Identificación de pacientes resistentes/intolerantes a ...

Valentín García Gutiérrez

Servicio de Hematología y Hemoterapia

Hospital Universitario Ramón y Cajal

Identificación de pacientes resistentes/intolerantes a

Hidroxiurea

Presentación y evolución de la PV

Fases Características Asintomática Eritrocitosis, trombocitosis, esplenomegalia

Sintomática Prurito, astenia, pérdida de peso, trombosis, esplenomegalia sintomática

Inactiva Menor necesidad sangrías o citorreducción

Agotamiento (Mielofibrosis)

Anemia, trombopenia, cuadro leucoeritroblástico (20% pacientes tras 10 años de evolución)

LMA Con o sin cuadro de agotamiento previo

Supervivencia mediana aproximada sin manejo correcto 2 años

Supervivencia mediana con adecuado manejo 15 años

A Alvarez-Larrán. Manual Práctico de Hematología

Evolución histórica de las causas de muerte en la Policitemia Vera

40%

29.7%

11.6% 9.2% 9.2% 2.6% 4.3% 1.4%

Perc

enta

ge

10.4% 13.4% 17.2%

10% 10.4%

19.5% 15.1%

4.8% Perc

enta

ge

P

erc

enta

ge

Perc

enta

ge

Thiede et al. Acta Med Scand 1961;170:443-48

GISP, Ann Intern Med 1995;123(9):656-64

Marchioli et al, J Clin Oncol 2005;23(10):2224-32

Tefferi et al, Leukemia 2013;27(9):1874-81

RESPONSE Primary Analysis at Week 32

• During MRI data review for the current 80-week analysis, 2 additional patients were identified that were primary responders in the ruxolitinib arm bringing the total number (%) of primary responders to 25 (22.7%). No additional responders were identified in the BAT group

P < .0001 OR, 32.67

(95% CI, 5.04-1337)

Primary Endpoint Individual Components of

Primary Endpoint

23

1

40

1

60

20

NP4: 1507036306

Recomendaciones tratamiento de PV en primera línea

• Control de los FRCV

• Antiagregación en todos los pacientes1

Adaptado de Barbui et al, J Clin Oncol 2011;29(6):761-70)

Control hematocrito <45%

BAJO RIESGO: Flebotomía

ALTO RIESGO Citorreducción

Hidroxiurea

Resistencia/intolerancia

Ruxolitinib

1: Salvo pacientes que presenten contraindicación para tto antiagregante








Hidroxiurea


Ruxolitinib


Landolfi R. N Engl J Med 2004;350:114-24.







Control hematocrito >45%



Hidroxiurea


Ruxolitinib












Hidroxiurea


Ruxolitinib







Hidroxiurea ALTO RIESGO - Edad >65 años - Historia previa trombosis Mala tolerancia a flebotomías Empeoramiento/progresión síntomas Sintomatología severa Trombocitosis >1500x10

Razones de inicio y discontinuación de HU en PV

9

Razones para el inicio con HU Razones de la discontinuación

N % N %

Edad>60 años 513 57.6 Toxicidad 104 49.8

Trombosis 151 17.0 Falta de eficacia 19 9.1

Trombocitosis extrema 84 9.4 Transformación

hematológica 17 8.1

Síntomas microvasculares 58 6.5 Malignidad secundaria 8 3.8

Sangrado 14 1.6 Temor a un efecto

leucemogénico potencial 5 2.4

Otros 31 3.5 Otros 29 13.9

Inespecíficos 39 4.4 Inespecíficos 27 12.9

Total 890 100 209 100

Registro español de PV (n=980)

HU: hidroxiurea

Álvarez-Larrán et al., Br J Haematol. 2016 Mar;172(5):786-93.








Hidroxiurea


Ruxolitinib







Hidroxiurea


Barosi et al, Blood. 2013 ;121(23):4778-81.

Criterios de respuesta ELN/IWG de 2013

11

a≥12 semanas bReducción ≥10 puntos en el MPN-SAF TSS.

