ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE

TÓXICOS

TOXICOLOGÍA

Introducción El cuerpo de los mamíferos ha desarrollado varios

mecanismos de defensa y las barreras inherentes a la membrana que tienden a impedir la entrada o la absorción y distribución de los tóxicos una vez que la exposición al mismo se ha ocurrido.

Sin embargo, si la sustancia tóxica se absorbe fácilmente en el cuerpo, todavía hay otras barreras anatómicas y fisiológicas que pueden impedir la distribución en los tejidos blanco para producir una reacción tóxica.

Como la respuesta toxicológica esta relacionada con ladosis de exposición, las interacciones entre la sustancia tóxica y las barreras del cuerpo y los mecanismos de defensa tienen un efecto sobre el movimiento del tóxico en el cuerpo, y finalmente modulando la velocidad y el grado de absorción y distribución del tóxico en el tejido blanco.

Introducción La piel representa el

órgano más grande del cuerpo humano, y una de sus principales funciones puede ser considerada como una barrera física para la absorción de sustancias tóxicas.

Introducción

Introducción

Las otra vías principales para la entrada del tóxico en el cuerpo son la vía respiratorias y el tracto gastrointestinal, que al parecer ofrecen menos resistencia a la absorción del tóxico que la piel.En general, la vía respiratoria ofrece la ruta más rápida de entrada, y la dérmica la menos rápida.

Introducción Una las razones para

esta diferencia, es principalmente por el espesor de la membrana que es en realidad la distancia física entre el ambiente externo (superficie de la piel, el aire en los pulmones, o en el lumen del intestino) y los capilares sanguíneos, varía según losportales de entrada.

Introducción La entrada general

depende de la cantidad presente y el saturación de los procesos de transporte involucrado.

Introducción

Las características físico-químicas de la sustancia tóxica, como la forma química puede ser usada como un indicador útil de si la sustancia tóxica puede ser absorbida y distribuida en el cuerpo.

En este sentido las características del tóxico como peso molecular, ionización (pKa), y coeficiente de partición de agua octanol / (log P) son útiles como índices para predecir el transporte químico

Introducción del medio ambiente a

través de las membranas biológicas al torrente sanguíneo. También hay que considerar que los agentes tóxicos que son fácilmente ionizables,el gradiente de pH a través de membranas puede determinar la extensión del transporte tóxico y la acumulación en los tejidos.

Introducción Una vez que el tóxico

ha sido absorbido, las moléculas de sustancia tóxica puede desplazarse por el cuerpo de dos maneras:

(1) por la transferencia de flujo de masa (es decir, en el torrente sanguíneo) y

Introducción

(2) por transferencia difusional (es decir, molécula por molécula en distancias cortas).

La disposición es el término que se utiliza para describir los efectos simultáneos de distribución y de eliminación, los procesos posteriores a la absorción.

Introducción El sistema

cardiovascular provee distribución a todos los tóxicos, independientemente de su naturaleza química, hacia varios órganos y tejidos con diferentes niveles de afinidad para los tóxicos.

Introducción Se debe considerar que

la masa del órgano y la perfusión sanguínea pueden variar, lo cual puede influir en la distribución diferencial de los tóxicos.

La disposición del tóxico también puede estar influenciada por la unión a proteínas plasmáticas en la sangre.

Introducción La naturaleza de la interacción tóxico-proteína

depende de la naturaleza química del tóxico, de la presencia de otros tóxicos o fármacos en el torrente sanguíneo, así como los niveles de proteínas plasmáticas.

Sin embargo, lo que distingue a una sustancia tóxica farmacocinéticamente de otra son sus características de difusión.

Es decir, su capacidad de cruzar barreras de difusión no acuosas (por ejemplo, las membranas celulares) a partir de un compartimento acuoso. Esto por lo general implica movimiento a través de varios compartimentos separados por membranas lipídicas.

Introducción Esto por lo general implica movimiento a través de

varios compartimentos separados por membranas lipídicas.

Es importante comprender los mecanismos por los cuales las fármacos atraviesan las membranas y las propiedades físico-químicas de las moléculas y las membranas que influyen en el movimientode los fármacos desde el medio ambiente hacia el cuerpo por las vías oral, por inhalación o dérmica. Estos factores también influyen en el movimiento de un compartimiento a otro dentro del cuerpo durante la distribución, así como en el metabolismo y excreción.

Introducción Se puede cuantificar el

movimiento o transporte de un compartimiento a otro con el uso de modelos matemáticos para describir las velocidades de transporte.

Esto de hecho es lo que se hace en el análisis farmacocinético y en el modelaje.

Introducción La farmacocinética o toxicocinética es por lo

tanto, lacuantificación de la evolución temporal de los tóxicos en el cuerpo durante los procesos de absorción, distribución y eliminación o aclaramiento (metabolismo y / o excreción) del tóxico.

