 5-LOal inhibir la expresión de FLAP(95) en numerosos elementos celu-lares. Cuando la síntesis de PGE2, en las células epiteliales e infla-matorias de las vías aéreas, queda suprimida por la inhibición deCOX-1, el efecto de retroalimentación negativa sobre la 5-LOdesaparece y, consecuentemente, se sintetizan y liberan una grancantidad de leucotrienos cisteinílicos. Paralelamente, se incre-menta la densidad de receptores de los leucotrienos cisteinílicos(cysLT-R) sobre el músculo liso bronquial, las células endotelialesvasculares, los eosinófilos y las células epiteliales nasosinusalesy bronquiales, ampliando los efectos farmacológicos y pro-infla-matorios de estos eicosanoides(96). Por lo tanto, una reducciónbrusca en la síntesis de PGE2 parece ser el acontecimiento ini-ciador principal en la sobreproducción de leucotrienos, con laconsiguiente reacción en el tracto respiratorio. El hecho de quela inhalación previa de PGE2 anule completamente, tanto el bron-coespasmo inducido por el AAS, como la oleada acompañantede LTE4 excretado por la orina, refuerza esta hipótesis(97).

El síndrome de la tríada de la aspirina se caracteriza, entreotros, por un intenso y homogéneo infiltrado eosinofílico a lo

largo de toda la mucosa de la vía respiratoria: pólipos nasales,mucosas nasosinusal y bronquial. Es bien sabido que algunasquimiocinas CC, tales como RANTES (regulated on activation,normal T-cell expressed) y eotaxina, atraen y activan eosinófi-los al foco de inflamación. Pods y cols.(98) cuantificaron la expre-sión de mRNA para estas quimiocinas CC en biopsias de muco-sas nasal y bronquial de individuos con rinosinusitis crónica ypoliposis nasal, asma intrínseca tolerante a los AINE y síndromede la tríada de la aspirina. La expresión de mRNA para RANTESno varió significativamente en los tres grupos de pacientes. Sinembargo, la expresión de mRNA para eotaxina fue significativa-mente superior en el grupo de pacientes con el síndrome de latríada de la aspirina, lo cual podría respaldar un especial y máspotente protagonismo de esta citocina en los asmáticos con into-lerancia a los AINE.

Las nuevas investigaciones en biología molecular de los eico-sanoides, ejemplificadas en la clonación de dos receptores paraleucotrienos cisteinílicos, prometen nuevos conocimientos futu-ros sobre los mecanismos patogénicos que maniobran en el asmaasociada con intolerancia a los AINE(99). Como ya se ha señalado,los leucotrienos cisteinílicos desempeñan un importante prota-gonismo regulador de la enfermedad en la rinosinusitis y el asma,en general, y en el síndrome de la tríada de la aspirina, en par-ticular. Actúan a través de una proteína G2 acoplada a los recep-tores de los leucotrienos cisteinílicos, denominados receptor deltipo 1 (cysLT-R1) y receptor del tipo 2 (cysLT-R2). Podría pensarseque la intensidad del broncoespasmo causado por los leucotrie-nos cisteinílicos y que aparece durante las reacciones de intole-rancia a los AINE fuera la consecuencia de la combinación deuna síntesis excesiva de estos eicosanoides y una respuesta exce-siva del receptor a sus ligandos. En un trabajo muy reciente,Corrigan y cols.(100) contrastan la expresión de cysLT-R1 y cysLT-R2 en leucocitos, glándulas mucosas y células epiteliales depacientes con rinosinusitis crónica hiperplásica y poliposis nasal,con y sin intolerancia a los AINE, y en controles sanos. El númerode leucocitos CD45+ con expresión de cysLT-R1 en su superficiecelular fue significativamente superior en los individuos con into-lerancia a los AINE, respecto a los tolerantes al AAS y los con-troles. El número de leucocitos con expresión de cysLT-R2 nose diferenció significativamente en los tres grupos. En las célu-las epiteliales y glandulares, la expresión de cysLT-R2 superó lade cysLT-R1 en los tres grupos. Por consiguiente, aunque la expre-sión de cysLT-R1 predomina en los leucocitos de la mucosa naso-sinusal y en el tejido polipoideo de los pacientes con intoleran-cia a los AINE, los efectos de los leucotrienos cisteinílicos sobrelas glándulas y el epitelio pueden estar mediados, predomi-nantemente, a través del receptor cysLT-R2. Potencialmente, deconfirmarse estos resultados, los hallazgos descritos podríantener importantes implicaciones terapéuticas en el futuro.

Fármacos antagonistas de los receptores de losleucotrienos cisteinílicos e inhibidores de su síntesis

Si tenemos en cuenta que los leucotrienos sulfidopeptídicosson mediadores fundamentales en las reacciones naso-ocularesy bronquiales inducidas por los AINE, podemos alegar que los


FIGURA 3. En pacientes con asma o urticaria crónica asocia-das con intolerancia a los AINE, la inhibición de la COX porun AINE induce una liberación masiva de leucotrienos cistei-nílicos.

