ABORDAJE GENERAL DEL PACIENTE CON UNA ENFERMEDAD INFECTOCONTAGIOSA.

A pesar de los avances en las ciencias médicas que nos ha hecho menos vulnerables a algunas pandemias y epidemias de enfermedades infecciosas, estas continúan presentándose como lo han hecho a lo largo de la historia de la humanidad, y de hecho son la principal causa de muerte en todo el mundo. La infección resulta de un encuentro con un agente potencialmente patógeno con un huésped humano susceptible en conjunción con una adecuada vía de entrada al organismo. La enfermedad es uno de los posibles resultados de la infección, y su desarrollo está relacionado con factores tanto del huésped como del agente.

Factores del huésped que influencian la exposición a un agente infeccioso: Exposición a animales, incluyendo mascotas, Factores conductuales relacionados con la edad, abuso de drogas, consumo

de alcohol. Recepción de sangre o productos derivados de la sangre. Atención y cuidado de niños. Vivir en cuartos cerrados: barracas militares, dormitorios, albergues, asilos e

instituciones para enfermos mentales, prisiones. Consumo de alimentos y agua. Exposición familiar. Género (sexo). Cuidados médicos hospitalarios o ambulatorios. Prácticas de higiene, incluyendo hábitos en el uso de sanitarios y lavado de

manos. Ocupación. Actividades recreativas, incluyendo deportes y el uso de drogas inyectables. La actividad sexual: heterosexual u homosexual, tipo y número de parejas. Asistencia a escuelas. Estado socioeconómico. Viajes, especialmente a países subdesarrollados, y aún a ciertas zonas o

regiones. Exposición a vectores.

Factores que influencian la infección y la ocurrencia y severidad de la enfermedad:

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Edad al tiempo de la infección. Alcoholismo. Defecto anatómico. Resistencia a los antimicrobianos (por el agente). Uso de antimicrobianos (huésped). Enfermedades no infecciosas coexistentes, especialmente crónicas. Infecciones coexistentes. Dosis: cantidad y virulencia del organismo al cual se expone el huésped. Duración de la exposición al organismo. Puerta de entrada al organismo y presencia de trauma en el sitio de

implantación. Género. Carga genética, especialmente aquella que influencia la respuesta inmune. Estado inmunitario al momento de la infección, incluyendo estado de

inmunización. Inmunodeficiencia (específica o inespecífica): natural, inducida por drogas o

viral (VIH). Mecanismo de producción de la enfermedad: inflamatoria, inmunopatológica, o

tóxica. Estado nutricional. Receptores para organismos en células necesarios para la unión y entrada al

organismo.

En general, el paciente con una enfermedad infecto - contagiosa se aborda de modo similar a cualquier paciente, enfatizándose algunos puntos clave en la historia clínica para el diagnóstico: Determinar los órganos y aparatos y sistemas afectados. Identificar el o los agentes responsables de la enfermedad, ya sean virus,

bacterias, protozoarios, helmintos y hongos.

Signos clínicos sugestivos de infección: Fiebre y aún hipotermia o distermia. Comienzo brusco de la enfermedad. Escalofríos, mialgias, artralgias. Linfadenopatías agudas. Hepatomegalia, esplenomegalia. Faringitis.

EL CLINICO Y EL LABORATORIO DE MICROBIOLOGÍA.

Diagnóstico rápido en Infectología.

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Diversos avances técnicos en la medicina nos proporcionan técnicas diagnósticas más rápidas, precisas y económicas, y algunas de ellas son sencillas y prácticas, como el frotis en fresco y especialmente, la tinción de Gram, que frecuentemente proveen las bases para una terapia antimicrobiana empírica racional de inicio. Una vez que se dispone de los resultados definitivos de los cultivos, con pruebas de sensibilidad a antimicrobianos in vitro, y otros estudios serológicos y diversas pruebas, la terapia puede ser ajustada, continuada o combinada.