Dicho de otra manera, este es un estudio de cómo el cuerpo «maneja» al tóxico que se refleja en la concentración plasmática a diferentes puntos de tiempo.

Introducción

Los dos parámetros farmacocinéticos más importantes que describen la disposición de un químico son el volumen de distribución y la depuración sistémica (del cuerpo).

La farmacodinamia y toxicodinámica es el estudiode los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y los tóxicos y determina su mecanismo de acción.

Introducción Los modelos fármaco

o toxicocinéticos basados fisiológicamente se utilizan para integrar esta información y predecir la disposición de tóxicos para un determinadoescenario de exposición.

Membranas celulares Durante los

procesos de absorción, distribución y eliminación de las sustancias tóxicas se encuentran varias membranas celulares antes de interactuar con el tejido diana.

Membranas celulares Cada paso de estos

procesos implica la translocación del tóxico a través de barreras de membranas diferentes, desdela piel o mucosas a través de las membranas capilares, y a través de las membranas celulares y de los organelos.

Membranas celulares Estas barreras de

membrana varían en grosor desde las relativamente áreas gruesas de la piel hasta las membranas pulmonares relativamente delgadas.

En todos los casos, sin embargo, las membranas de los tejidos, células y orgánulos celulares son relativamente similares.

Membranas celulares Las membranas

celulares son en su mayoría una matriz lipídica que puede ser considerada como una barrera lípidica con un grosor promedio de aproximadamente de 75 A °.

La membrana se describe como el modelo de mosaico fluido que consisten en:

Membranas celulares (1) una bicapa de

fosfolípidos con hidrocarburos orientados (fase hidrofóbica) hacia el interior,

(2) una cabeza hidrofílica orientada hacia el exterior (fase hidrófila), y

(3) proteínas de membrana asociadas intra y extracelularesa través de la membrana.

Membranas celulares

Mecanismos de transporte

En general, hay cuatro formas principales por las que las pequeñas moléculas biológicas atraviesan las membranas lipídicas:1. La difusión pasiva. Difusión se produce a través de la membrana lipídica.2. Filtración. Difusión que se produce a través de poros acuosos.3. Transporte especial. El transporte es ayudado por una molécula transportadora, que actúan como un «acarreador".4. Endocitosis. Transporte que toma la forma de pinocitosis para líquidos y fagocitosispara los sólidos.

Propiedades fisicoquímicas relevantes para la difusión

Las siguientes propiedades fisicoquímicas son importantes para la difusión química:

Tamaño y forma molecular. Solubilidad en el sitio de absorción. Grado de ionización. Solubilidad relativa en lípidos para

formas ionizadas y no ionizadas.

Cantidades de Tóxicos (mg) transportados en un minuto

Cantidad inicial del tóxico

Velocidad de 1er. orden

Velocidad de orden cero

1000 100 10

100 10 10

10 1 10

Cantidades de tóxicos absorbidos a varios valores de pH (%)Compuesto pKa 3.6 -4.3 4.7 – 5.0 7.0 – 7.2 7.8 – 8.0

Ácidos

Nitrosalicílico 2.3 40 27 ≤ 02 ≤ 02

Salicílico 3.0 64 35 30 10

Benzoico 4.2 62 36 35 05

Bases

Anilina 4.6 40 48 58 61

Aminopireno 5.0 21 35 48 52

Quinidina 8.4 09 11 41 54

Ecuación de Henderson-Hasselbach Para ácidos débiles:

pka – pH = log (No ionizado/ Ionizado)

Para bases débiles:

pka – pH = log (Ionizado / No ionizado)

Coeficiente de partición Un segundo parámetro físico-químico que influye

en la penetración de productos químicos a través de membranases la solubilidad relativa en lípidos de la sustancia tóxica potencial que se puede determinar en su coeficiente de partición conocido.

El coeficiente de reparto es una medida de la capacidad de un producto químico para separar las dos fases inmiscibles. Las fases consisten en unafase orgánica (por ejemplo, octanol o heptano) y una fase acuosa (por ejemplo, agua).

Coeficiente de partición

El coeficiente de partición puede calcularse a partir de la siguiente ecuación:

P = Vw/ Vo [(Co − Cw)/ Cw]

Alcance de la absorción A menudo es útil determinar la cantidad de la

droga que en realidad penetra por la membrana de barrera (por ejemplo, la piel o el tracto gastrointestinal) y llega al torrente sanguíneo. Generalmente se determina experimentalmente para las vías oral y dérmica. El área bajo la curva (ABC) de los perfiles concentración-tiempo para las vías oral o dérmica se compara con el ABC para la ruta de la administración IV. Las ABC se determina al dividir la curva en una serie de trapezoides.

Rutas de absorción

Las principales vías de entrada de sustancias tóxicas para el cuerpo humano son dérmicas, gastrointestinales, y respiratorias.