Membrana celular

FosfolipasaA2

Inhibidapor corticoides

Ácido araquidónico

Inhibidapor AINE

Lipooxigenasa

Endoperóxidos(PGG2, PGH2)

Leucotrienos ycompuestosrelacionados

Tromboxano A2 PGE2PGF2PGD2

Prostaciclina(PG12)

Cliclooxigenasa

fármacos antagonistas de sus receptores o inhibidores de su sín-tesis pueden ser capaces de mitigar o prevenir este tipo de reac-ciones. Los primeros estudios al respecto apuntaron en la direc-ción de que los antagonistas del receptor cysLT1 podrían prevenirlas reacciones respiratorias adversas inducidas por el AAS oral oel acetilsalicilato de lisina inhalado(101,102). Igualmente, el trata-miento previo con el inhibidor de la 5-LO ZD2138 previno tam-bién el broncoespasmo y la reacción naso-ocular tras la provo-cación oral con AAS en pacientes con asma e intolerancia a losAINE(103). En otro trabajo, el pretratamiento con el inhibidor dela 5-LO, zileuton, previno las reacciones nasales al AAS y el incre-mento de la triptasa y el LTC4 en el exudado nasal(104). Sinembargo, estudios más recientes no han confirmado estos resul-tados iniciales. Por el contrario, se ha demostrado que el zileu-ton es incapaz de inhibir la respuesta asmática al AAS en pacien-tes con el síndrome de la tríada de la aspirina(105,106) y que elmontelukast sólo inhibe la respuesta respiratoria al AAS cuandoeste AINE se administra a dosis bajas (60 mg). Cuando las dosisde exposición oral al AAS son superiores, prácticamente todoslos pacientes experimentan síntomas naso-oculares y cerca dela mitad sufren broncoespasmo, que puede llegar a ser intenso(29).Por lo tanto, cabría pensar que los fármacos antagonistas de losreceptores de los leucotrienos cisteinílicos bloquean, sólo par-cialmente, los receptores cysLT1 o, más probablemente, queotros receptores, tales como el cysLT2 o incluso un tercer recep-tor, no son antagonizados por los fármacos disponibles actual-mente.

Los receptores cysLT2 no han llegado a ser identificados enel músculo liso bronquial(107) y, por lo tanto, los antagonistasactuales de los receptores cysLT1 deberían, al menos teórica-mente, prevenir el componente broncoespástico de la reacciónrespiratoria inducida por los AINE y, sin embargo, no lo hacen olo hacen sólo parcialmente, tal y como hemos visto. La explica-ción a esto podría estar en que otros mediadores pro-inflama-torios, alternativos a los leucotrienos cisteinílicos, son tambiénactivos en la inducción de reacciones respiratorias de intole-rancia a los AINE. Es bien conocido que la histamina participaen las reacciones de la vía respiratoria superior al AAS, aunquesu protagonismo es poco significativo en las reacciones de la víarespiratoria inferior. El incremento de la histamina y la triptasaséricas durante las reacciones naso-oculares y broncoespásti-cas inducidas por el AAS demuestra que los mastocitos son direc-tamente activados por los AINE a través de mecanismos actual-mente desconocidos, seguramente no inmunológicos(108). Elpretratamiento con antihistamínicos inhibe, total o parcialmente,los síntomas naso-oculares de rinorrea y epifora, así como elrubor facial(109). Por lo tanto, la inhibición de la COX-1 es, pro-bablemente, sólo una de las variadas consecuencias de los AINEen la patogénesis de las reacciones respiratorias.

La nariz y los senos paranasales en los pacientes con asma e intolerancia a los AINE

La asociación de rinosinusitis crónica hiperplásica con poli-posis nasosinusal, asma e intolerancia a los AINE, constituyeun intrigante síndrome conocido como el síndrome de la tría-

da de la aspirina. La relación entre estas tres diferentes entida-des sigue siendo un enigma no resuelto. No obstante, un grannúmero de datos sugiere que se trata de dos caras de la mismaenfermedad, una afectando a la nariz y los senos paranasalesy otra, a los bronquios, pero compartiendo mecanismos pato-genéticos comunes en pacientes con un denominador común:una sobreexpresión genética de LTC4 sintasa. Los pacientes conasma e intolerancia a los AINE desarrollan un patrón caracte-rístico de inflamación crónica tisular, con un marcado engrosa-miento de la mucosa sinusal y la presencia de poliposis nasal. Siutilizamos las modernas técnicas de exploración de la nariz y lossenos paranasales, tales como la endoscopia nasal, la TAC o laRMN, podremos detectar sinupatía o pansinupatía en práctica-mente todos los pacientes con asma asociada con intoleranciaa los AINE. A pesar de las investigaciones sobre la patogénesisde los pólipos nasales, el origen de los mismos sigue siendo des-conocido. La enfermedad más comúnmente asociada con la poli-posis nasal es el asma, con o sin intolerancia a los AINE. Otrasenfermedades, tales como la fibrosis quística o la discinesia ciliarprimaria, también presentan una alta frecuencia de poliposisnasal, aunque con un infiltrado celular no eosinofílico. La infla-mación subyacente, la obstrucción al drenaje sinusal y la infec-ción secundaria, son factores que contribuyen al desarrollo ymantenimiento de la rinosinusitis crónica, aunque los estudioshistopatológicos revelan cambios inflamatorios similares, tantoen el tejido sinusal como en los pólipos nasales.