*Modificado de Barosi et al, 2010 McMullin & Harrison, British Journal of Haematology, 2016, 172, 337–349

Definición modificada de resistencia/ intolerancia a hidroxiurea en pacientes con PV • Necesidad de flebotomías para mantener hematocrito <45% tras 3

meses de HU (dosis máxima 2g/día o DMT)

• Mieloproliferación incontrolada

• Fallo en reducción del 50% de esplenomegalia papable

• Trombopenias relacionadas con la HU para mantener dosis óptimas de hematocrito

• Fallo control de los síntomas

• Trombosis o hemorragias

• Presencia de úlceras u otras toxicidades extrahematológicas

12

13

Razones para el inicio con HU Razones de la discontinuación

N % N %

Edad>60 años 513 57.6 Toxicidad 104 49.8

Trombosis 151 17.0 Falta de eficacia 19 9.1

Trombocitosis extrema 84 9.4 Transformación

hematológica 17 8.1

Síntomas microvasculares 58 6.5 Malignidad secundaria 8 3.8

Sangrado 14 1.6 Temor a un efecto

leucemogénico potencial 5 2.4

Otros 31 3.5 Otros 29 13.9

Inespecíficos 39 4.4 Inespecíficos 27 12.9

Total 890 100 209 100

Razones de inicio y discontinuación de HU en PV

Registro español de PV (n=980)

HU: hidroxiurea

Álvarez-Larrán et al., Br J Haematol. 2016 Mar;172(5):786-93.

Pati

en

ts (

%)

Resistencia/intolerancia a Hidroxiurea N 144 (16,2%)

Mediana seguimiento: 4 años

¿Cómo es de frecuente la intolerancia/resitencia al tratamiento?

Alvarez Larran; Br J Haematol. 2016 Mar;172(5)

Implicaciones de la resistencia al tratamiento

Pati

en

ts (

%)





Toxicidad hematológica en pts tratados con HU

• A prospective non-interventional study conducted in Germany found HU treatment to be associated with skin toxicity in patients with MPNs (ET, n = 55; PV, n = 55; MF, n = 41)1

• 43% of patients exposed to HU presented with skin abnormalities , (median exposure 46 months)

• In non-HU treated patients (median cumulative treatment exposure, 24 months), skin events included skin ulcers (n = 2), allergic reaction (n = 2), and basal cell carcinoma (n = 1) with anagrelide; local reaction after subcutaneous injection (n = 3) and actinic keratosis (n = 1) with IFNa, and none with ruxolitinib

• Overall, 13% of patients discontinued HU due to skin toxicity, including skin ulcers (n = 6), phototoxicity/erythrodermia (n = 5), actinic keratoses (n = 3), dry skin/xerostomia (n = 2)

• Only 2% of non-HU treated patients discontinued due to skin toxicities

• 4 malignant skin diseases were reported with HU therapy (basal cell carcinoma, n = 3; malignant melanoma, n = 1)

• The authors concluded that skin alterations and discontinuations due to skin toxicity occurred more frequently with HU than with non-HU treatment

• Skin alterations: 52/120 (43%) vs 9/126 (7%); P = .0001

• Discontinuations: 16/120 (13%) vs. 3/126 (2%); P = .014 Stegelmann F, et al. EHA 2017. Abstract E1335.

Non-HU treated

HU-treated

1804057586

Toxicidad Hematológica en pacientes tratados con HU

• A prospective study assessed the incidence of cutaneous AEs in ET (n = 74) and PV patients (n = 36) treated with HU

Besses C, et al. ASH 2017. Abstract 4208.

Category Baseline n (%)

During Follow-Up

n (%) Events, n

Actinic keratoses 13 (11.8) 32 (29) 102

Aphthous ulcers and mucositis - 24 (21.8) 26

Alopecia - 15 (13.6) 15

Hyperpigmentation of skin and nails - 10 (9.1) 11

Nonmelanoma skin cancer

Squamous cell carcinoma 3 (2.7) 8 (7.3) 15

Basal cell carcinoma 8 (7.3) 9 (8.2) 9

Leg ulcers 4 (3.6) 7 (6.4) 8

Cancerization field 2 (1.8) 13 (11.8) 13

Others - 7 (6.4) 8 Median follow-up, 43 months. Median time to first cutaneous AE, 21 months (95% CI, 11-32). Actinic keratoses, leg ulcers, squamous cell carcinoma, and cancerization field were considered as serious cutaneous AEs

• Overall, 60% of patients (66/110) presented a cutaneous AE

– 36/66 patients with CAE (54%) developed serious CAE

– At 48 months, the cumulative incidence was 70% for any cutaneous AE and 38% for any serious cutaneous AE

• The existence of previous dermatologic lesions,

specifically actinic damage, increased the risk of new

actinic-based lesions (actinic keratoses and squamous

cell carcinoma)