Absorción

Es el paso del tóxico al torrente sanguíneo. Este paso se realiza atravesando las membranas correspondientes por varios mecanismos:

Por vía respiratoria Por la piel Por el tracto digestivo Por vía parenteral

Vía respiratoria Es la vía más importante de

penetración de tóxicos. La absorción depende del tamaño . Las partículas de mayor tamaño se depositan y son expulsadas por expectoración.

Los gases y vapores, llegan a los alveolos, donde producen daños y pasan a la sangre.

La sangre distribuye el contaminante por todo el organismo.

Vía respiratoria Las sustancias pasan

directamente al órgano específico donde se va a fijar, eludiendo la acción metabolizadora del hígado.

Las sustancias tóxicas liposolubles se absorben con gran facilidad.

La absorción es función de la concentración del contaminante.

Vía respiratoria

La velocidad con la que atraviesa la membrana alveocapilar depende de:

Grado de concentración. Tiempo de exposición. Ventilación pulmonar

Fracción absorbida

Flujo sanguíneo en capilares pulmonares

Vía dérmica La piel es la 2ª. vía más

importante de entrada. Una vez que atraviesan la piel, alcanzan los capilares y se incorporan a la sangre. Algunos tóxicos producen daños en la dermis ( cáusticos).

Otros penetran y causan daños en órganos al ser distribuidos por la sangre.

Vía dérmica

Las sustancias que mejor se absorben por esta vía son los compuestos liposolubles.

La penetración a través de la piel depende de:

Tamaño de las partículas. Espesor de la piel. Arrugas. Vascularización.

Vía digestiva

Vía de poca importancia, salvo si bebe, come o fuma.

Entonces puede entrar el tóxico por absorción en el tracto gastrointestinal.

Es importante adaptar unos hábitos de conducta higiénicos cuando se utilizan y manipulan productos tóxicos.

Vía digestiva

Vía parenteral Penetración directa

del tóxico en el organismo a través de una herida o incisión en la piel.

Suele ser una intoxicación accidental.

Distribución y transporte

Cuando el tóxico ha pasado a la sangre se difunde por todo el cuerpo.

Los tóxicos pueden fijarse en determinados órganos causando:

Efectos locales Acumulándose hasta causar efecto Pueden desarrollar sus efectos tiempo

después de haber cesado la exposición

Acumulación

Los órganos que concentran con mayor facilidad son hígado, riñón, tejido adiposo y huesos.

Si se acumulan, los efectos del tóxico se prolongan tras cesar la exposición, debido a una liberación progresiva del producto acumulado.

Curva de concentración plasmática frente a tiempo para la droga X. La región sombreada representa el área bajo la curva (ABC).

HÍGADO Y EL RIÑÓN

La alta capacidad del hígado y el riñón para la unión y la concentración de sustancias tóxicas, junto con su amplia circulación y su actividad metabólica, hacen que estos órganos más susceptibles al ataque químico.

BARRERA HEMATOENCEFÁLICA Formada por las uniones estrechas de las

células endoteliales capilares y rodeados por la membrana basales y una capa adicional de células neurogliales, la barrera hematoencefálica (BHE) impone un obstáculo formidable para el paso de moléculas. Aunque a menudo mal interpretado como una estructura anatómica, es sobre todo una entidad fisiológicamente funcional, de manera selectiva permitiendo el paso de pocas moléculas solubles en agua, iones, y glucosa (por transporte activo).

BARRERA HEMATOENCEFÁLICA

Es lo suficientemente impermeable a la mayoría de los compuestos, incluyendo células, proteínas y sustancias químicas. Los productos químicos liposolubles, tales como oxígeno, dióxido de carbono, alcohol, anestésicos y analgésicos opioides, disfrutan de un acceso relativamente fácil al sistema nervioso central a través de la intacta BHE. Cuando la BHE pierde su función de barrera, como en el caso de una encefalitis viral o bacteriana, la membrana se ve comprometida y susceptible a la entrada no regulada de sustancias químicas.

PLACENTA La placenta está totalmente desarrollada en

el tercer mes de embarazo y está formada por el cordon embrionario (trofoblasto sincitial) y el endometrio materno (deciduasbasalis). Si bien los gases, vitaminas, aminoácidos, azúcares pequeños, iones, así como productos de desecho, se difunden a través o se almacenan en la membrana placentaria, los virus y las sustancias químicas liposolubles pueden acceder al feto.

PLACENTA Por lo tanto, los mismos principios de

ionización que rigen la absorción de las sustancias químicas influyen en la distribución y el paso a través de la placenta. Sustancias no ionizada, soluble en lípidos obtienen acceso a las sustancias con mayor facilidad que las ionizadas y las solubles en agua. Además, el paso a través de las membranas fetales no depende del número de capas de la placenta forma que el feto madura.