Macroscópicamente, los pólipos nasales de la tríada de laaspirina son indistinguibles de los pólipos comunes. Se tratade masas de color blanco nacarado, similares a granos de uvasblancas, múltiples y bilaterales, unidas a la mucosa a través desu pedículo, surgiendo de los senos etmoidales, maxilares o delos cornetes medios. Sin embargo, los pólipos de la tríada mues-tran un comportamiento más agresivo(110) que los pólipos comu-nes, invadiendo las cavidades nasales y sinusales, sobresaliendopor los vestíbulos nasales y proyectándose, en el plano poste-rior, hacia la nasofaringe. Antiguamente, podían verse deforma-ciones faciales como consecuencia de la presión ejercida por lospólipos en crecimiento sobre las estructuras óseas. Microscópi-camente, la apariencia histológica de los pólipos nasales y la rino-sinusitis crónica de los pacientes con la tríada de la aspirina com-parten muchas similitudes con el asma. Al igual que en ésta, loseosinófilos son las células inflamatorias más abundantes, siendola mayoría de ellos EG2+, indicando su estado de activación.Tampoco hay diferencias histológicas claras entre los pólipos yla rinosinusitis de pacientes tolerantes y no tolerantes a los AINE,aunque, en estos últimos, la infiltración eosinofílica se hace másprominente(111).

Desde el punto de vista inmunoquímico, el metabolismo delácido araquidónico en los pólipos nasales de los pacientes conla tríada de la aspirina muestra las mismas anormalidades queen las mucosas bronquial y nasosinusal: una escasa produc-ción de PGE2, junto con un notable incremento en la síntesis yliberación de leucotrienos cisteinílicos. Además, la COX-2 estámarcadamente infraexpresada en los pólipos nasales de los indi-viduos con asma e intolerancia a los AINE(112), hecho que se acom-


paña de una escasa actividad del factor de trascripción nuclearNF-kB(113). Esta anormalidad metabólica podría explicar la escasaproducción de PGE2 en los pólipos nasales y la especial sus-ceptibilidad a los efectos inhibitorios de los AINE. A semejanzade lo que acontece en la mucosa bronquial, la exposición de lamucosa nasosinusal al AAS oral o instilado induce una reaccióninflamatoria local en prácticamente todos los pacientes con elsíndrome de la tríada de la aspirina. Esta reacción se acom-paña de una importante afluencia de eosinófilos y de un conco-mitante incremento de los leucotrienos cisteinílicos, la triptasamastocitaria y las proteínas básicas del eosinófilo. Las similitu-des de las reacciones inflamatorias entre la nariz y las vías respi-ratorias bajas de los pacientes con intolerancia a los AINE apor-tan pruebas convincentes de un mecanismo patogénico comúnpara el asma, la rinosinusitis crónica y los pólipos nasales(114).

Las células estructurales e inflamatorias de los pólipos nasa-les son una importante fuente de citocinas(115). Los eosinófilosactivados producen una variedad de ellas, que incluyen IL-3, GM-CSF y, fundamentalmente, IL-5. Estas tres citocinas ejercen unacontinuada retroalimentación positiva sobre estos leucocitos,inducen una constante autoactivación, retrasan su apoptosis ylas estimulan para la síntesis de cantidades importantes de leu-cotrienos cisteinílicos. Los fibroblastos y las células epitelialesderivados del tejido polipoideo nasal liberan IL-2, IL-6, RAN-TES, IL-8, TNFα y GM-CSF(116). De esta forma, las células epite-liales de los pólipos nasales y de la mucosa nasosinusal optimi-zan la supervivencia de los eosinófilos, contribuyendo al acopiode estas células inflamatorias en la nariz. Por lo tanto, no hayninguna duda de que las células epiteliales derivadas de los póli-pos nasales son muy representativas de un tejido muy inflamadoe inmunológicamente muy activo. Los linfocitos están tambiénpresentes en los pólipos nasosinusales y en la rinosinusitis. Esbien conocido que los linfocitos Th2, presentes en cualquiermucosa en donde se haya producido una inflamación alérgica,sintetizan un perfil característico de citocinas que incluye IL-4,IL-13, IL-5, GM-CSF e IL-3. Todas ellas contribuyen al acúmulolocal de eosinófilos. En los pacientes atópicos con rinitis o rino-sinusitis, la eosinofilia tisular se asocia con un infiltrado de lin-focitos T y la producción de estas citocinas. Sin embargo, en losindividuos no atópicos con poliposis nasal, incluidos aquellos conla tríada de la aspirina, la presencia de IL-4 e IL-13 brilla por suausencia(117).

PRUEBAS DE EXPOSICIÓN CONTROLADA CON AINE

Indicaciones para la prueba de exposición controladaEl AAS y otros AINE, como ya se ha comentado en la primera

parte del capítulo, han sido asociados a 6 tipos de reacciones. Lasmanifestaciones clínicas producidas por la alteración del meta-bolismo del ácido araquidónico son, principalmente, de tipos res-piratorio y cutáneo, mostrando una reactividad cruzada entre losdiferentes AINE. Estos cuadros tras la toma de AAS son poco habi-tuales en la población infantil y todavía lo son aún más si valora-mos los producidos en edades inferiores a los 10 años. Esta baja

incidencia está probablemente motivada, entre otros factores,por su uso poco frecuente durante esta época de la vida. Por loque, entonces, cuando hablemos de las exposiciones controla-das, si no se especifica lo contrario, nos estaremos refiriendo auna población adulta, generalmente mayor de 18 años.

La prueba de exposición controlada (PEC) se efectúa gene-ralmente en pacientes con historia previa de reacciones idio-sincrásicas al AAS o en aquellos que presentan un tipo de enfer-medad de base como, por ejemplo: asma bronquial asociada apansinusitis y pólipos nasales o en pacientes con urticaria cró-nica. Estos cuadros confieren un elevado riesgo de desarrollareste tipo de reacciones. A veces es posible que no se precise eluso de AINE durante largos periodos de tiempo, por lo que laactitud más conservadora es evitar la exposición a AINE y susti-tuir estos fármacos por otros analgésicos, antiinflamatorios oinhibidores plaquetarios que no reaccionen de forma cruzadacon el AAS.