Cumulative incidence of actinic keratoses, squamous cell carcinoma and cancerization field by previous

actinic damage

Cutaneous AEs

1804057586

www.thelancet.com/oncology Vol 18 January 2017

Pati

en

ts (

%)





SG en función en pacientes tratados con HU


SG en función de la aparición de Citopenias

Cytopenias*

Remainder of patients

* Neutrophils <1x10⁹/L, hemoglobin <100g/L or platelet count <100x10⁹/L at the lowest dose of HU required to achieve a PR or CR

Multivariate analysis of risk factors affecting survival

HR 95% CI p

Age 1,1 1,07-1,12 <0,001

Male sex 1,5 1,01-2,4 0,04

Thrombosis at diagnosis 1,5 0,9-2,7 0,1

WBC >10x10⁹/L 1,7 1,1-2,7 0,02

Cytopenias 3,5 1,5-8,3 0,003

p= 0,026


Transformación a Leucemia Aguda

P< 0,001

HR: 20,3 (95% CI: 5,4-76,5) p=0,001*

* Corrected by age, leukocytosis at diagnosis and treatment with busulphan, P32, pipobroman or melphalán

Cytopenia N.º of events Prob at 10 years

Yes 3/15 28%

No 3/875 4%


Pati

en

ts (

%)





¿Cómo evaluamos a nuestros pacientes?

DEFINITION OF RESISTANCE/INTOLERANCE

IN PV AFTER 3 M ONTHS OF AT LEAST 2 G/DAY OF HYDROXYUREA

1. Need for phlebotomy to keep haematocrit <45% OR

2. Uncontrolled myeloproliferation, i.e. platelet count >400 × 109/l AND white blood cell count >10 × 109/l OR

3. Failure to reduce massive splenomegaly by more than 50%

as measured by palpation, OR failure to completely relieve

symptoms related to splenomegaly,

4. Absolute neutrophil count <1.0 × 109/ l OR platelet count

<100 × 109/ l or haemoglobin <100 g/l at the lowest dose of

Hydroxycarbamide required to achieve a complete or

partial clinico-haematological response†, OR

5. Presence of leg ulcers or other unacceptable Hydroxycarbamide-related non-haematological toxicities, such

as mucocutaneous manifestations, gastrointestinal symptoms,

pneumonitis or fever at any dose of Hydroxyurea

Adapted from Barosi, G. et al. Br J Haemat. (2009) 148, 948-963

Variable HR (95%CI) p

Need for Phlebotomies HR 1,2 (95% IC: 0,2-9,2) p=0,8

Uncontrolled mieloproliferation

HR 0,2 (95% IC: 0,02-2,2) p=0,2

Extrahematological toxicity HR 1,6 (95%: 0,7-3,6) p=0,2

Massive splenomegaly HR 9,1 (95% IC: 2,3-35,9) p=0,002

Cytopenia HR 5,1 (95% IC: 1,9-13,7) p=0,001

Massive splenomegaly

Remainder

Cytopenia

Remainder

Transformación a Mielofibrosis

p= 0,003

p< 0,001


Influencia esplenomegalia en profilaxis ECV secundaria

V De Stefano Blood Cancer J. 2016 Nov

Thromboembolic Adverse Events

Exposure, Patient-Years

Ruxolitinib (n=110)

227.7

n (exp adjusted rate)

BAT (n=111*)

73.6

n (exp adjusted rate)

All Grades Grade 3 or 4 All Grades Grade 3 or 4

All thromboembolic events 4 (1.8) 2 (0.9) 6 (8.2)† 2 (2.7)

Portal vein thrombosis 1 (0.4) 1 (0.4) 0 0

Cerebral infarction 1 (0.4) 1 (0.4) 0 0

Ischemic stroke 1 (0.4) 0 0 0

Retinal vascular thrombosis 1 (0.4) 0 0 0

Myocardial infarction 0 0 1 (1.4) 1 (1.4)

Deep vein thrombosis 0 0 2 (2.7) 1 (1.4)

Pulmonary embolism 0 0 1 (1.4) 1 (1.4)

Splenic infarction 0 0 1 (1.4) 0

Thrombophlebitis 0 0 1 (1.4) 0

Thrombosis 0 0 1 (1.4) 0

*1 patient was randomized to BAT but did not receive study treatment †1 patient in the BAT arm had both pulmonary embolism and deep vein thrombosis

• At the Week 80 analysis, the rates of thromboembolic events per 100 patient-years of exposure were 1.8 in the ruxolitinib arm vs 8.2 in the BAT arm