Selección de las pruebas de diagnóstico en las enfermedades infecciosas.1. Pruebas para la demostración directa del agente infectante en muestras o

especímenes obtenidos del paciente.2. Pruebas para la demostración de una respuesta significativa de anticuerpos en

el paciente (ejemplo: serología con títulos crecientes y / o significativos de anticuerpos específicos en una o más muestras pruebas de aglutinación de látex o aglutinación en tubo, fijación de complemento, inmunoensayo enzimático –ELISA -, contrainmunoelectroforesis, radioinmunoensayo –RIA -, etc.).

3. Pruebas de hipersensibilidad retardada con respuesta cutánea significativa a los antígenos de un agente infeccioso particular (ejemplos: PPD, histoplasmina, coccidioidina, candidina, esporotricina, lepromina, etc.).

4. Demostración de una alteración o anormalidad en una serie pruebas de laboratorio de patología clínica, las cuales sugieren o apoyan la sospecha de alguna enfermedad infecciosa en forma inespecífica.

PRUEBAS PARA DEMOSTRACION DIRECTA DEL AGENTE INFECTANTE EN MUESTRAS O ESPECIMENES OBTENIDOS DEL PACIENTE.

Selección del espécimen, colección y procesamiento. Debe seleccionarse el espécimen que es más probable que contenga al

organismo infectante, y basándose en las características conocidas del proceso infeccioso y los agentes. Por ejemplo, la neumonía causada por Legionella pneumophila, es pobremente diagnosticada de un esputo expectorado, mientras que mejor es diagnosticada la infección mediante una prueba de detección de antígeno urinario de Legionella; sin embargo, si el paciente está infectado con Legionella spp. diferente que Legionella pneumophila serotipo 1, el espécimen óptimo para el diagnóstico debería ser el del lavado bronquioalveolar o biopsia pulmonar debido a que la prueba de antígeno urinario sólo detecta el serotipo 1.

La colección del espécimen apropiado debe realizarse idealmente antes de la administración de los antimicrobianos, para evitar la posible disminución en la recuperación de los microorganismos.

Debe prevenirse la contaminación del espécimen con la flora normal que puede ser encontrada durante el proceso de colección, aunque dicha contaminación en ocasiones puede ser inevitable. Siempre debe emplearse

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equipo y material estéril y realizarse con precaución la asepsia cuando sea necesaria.

Es importante obtener cantidades de muestra adecuadas para las pruebas que se necesitan, por lo que debe tomarse esto en cuenta previo al procedimiento. Particularmente es frecuente que se obtengan muestras insuficientes de líquidos corporales normalmente estériles, como líquido cefalorraquídeo (LCR) o pleural, que requieren de la realización rutinaria de pruebas para detectar múltiples microorganismos, y ello frecuentemente significa la necesidad de repetir estos procedimientos invasivos para obtener otras muestras.

La muestra debe ser representativa del proceso infeccioso y por lo mismo debe colectarse esputo y no saliva, pus de la lesión subyacente y no del orificio de salida, el raspado con el hisopo debe hacerse de la profundidad de la herida y no de la superficie.

El traslado de la muestra debe ser oportuno, cuidadoso y con la mayor brevedad.

Deben etiquetarse o rotularse apropiadamente los especímenes y solicitar expresa y claramente los exámenes o pruebas a realizar, así como los datos generales del paciente, sitio de toma de los especímenes, diagnósticos presuntivos, etc.

Existen medios de transporte y técnicas especiales para determinados exámenes, como aquellos para cultivo de anaerobios, o para pruebas directas de detección con anticuerpos fluorescentes.