En la actualidad, no existe ninguna prueba in vitro de tipobioquímico o inmunológico, totalmente validada, que permitala identificación de los pacientes con reacciones idiosincrásicasa AINE. Por lo que actualmente el único método de diagnósticoes la PEC con AINE.

Las indicaciones fundamentales para la realización de un PECson:1. Uso del fármaco o fármacos para el tratamiento de una enfer-

medad específica.2. Confirmación del diagnóstico de sospecha: en caso de his-

toria clínica sugestiva, presentar reacciones con fármacos de2 grupos distintos de AINE y si ha habido una reacción, rea-lización de una prueba de exposición con un AINE de otrosgrupos, siempre que la situación clínica del paciente lo per-mita.

3. Necesidad de realizar una desensibilización al AAS.Otras indicaciones adicionales serían:

1. Determinar la prevalencia real de sensibilización al AAS.2. La recogida durante las reacciones de algún tipo de mues-

tras ya sea: sangre, orina, secreciones respiratorias, etc.3. Analizar las reacciones poco frecuentes, tales como el angio-

edema periorbitario aislado.4. El estudio de los mecanismos patogénicos básicos que sub-

yacen en este tipo de reacciones.5. Determinar si otros fármacos presentan reactividad cruzada

con los AINE.Contraindicaciones para la prueba de exposición controlada:

1. Pacientes que presentan una enfermedad respiratoria obs-tructiva grave en los que los valores del FEV1 son < 1,5 L oen aquellos que durante las exposiciones con placebo pre-sentan unos valores del FEV1 que manifiesten una variabili-dad > 20% debido, por ejemplo, a la existencia de una hiper-reactividad bronquial.

2. Pacientes que rechazan el estudio.3. Pacientes con una enfermedad infecciosa como pudiera ser:

una sinusitis purulenta, asma reagudizada por una infección,o en aquellos que en ese momento tengan una exacerba-ción del cuadro respiratorio(118,119).


4. Pacientes con trastornos psiquiátricos que interfieren la rea-lización de la PEC.

5. Pacientes que no puedan tolerar los AINE por la aparición deefectos secundarios, colaterales, etc.La existencia de antecedentes documentados de reacción

anafilactoide previa a un AINE puede ser una contraindicaciónpara la realización de una PEC con el fármaco implicado.

Metodología de la prueba de exposición controladaEl diagnóstico de certeza puede ser establecido mediante la

exposición oral controlada utilizando dosis crecientes de AASu otros AINE(120,121). Existen 4 tipos de pruebas de exposición con-trolada dependiendo de la ruta de administración: oral, bron-quial, nasal e intravenosa (esta última utilizada sobre todo enJapón)(57). La metodología de la PEC con AINE no está estanda-rizada pero sin duda la más utilizada es la exposición oral con-trolada.

La prueba de exposición bronquial (PEB) se realiza mediantela administración de una solución aerosolizada, generalmentede acetilsalicilato de lisina (ASL). Una de las limitaciones de estatécnica es que sólo puede ser realizada en pacientes cuyas ma-nifestaciones clínicas estén localizadas en el tracto respiratorioinferior. La exposición oral y la PEB presentan una especificidadsimilar, pero la prueba de exposición oral tiene una mayor sen-sibilidad(120).

La prueba de exposición nasal (PEN) es un modelo muy atrac-tivo de exposición a los fármacos, pero su utilización es algo limi-tada debido, principalmente, a su reducida sensibilidad en com-paración con la prueba de exposición oral o la PEB(122,123).

Como norma general, previamente a la realización de estasexposiciones controladas a fármacos, se debería administrar,como mínimo, una dosis inicial utilizando un placebo. En elsupuesto caso de las reacciones de tipo respiratorio, nos seríade gran utilidad para poder excluir la existencia de una granvariabilidad en la respuesta bronquial, en cuyo caso pudiéramosobtener una respuesta falsamente positiva.

Antes de comenzar una PEC hay que tener en consideraciónla medicación que habitualmente utiliza el paciente. Las reac-ciones a los AINE se producen incluso cuando se están adminis-trando teofilinas o esteroides (locales o sistémicos) y, por tanto,estos fármacos no tienen que ser interrumpidos durante la rea-lización de la PEC. Existen autores que piensan que los corticos-teroides administrados por vía sistémica pueden reducir el gradode broncoespasmo en los pacientes con síntomas respirato-rios, pudiendo ser responsable de falsos negativos(28). No obs-tante, si se decide retirar los corticoides orales antes de iniciarun estudio, hay que valorar minuciosamente el estado delpaciente ya que, a veces, al suprimirlos del tratamiento, se puedefavorecer un aumento de la inestabilidad del árbol bronquial, locual impediría realizar de una forma segura la PEC. Por otra parte,en los casos en que el resultado de la PEC no sea concluyente,se ha obtenido un resultado aparentemente negativo con laexposición frente al AAS y, a su vez, el paciente sigue un trata-miento con dosis superiores a 10 mg de prednisona al día o fár-macos que modifiquen los leucotrienos; si no estamos seguros

de los resultados obtenidos, una opción válida sería la de consi-derar la repetición del estudio cuando el paciente presente unamayor estabilidad de los síntomas respiratorios, por lo que pre-cise un menor uso de medicación.

Los anticolinérgicos, los antihistamínicos y los β2-agonistasinhalados, deben ser retirados al menos 24 horas antes de ini-ciar la exposición oral controlada.