NP4: 1507036306

Pati

en

ts (

%)





Characteristics of patients requiring > 3 PHL per year

• Younger age (65 versus 70 years old, p=0.02)

• Higher Htc before HU start (55% versus 51%, p<0.0001)

• Similar rate of cardiovascular risk factors or history of thrombosis before HU

• No significant differences in leukocyte or platelet count

• Similar JAK2V617F allele burden

• Treated with significantly higher dose of HU

• Poor Htc control

• Higher rate of intolerance to HU

Inadequate dose of HU according to disease

proliferation

Alvarez-Larrán et al, Haematologica 2017

Dosis de HU según los requerimientos de flebotomías en 533 pacientes con PV

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Desarrollo de resistencia/intolerancia a HU en los primeros 5 años

p= 0,0001

Total N=533

Flebotomías 8 (1.5%)

Mieloproliferación 3 (0.6%)

Esplenomegalia -

Citopenias 6 (1.1%)

Tox. extrahematologica 35 (6,6%)

Probabilidad a 3 años

HU + FLE 19%

HU 7%


Evolución Septiembre-Enero 2016: Hydrea 1g/12 horas

Probabilidad de trombosis en 533 pacientes tratados con HU

HU + FLE

HU

p< 0,0001

Probabilidad a 3 años

HU + FLE 20%

HU 5%

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PV y SINTOMATOLOGIA (Calidad de vida)

EORTC QLQ-C30

PV RESPONSE Baseline Rux Arm

(n=110)

MF COMFORT-I Baseline

(N=309)1 MF

(N=96)2

CML (N=73)3

Breast (N=2782)4

Recurrent/ Metastatic

Cancers (N=4812)4

Global Health Status/QoL 59.9 52.8 59.9 70.2 61.8 56.3

Functional Subscales

Physical Functioning 79.8 68.4 74.9 78.0 78.4 75.8

Role Functioning 77.8 63.9 68.8 78.1 70.9 60.7

Emotional Functioning 76.3 74.4 76.5 78.8 68.6 68.7

Cognitive Functioning 77.6 80.4 77.0 86.1 81.5 80.5

Social Functioning 81.7 67.1 74.9 84.3 77.0 70.5

Symptom Scales/Single Items

Fatigue 37.9 52.4 41.0 29.8 33.3 41.8

Pain 24.7 29.6 22.6 10.1 28.7 33.7

Dyspnea 21.2 36.9 29.8 15.5 18.1 23.4

Insomnia 26.6 39.0 33.7 26.9 29.8 33.6

Appetite loss 12.3 33.1 15.1 13.7 18.5 28.2

NOTE: Scores are calculated on a 100-point normalized scale with lower scores indicating poorer QoL for functioning subscales and Global Health Status/QoL, and higher scores indicating more severe symptoms on symptom scales CML=chronic myeloid leukemia; MF=myelofibrosis

Hig

her

sco

re =

m

ore

sev

ere

sym

pto

ms

Low

er s

core

=

wo

rse

Qo

L

Mesa et al., ASH 2014 (oral presentation).

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Síntomas en pacientes de PV

Mesa RA, et al. Cancer. 2007;109(1):68-76.

1804057586

*Modificado de Barosi et al, 2010 McMullin & Harrison, British Journal of Haematology, 2016, 172, 337–349

Definición modificada de resistencia/ intolerancia a hidroxiurea en pacientes con PV • Necesidad de flebotomías para mantener hematocrito <45% tras 3

meses de HU (dosis máxima 2g/día o DMT)

• Mieloproliferación incontrolada

• Fallo en reducción del 50% de esplenomegalia papable

• Trombopenias relacionadas con la HU para mantener dosis óptimas de hematocrito

• Fallo control de los síntomas

• Trombosis o hemorragias

• Presencia de úlceras u otras toxicidades extrahematológicas

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Conclusiones

• La amplia mayoría de pacientes (afortunadamente) se controlarán adecuadamente con los algoritmos ”clásicos”

• Es de gran importancia IDENTIFICAR a pts resistentes o intolerantes a HU ya que en éstos se concentrarán la mayoría de los eventos

• Los EEAA cutáneos tras HU son frecuentes

• Las citopenias/esplenomegalia suponen más pronóstico para los pacientes y serán dificilmente controlados con HU

• La necesidad de control de hematocrito añadiendo flebotomías a HU debe considerarse como fallo de tratamiento teniendo importantes repercusiones

MUCHAS GRACIAS

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