Ejemplos de requerimientos para el procesamiento de diversos especímenes: Sangre: deben prepararse los sitios de punción con alcohol al 70% y

posteriormente con tintura de yodo o un iodóforo (isodine) y limpiar la parte superior de las botellas o tubos con alcohol al 70%; no cambiar de agujas para inocular la sangre. Para bacterias rutinarias se requiere de 20 a 30ml de sangre en adultos y de 1 a 3 ml en niños como mínimo por cada muestra, y se recomienda de un mínimo de 2 a 3 muestras por paciente, de diferente sitio, preferentemente venas periféricas. Existen comercialmente botellas para adultos y otras para niños. Para anaerobios estrictos existen especificaciones o instrucciones especiales, y aún botellas especiales según el fabricante de la botella o medio de cultivo. También existen disponibles medios especiales para fijación de antimicrobianos para posteriormente procesarlos y eliminarlos, cuando ya se inició la terapia antimicrobiana, para una mayor probabilidad de aislar al microorganismo.

Aspirado de abscesos: existen medios de transporte especiales para el pus o líquido obtenido o aún puede enviarse en la jeringa con tapón (nunca debe doblarse la aguja). Los hisopos usualmente proveen material insuficiente para realizar el Gram y cultivo. Generalmente el aspirado es apropiado para los cultivos rutinarios, para anaerobios, hongos y micobacterias.

Biopsias: enviarse en frasco estéril, sin soluciones bacteriostáticas salinas o formol.

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Médula ósea: se obtiene 1 a 2 ml de médula para el diagnóstico de histoplasmosis, tuberculosis miliar, brucelosis, Salmonella typhi y leishmaniasis.

Catéter venoso: remuévase asépticamente, y se corta un segmento de 5 cm desde la punta, y se coloca en un contenedor estéril. No son útiles las sondas de Foley ni otros catéteres o tubos de drenaje para cultivo.

Líquido cefalorraquídeo: se requieren 1 a 2 ml para bacterias y virus y 5 a 10 ml para micobacterias y hongos.

Orina: mantenerla refrigerada y transpórtese al laboratorio inmediatamente o aplíquese en un tubo especial con conservador. Deben darse instrucciones especiales al paciente para la obtención de la orina de medio chorro. Su obtención por cateterismo provee muestras con mínima o nula contaminación. Sólo el aspirado suprapúbico es aceptable para el cultivo para anaerobios.

Otros líquidos corporales: enviar 2 a 5 ml para bacterias, y >10ml para hongos y / o micobacterias. Si es necesario, puede utilizarse un medio especial de transporte para anaerobios.

Especímenes respiratorios bajos: deben ser refrigerados si se retarda su envío para evitar el sobrecrecimiento de comensales. El esputo debe ser examinado para determinar si contiene nulo o bajo número de células epiteliales escamosas y para la presencia de suficientes neutrófilos; no es recomendable para anaerobios. Son más útiles los materiales de lavado o biopsia para el diagnóstico, y se recomienda la toma concomitante de hemocultivos.

Excremento: se envían 3 especímenes (1 diario). Se notifica al laboratorio en el caso de sospecharse o buscarse Vibrio, Yersinia, Aeromonas, o Escherichia coli enterohemorrágica. Transpórtese inmediatamente o colóquese en el refrigerador (menos deseable).

Tinciones directas para microorganismos comúnmente usadas. Tinción de Gram: determina bacterias gram – positivas contra gram –

negativas y provee morfología general (cocos o bacilos) y también se tiñen levaduras. Los hongos filamentosos se tiñen pobremente y Nocardia y las micobacterias se tiñen en forma variable. Reactivos: cristal violeta, lugol, alcohol – acetona y safranina. En ocasiones puede ser útil la tinción de Gram de una preparación de “buffy coat” de sangre, que revela los organismos fagocitados en los leucocitos polimorfonucleares en pacientes con bacteremia o fungemia.

Naranja de acridina: útil para ver bacterias que son difíciles verlas con la tinción de Gram, particularmente en botellas de cultivo (Campylobacter, Helicobacter, anaerobios, etc.).

Tinciones para micobacterias: las tinciones de Ziehl-Neelsen y Kinyoun basadas en el carbolfucsina, alcohol-ácido y azul de metileno; y las tinciones de fluorocromo utilizando auramina y rodamina que se unen a los ácidos micólicos de la pared bacteriana son más sensibles y fáciles de leer.