Existen estudios en donde las exposiciones orales controla-das se llevan a cabo mediante un pretratamiento con antihis-tamínicos. En general, se acepta que dicha terapia puede pre-venir la aparición de síntomas naso-oculares o cutáneos, peroparece que tienen un escaso efecto sobre el broncoespasmoinducido por AINE(124).

El cromoglicato presenta un mínimo efecto sobre la reacciónrespiratoria inducida por los AINE, aunque puede llegar a retra-sar el comienzo de la misma(125).

Los fármacos que modifican los leucotrienos pueden atenuary, en ocasiones, incluso inhibir, la respuesta bronquial frente alAAS, pero parece que no influyen en la aparición de síntomasen las vías respiratorias superiores(29,105).

La valoración de la respuesta clínica es diferente según la enfer-medad subyacente que presente el paciente. Por ejemplo, en loscasos de reacciones de tipo cutáneo asociadas a una urticaria cró-nica, se precisa la aplicación de detallados sistemas de puntuacióncutánea, mientras que, en los pacientes con rinosinusitis/asmabronquial, se utilizan preferentemente parámetros que miden laobstrucción bronquial (VEMS, SGaw), que definen el tipo e inten-sidad de la reacción. En los pacientes con asma, la intensidad delos síntomas modifica la actitud para la realización del estudio,bien utilizando otros métodos específicos de administración delAINE, tales como la vía inhalatoria o, si se utiliza la vía oral, dismi-nuyendo la dosis inicial de provocación y fraccionando aún máslas dosis que se le administra hasta llegar a la dosis total.

La PEC debe ser realizada bajo estrictas normas de seguri-dad, puesto que pueden inducir reacciones asmáticas gravese, incluso, reacciones anafilactoides, por lo que deben ser rea-lizadas por médicos con una elevada experiencia en este tipo detécnicas y en un hospital, donde un equipo de resucitación deemergencia y una unidad de reanimación estén fácilmente dis-ponibles. Si el paciente presentara una enfermedad de base, éstadebería encontrase en situación estable. Se debe intentar iniciarel estudio por la mañana a los intervalos predeterminados, ase-gurando así el tiempo oportuno y el personal facultativo nece-sario para la recuperación de una eventual reacción.

La exposición controlada en las reacciones de tiporespiratorio

No existe un protocolo unánimemente aceptado para la rea-lización de las mismas; además, cada paciente suele presentarunas características particulares que hacen que un mismo inves-tigador pueda variar su forma de actuar entre pacientes.

Un requisito indispensable antes de iniciar el estudio es lanecesidad de realizar una valoración de la labilidad bronquial delpaciente, ya que la estabilidad del asma es inversamente pro-porcional a la gravedad de la reacción, por ello es recomenda-



ble que la enfermedad de base se encuentre en una situaciónestable. Para lograr este propósito, en ocasiones, en el caso deque queramos realizar una exposición oral controlada o una PEB,es necesario administrar esteroides sistémicos antes del iniciodel estudio para lograr un VEMS > 70% y, en términos absolu-tos, superior a 1,5 L. Otro aspecto que se ha tener en cuenta esque, una vez que haya aparecido la reacción, se va a producirun periodo refractario que oscila entre 2 y 5 días, durante el cualel paciente va a ser tolerante a otros AINE.

La exposición oral controlada en las reacciones de tiporespiratorio

El protocolo más utilizado en la mayoría de los hospitales es elque emplea la Scripps Clinic and Research Foundation de La Jolla,California (Tabla VI), que precisa de 3 días para su realización.

En el primer día del estudio, el paciente recibe 3 cápsulas deplacebo a intervalos de 3 horas. Las mediciones del VEMS se rea-lizan de forma horaria y no deben presentar una variabilidadsuperior al 10%. Estos registros, posteriormente, van a servircomo valores basales. A continuación, en el segundo día, se admi-nistra AAS. Dependiendo de la historia clínica del paciente, secomienza con una mayor o menor dosis de AAS. Por ejemplo: sies un asma leve o moderada, podría iniciarse el estudio con unadosis de 30 mg y, a continuación, administrar 60 y 100 mg deAAS, con un intervalo de 3 horas entre cada dosis. Posterior-mente, durante el tercer día, 150, 325 y 650 mg de AAS. Enun asma bronquial con historia previa de reacción al AAS o quepresente una intensidad grave, tras el día de placebo, se admi-nistrarán las dosis de AAS en dos días consecutivos y a interva-los de 3 horas. El primer día, entre 3 y 30 mg como primera dosis,seguida de 45 y 60 mg. En el segundo día se administrarán 100,150 y 650 mg. Si se llega a una dosis de 650 mg de AAS, y elpaciente no presenta síntomas, la PEC se considera negativa.

El comienzo de la reacción asmática suele producirse entrelos 30 y los 180 minutos después de la administración oral deAAS, con un tiempo medio de 50 minutos(126). Cuando los resul-tados no sean concluyentes o se piensa realizar alguna investi-gación clínica, se puede utilizar el método del doble ciego, yaque sus resultados son más exactos. Los placebos deben ser inter-calados de forma aleatorizada entre las dosis crecientes de losfármacos (Figura 4).

La exposición bronquial controlada en las reacciones de tipo respiratorio

Esta técnica consiste en la inhalación seriada, doblando ladosis, de una solución aerosolizada generalmente de ASL. Esta

sustancia tiene una presentación en forma de polvo, de formaque 1.800 mg de ASL equivale, aproximadamente, a 1.000 mgde AAS. La gran mayoría de los trabajos publicados al respectoson de origen Europeo, ya que el ASL no se encuentra actual-mente comercializado en los Estados Unidos.

Es una alternativa a las exposiciones orales en aquellos pacien-tes que presenten asma bronquial inducida por AINE. Los suje-tos que tengan manifestaciones clínicas limitadas exclusivamenteal tracto respiratorio alto no son candidatos para la realizaciónde esta técnica.

Al igual que en la exposición oral, tras la realización de unaPEB positiva existe un aumento de la excreción urinaria del LTE4,aunque, en este caso, no llega a valores tan elevados como losque se obtienen mediante la exposición oral controlada.

La sensibilidad de la PEB ronda alrededor de un 62% y laespecificidad llega al 100%. La PEB es una técnica generalmentemás rápida y segura que la exposición oral controlada. Las prin-cipales ventajas de la PEB con respecto a la exposición oral son:a) El estudio puede estar terminado en menos de 5 horas, mien-tras que la exposición oral controlada tiene una duración de 3días. b) La broncoconstricción y, en ocasiones, la sintomatologíaextrabronquial, generalmente se manifiestan más rápidamente,en alrededor de entre 15-40 minutos tras la inhalación de la solu-ción con ASL. c) Las reacciones son menos intensas y reviertenen menor tiempo; además, en la gran mayoría de los casos, pode-mos tratar el broncoespasmo exclusivamente mediante la inha-lación de un b2-agonista inhalado(127).

En 1977 se publicó el primer estudio sobre el TEB en un tra-bajo publicado por Bianco y cols.(50). Se realizaron nebulizacio-nes seriadas con ASL y, posteriormente, se confirmó la toleran-cia frente al AAS. Además, también se logró demostrar laexistencia de una tolerancia cruzada frente a la indometacina.

Actualmente, la técnica más utilizada por la mayoría de losautores para la realización del TEB es el método de Phillips ycols.(128), con pequeñas variaciones del mismo.

Antes de iniciar el estudio, se debe confirmar la estabilidadclínica y la espirométrica del paciente, comprobar que su FEV1

FIGURA 4. Representación gráfica de la metodología emple-ada en la exposición oral controlada en doble ciego (ESCCP:exposición simple ciego controlada con placebo).

ESCCP

Positiva1er día

Negativa

Placebo Fin del estudio

PositivaNegativa

Aleatorización Interrupción del estudio

Cápsula nº 1

Cápsula nº 2

2º día

3er día

8 am 11 am 2 pm

Primer día Placebo Placebo PlaceboSegundo día AAS, 30 mg AAS, 60 mg AAS, 100 mgTercer día AAS, 150 mg AAS, 325 mg AAS, 650 mg

TABLA VI. Ejemplo de protocolo de exposición simple ciego,controlado con placebo con ácido acetilsalicílico (AAS)

es ≥ al 80% al teórico, y que no existen variaciones superioresal 5%. Posteriormente, se administran 5 inhalaciones de suerosalino 0,9% como diluyente control y, transcurridos unos 15minutos, se realiza de nuevo una espirometría (el FEV1 debe teneruna variación < 10% del basal); a continuación, se comienzacon las exposiciones, a dosis crecientes, del fármaco propiamentedicho. Aproximadamente a los 10, 20, 30 minutos tras las inha-laciones de la correspondiente dosis, se realizan controles espi-rométricos y de la sintomatología del paciente. Si no existenvariaciones con respecto a las mediciones previas, se administrala siguiente dosis, y así se prosigue sucesivamente hasta llegara la dosis total. Aunque en la mayoría de los trabajos se vadoblando la dosis de forma progresiva, la concentración inicialde la que parten y el número de inhalaciones realizadas suelenser diferentes en cada uno de ellos(120,129,130).

Existen autores que en ocasiones, tras la realización de laPEB, han objetivado la aparición de una respuesta asmática tar-día entre las 4 y las 7 horas(131). Por ello, se recomienda adiestraral paciente en el manejo del medidor de pico flujo, para que asípueda realizar controles horarios durante las 24 horas siguien-tes al estudio, respetando las horas de sueño.

Los resultados obtenidos en la PEB se pueden trasladar a unacurva dosis-respuesta donde, en el eje de ordenadas, se anotanlos descensos del FEV1 con respecto a los valores del diluyentecontrol y, en el eje de abscisas, las dosis acumuladas de ASL enescala logarítmica.

La exposición nasal controlada en las reacciones de tiporespiratorio

Esta técnica se realiza en pacientes que presentan manifes-taciones clínicas en el tracto respiratorio alto. Aquellos con reac-ciones limitadas exclusivamente al árbol bronquial no son sub-sidiarios para la realización de este tipo de estudio. La principalventaja de la PEN con respecto a las dos técnicas de exposicióncomentadas en los apartados anteriores consiste en el que laPEN puede ser utilizada en pacientes que presenten una obs-trucción bronquial grave, ya que se puede realizar con un FEV1

≥ 65% del predicho. La PEN, generalmente, tiene menos riesgoque el TEB y la exposición oral controlada, la complicación másgrave recogida hasta el momento es el broncoespasmo, que ocu-rre en contadas ocasiones y es fácilmente reversible.

La PEN se puede realizar utilizando dos técnicas diferentes,la rinomanometría anterior activa (RAA) y la rinometría acústica(RA).

Quizás sea la RAA la técnica más empleada en la prácticaclínica habitual. Patriarca y cols.(132) fueron pioneros en utilizarla PEN con fines diagnósticos. Este método mide la resistenciade la vía respiratoria nasal, pero tiene el inconveniente de que,si el paciente presenta pólipos nasales o una obstrucción nasalpor otros motivos, es difícil conseguir un flujo nasal óptimo quepermita medir las variaciones del mismo durante la provoca-ción. La RAA tampoco se puede realizar en el caso de que existauna hiperreactividad nasal inespecífica, es decir, si el aumentode la resistencia nasal es ≥ 50% tras la administración del dilu-yente.