Tinciones para Nocardia: también conocidas como tinciones modificadas para microorganismos ácido-resistentes (ejemplo, la de Kinyoun modificada), y

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también pueden ser usadas para demostrar a Cryptosporidium, Cyclospora e Isospora.

Blanco – calcoflúor: agente blanqueador que se une a la celulosa y quitina, y es útil para teñir hongos. Las levaduras u mohos fluorescen brillantemente, lo que la hace una tinción más sensible que las tradicionales preparaciones en fresco, pero requiere de microscopía de fluorescencia.

Tinciones de anticuerpos fluorescentes: utiliza anticuerpos monoclonales o policlonales específicos contra algún microorganismo. Estos ensayos pueden ser tinciones de anticuerpos fluorescentes directas o indirectas, y es más común el uso del isotiocianato de fluoresceína que el fluorocromo.

Pruebas de detección directa de antígeno por ensayos de aglutinación: Antígenos bacterianos: utilizadas en líquidos normalmente estériles, como

el LCR, suero, orina y otros. Detecta a Streptococcus del grupo B, Haemophilus influenzae tipo B, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y Escherichia coli.

Antígeno fúngico: para Cryptococcus neoformans.

Pruebas de detección directa de antígeno por inmunoensayos enzimáticos (ELISA): Antígenos bacterianos: Streptococcus grupo A, Legionella pneumophila

serotipo 1. Toxinas bacterianas: Clostridium difficile, toxinas de Escherichia coli

similares a la toxina Shiga. Antígeno fúngico: Cryptococcus neoformans. Antígenos parasíticos: Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum, Entamoeba

dispar/histolytica. Antígenos virales: adenovirus 40 / 41, herpes simplex tipos 1 y 2, influenza

A, virus sincitial respiratorio, rotavirus. Antígeno clamidiano: Chlamydia trachomatis.

Ensayos de biología molecular. Hibridización del ADN: para Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis,

diversos hongos y micobacterias. Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): para virus de la

inmunodeficiencia humana (VIH 1 y 2), virus de la hepatitis C y otros virus, micobacterias, hongos, etc.

Métodos rápidos para detección de micobacterias: Pruebas de compuesto marcado quimioluminiscente de ADN para ARN

ribosomal. Análisis de constituyentes celulares, con cromatografía de gas líquido y

cromatografía líquida de alta resolución. Prueba NAP, basada en la inhibición del crecimiento de miembros del

complejo M. tuberculosis por p-nitro--acetilamino-- hidroxipropiofenona

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(NAP), utilizado con el sistema BACTEC y provee identificación presuntiva como complejo M. tuberculosis o no – complejo M. tuberculosis en 5 días, con un alto grado de certeza.

TERAPIA ANTI – INFECCIOSA.PRINCIPIOS BÁSICOS:

1. Tratar de identificar los agentes infecciosos específicos involucrados e investigar su sensibilidad in vitro.

2. Realizar los estudios microbiológicos previamente a la administración de los antimicrobianos.

3. Sólo se justifica una terapia empírica inmediata cuando peligra la vida del paciente y el tiempo es crucial.

4. En la elección de la terapia considerar: El sitio de la infección. Los aspectos farmacológicos (factores farmacocinéticos: la unión a

proteínas séricas, vida media, penetración tisular, vías metabólicas y de excreción y los factores microbiológicos: tipo de actividad antimicrobiana, grado de su actividad que es dependiente de su concentración, y el efecto de concentraciones subinhibitorias o efecto post-antibiótico, interacción con otros antimicrobianos) y toxicológicos del antimicrobiano.

Los factores del huésped, ejemplo: edad, sexo, embarazo, función renal y hepática, estado inmunitario y nutricional, anomalías genéticas o metabólicas, historia de reacciones adversas previas, de hipersensibilidad, alergias, etc.

Los patrones locales vigentes de susceptibilidad y resistencia a los antimicrobianos.