Se considera una PEN positiva, utilizando la RAA, cuandoel aumento de la resistencia nasal es superior al 100%, o existeuna disminución del FEV1 > 20%. Es criterio de positividad tar-día una variabilidad en el control del pico de flujo espiratorio(PFE) > 20% o una disminución del pico de flujo inspiratorionasal (PFIN) > 50%.

En la RAA se utilizan diluciones seriadas con ASL. Se comienzade menor a mayor concentración haciendo controles de rino-manometría a los 10 minutos y espirométricos a los 20 minutosde la administración del fármaco. Si no existe una respuesta posi-tiva se continúa con la siguiente dilución. Al igual que en la expo-sición oral controlada y la PEB, en la PEN, al concluir la prueba,el paciente debe realizar controles de PFE y del PFIN durantelas siguientes 24 horas (respetando las horas de sueño), por laposible aparición de reacciones tardías(130).

La sensibilidad de la RAA ronda alrededor del 80% y la espe-cificidad en un 92%(120,128). Por ello es conveniente, ante unaPEN con resultado negativo, realizar una PEB o una exposiciónoral controlada para confirmar o descartar la intolerancia al AAS.

El otro método para realizar una PEN es mediante la RA. Estatécnica está basada en la reflexión acústica y, para su realizaciónno requiere la producción de flujo nasal. Por lo tanto, se puedellevar a cabo en aquellos pacientes que presenten una incapa-cidad para producir un flujo nasal óptimo. Casadevall y cols.(133)

comienzan valorando el volumen nasal y los síntomas del pacientecada 10 minutos durante 30 minutos y realizan una curva derinometría. Posteriormente, aplican una instilación de 80 μL deClNa 0,9% en el cornete inferior, y 30 minutos después se admi-nistra, mediante una pipeta eppendorf, una única dosis de 25mg ASL. Se valoran los síntomas nasales cada 10 minutos duranteaproximadamente 2 horas. Se considera una respuesta posi-tiva la existencia de un descenso en el volumen nasal > 25%.Con este punto de corte estiman una especificidad del 94% yuna sensibilidad del 73%.

La exposición controlada en las reacciones de tipocutáneo

En este tipo de pacientes, las pruebas de exposición contro-lada se pueden realizar de forma ambulatoria. El único métodoválido de diagnóstico es la exposición oral controlada, ya queactualmente no existe ninguna prueba cutánea o in vitro quepermita identificar a los pacientes con urticaria o angioedemainducido por AINE.

Una gran parte de los pacientes con urticaria crónica tienenuna susceptibilidad especial frente al AAS o frente al resto delos AINE y el grado de actividad de la urticaria determina, engran medida, la susceptibilidad a los AINE. Este tipo de PEC pue-den ser realizado por el método de simple ciego, notificandopreviamente al paciente de que al menos una de las cápsulasopacas contiene un AINE. El tratamiento con antihistamínicosdebe ser continuado hasta que se estabilice la situación clínicay, cuando sea posible, retirarlos e iniciar el estudio. En ocasio-nes, la interrupción del tratamiento 24-48 horas antes de la expo-sición oral puede traer como consecuencia la aparición de habo-nes de forma espontánea y determinar la aparición de una


respuesta falsamente positiva. Los criterios utilizados para valo-rar la respuesta a la exposición oral pueden ser muy sencillos siel paciente está en remisión, ya que la aparición de las lesionescutáneas características dentro de las primeras 24 horas de laadministración del AINE induce a pensar en una respuesta posi-tiva. Si las circunstancias lo requieren, aunque no es recomen-dable, se puede realizar el estudio en pacientes con las manifes-taciones cutáneas presentes. En estos casos, el sistema devaloración de la respuesta se complica. Se suele utilizar un sis-tema de evaluación cuantitativo. Se divide la superficie corporalen 11 zonas, asignando una puntuación a cada una de ellas.Si el paciente presentara un angioedema, una respuesta posi-tiva sería el aumento del tamaño de la inflamación en más del50% de la zona afectada. Si, por el contrario, al inicio del estu-dio presentara lesiones urticariales, se considera positivo si éstashan aumentado un 300% con respecto a la puntuación basal oun aumento de 9 puntos en la puntuación total(134).

La mayoría de los pacientes presentan manifestaciones clí-nicas con dosis que oscilan entre 150 y 650 mg de ASA, por loque la secuencia de exposición oral más común consiste eniniciar el estudio a primera hora de la mañana mediante la admi-nistración del placebo seguido de 150 mg de AAS, con un inter-valo de 2 horas. En el segundo día se continúa con 300 y 650mg de AAS, manteniendo el mismo intervalo entre dosis. Laslesiones cutáneas suelen aparecer entre las 2 y las 6 horas dela administración del fármaco. En ocasiones, se puede interca-lar una cápsula de placebo entre las dosis crecientes. En lospacientes con urticaria crónica, es conveniente una posteriorevaluación a las 22 horas de la última dosis antes de pasar al2º día de PEC.

Existen otras reacciones de tipo cutáneo, que aparecen deforma exclusiva cuando el paciente se ve expuesto a los AINE. Laclínica consiste en un cuadro de urticaria y/o angioedema, pre-sentando una reactividad cruzada con los diferentes AINE(14). Eneste apartado se puede incluir también la forma infanto-juvenilque se manifiesta con el angioedema aislado periorbitario, aso-ciado con la atopia y a reacciones que con frecuencia son ana-filácticas, tras la toma de alimentos contaminados por ácaros(33).El método de exposición utilizado es la vía oral simple ciego con-trolada con placebo. En todas las exposiciones orales se alcanzauna dosis terapéutica en un mismo día, excepto en el caso dela aspirina, la dipirona y el ibuprofeno, que se realizan en dosdías. Los intervalos de administración entre las diferentes dosisvan aumentando en relación directa con la potencia del AINE(Tabla VII). El orden de administración de los AINE se realiza segúnla potencia teórica de inhibición de las ciclooxigenasas(135) (COX-1 y COX-2) (Tabla II). De tal forma que, en primer lugar, se admi-nistra el inhibidor selectivo de la COX-2: el celecoxib. Posterior-mente, si no existe respuesta clínica, se administraban los AINEinhibidores preferenciales de la isoenzima COX-2, como el melo-xicam. En tercer lugar, si no se documentaba una respuesta clí-nica durante la exposición, los AINE débiles inhibidores de ambasisoformas (por ejemplo, el paracetamol y la isonixina) para con-tinuar, por último, con otros AINE de mayor capacidad de inhibi-ción de ambas isoformas, COX-1 y COX-2.

Hasta la fase final del estudio se intenta evitar el fármacoimplicado en la historia clínica, ya que, de esta manera, se puedeconfirmar o no la existencia de la reacción y, además, se constatala presencia o no de reactividad cruzada entre los mismos. Si todaslas exposiciones a los diferentes AINE son toleradas, se adminis-tra el AINE implicado, siempre y cuando el paciente no presenteuna historia previa compatible con un cuadro anafilactoide.

Si algún paciente presentara un resultado no concluyente enla exposición oral a simple ciego, se debe someter a una expo-sición oral a doble ciego controlada con placebo. En general,son preferibles las PEC doble ciego, pero requieren más tiempoy medios.

La exposición controlada en las reacciones de tipoanafiláctico

Desde nuestro punto de vista, la existencia de una anafila-xia contraindica una nueva exposición a ese AINE u otro estruc-turalmente relacionado, evidentemente debido a que la nuevaexposición al fármaco implicado conlleva la posibilidad de queaparezca, de nuevo, una respuesta clínica potencialmente grave.

Existen pocos casos en los que el AINE implicado en una reac-ción sugestiva de corresponder a una reacción de tipo inmediatono pueda ser sustituido por otro fármaco con similares caracterís-ticas terapéuticas por lo que, generalmente, la actitud que se hade tomar es, por tanto, la selección y posterior exposición oralcontrolada con un AINE no estructuralmente relacionado con elque desencadenó la reacción(21). En los pacientes con una reac-ción de tipo anafiláctico frente al AAS y que necesiten este fár-maco para la prevención de la enfermedad trombótica, porque elresto de los inhibidores plaquetarios disponibles en el mercado nosean efectivos, puede estar indicada la realización de una desen-sibilización. La metodología de la desensibilización se encuentramás ampliamente comentada en el capítulo realizado al respecto.


Lactosa

Celecoxib 100, 200 mg*

Paracetamol 100, 250, 500, 1.000 mg*

Isonixina 200, 400 mg*

Piroxicam 10, 20 mg**

Diclofenaco 25, 50 mg**

Dipirona 1er día: 50, 100, 250 mg**2º día: 575 mg***

Ibuprofeno 1er día: 50, 100, 200, 400 mg**2º día: 600 mg***

Ácido acetilsalicílico 1er día: 50, 100 mg***2º día: 250, 500 mg***

Todos los fármacos son administrados en cápsulas opacas con unintervalo de *60 minutos, **120 minutos o ***180 minutos entrecada dosis.

TABLA VII. Fármacos empleados, en la prueba de exposiciónoral en pacientes con manifestaciones cutáneas

Las reacciones sugestivas de corresponder a una reacción detipo inmediato mediada por IgE, de tipo anafiláctico, presentanunas características clínicas diferentes de los cuadros clínicosanteriormente citados. En la mayoría de los casos, alrededor del90% de los pacientes presentan un patrón selectivo de sensi-bilidad frente a ese AINE, o al grupo farmacológico al que per-tenece, de tal forma que pueden tomar otros AINE, incluso aque-llos con una elevada potencia de inhibición de la COX-1, sin quepor ello aparezca de nuevo una reacción. La necesidad de con-firmar que el proceso relatado por el paciente corresponde a estetipo de cuadro de patrón selectivo justifica la conveniencia derealizar pruebas de exposición controlada con fármacos de otrosgrupos farmacológicos; la existencia de buena tolerancia conellos confirma el diagnóstico y descarta la presencia de intole-rancia. En este tipo de procesos es conveniente valorar la posi-bilidad de realizar pruebas cutáneas con los fármacos supuesta-mente implicados en la reacción.

Es conveniente reseñar el hecho de la existencia de un sub-grupo de pacientes pertenecientes al tipo 1, tipo 5, y a la formamúltiple del tipo 3, que pueden presentar una reacción anafilac-toide tras la toma, generalmente de potentes inhibidores de laCOX-1. La realización de una detallada historia clínica es funda-mental para detectar a este tipo de pacientes aunque, en ocasio-nes, no es suficiente y pueden aparecer respuestas clínicas graves.

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Reacciones adversas a los AINE: alergia, intolerancia · sometidos a ventilación mecánica en el...

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