La disponibilidad de los antimicrobianos y aspectos de costo – beneficio.5. La presencia de fiebre, sin más signos de infección, no es indicación para la

administración de terapia antimicrobiana, excepto en pacientes con severo inmunocompromiso. “Los antimicrobianos no son antipiréticos”.

6. Evitar prolongar la terapia innecesariamente. En muchos casos es posible discontinuarla tres días después de la defervescencia.

7. El tratamiento profiláctico post-operatorio por lo general no es necesario prolongarlo. Usualmente basta con una dosis pre y post – operatoria y rara vez se continúa más allá de 48 a 72 horas después del post – operatorio.

8. La terapia de combinación de antimicrobianos está indicada en: Infecciones polimicrobianas. En la terapia empírica, especialmente en infecciones severas o en

inmunocomprometidos.

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Para disminuir el riesgo trans-terapia para microorganismos como Pseudomonas, Serratia y micobacterias.

9. Elegir la vía de administración más apropiada: oral, endovenosa, intramuscular, tópica, etc.

10.Monitorizar estrechamente la respuesta del paciente a la terapia antimicrobiana: Valorar la medición de la capacidad o título bactericida en suero del

antimicrobiano (también llamado título sérico de dilución antimicrobiana), especialmente en infecciones severas como endocarditis, osteomielitis, artritis séptica, empiemas y bacteremias. Algunos investigadores han determinado que un título bactericida en suero de al menos 1:8 puede ser correlacionado con un resultado terapéutico exitoso en la mayoría de las infecciones, pero en endocarditis infecciosa se sugiere un título “pico” o máximo de 1:64, y uno promedio de 1:32

Determinación de las concentraciones séricas de agentes antimicrobianos para evitar su toxicidad por niveles excesivos para agentes como los aminoglucósidos, aminocliocitoles, glucopéptidos, etc., especialmente en pacientes con función renal o hepática alterada. También en esta forma se pueden detectar los niveles séricos inadecuados debido a la dosis insuficiente o por depuración o eliminación inusualmente rápida.

11.Si el paciente no responde a la terapia tras 2 o 3 días de iniciada su

administración, debemos considerar: Posible resistencia del patógeno al antimicrobiano. Penetración tisular insuficiente al sitio de la infección. Ineficiencia in vivo del agente a pesar de que se hubiera reportado sensible

en pruebas in vitro. Presencia de abscesos, cuerpos extraños o inmunidad alterada. Etiología diferente a la sospechada, por ejemplo, administrar terapia

antibacteriana regular ante la verdadera presencia de una infección viral, micótica, parasitaria o micobacteriana; la presencia de otros agentes no detectados para los que la terapia administrada pudiera no tener cobertura, por ejemplo, la presencia de anaerobios estrictos; superinfección por agentes resistentes a la terapia administrada; fiebre inducida por drogas, etc.

USO DE ANTIMICROBIANOS EN PACIENTES CON GRADO VARIABLE DE DISFUNCION RENAL:

Agentes antimicrobianos que no requieren cambio en la dosis sin importar la función renal: anfotericina B *, azitromicina, cefaclor, cefoperazona, ceftriaxona, Cloranfenicol, clindamicina, cloxacilina, dicloxacilina, diritromicina, doxiciclina, eritromicina, grepafloxacino, metronidazol, minociclina, nafcilina, oxacilina, rifampicina, trovafloxacino.

Agentes antimicrobianos que requieren ajuste de dosis sólo con insuficiencia renal severa: amoxicilina, ampicilina, cefamandol, cefotaxima,

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cefotetán, cefonicida, cefoxitina, ceftazidima, ceftizoxima, cefuroxima, cefalexina, cefalotina, ciprofloxacino, claritromicina, esparfloxacino, etambutol, isoniacida, levofloxacino, meropenem, meticilina, mezlocilina, ácido nalidíxico, norfloxacino, ofloxacino, penicilina G, piperacilina, trimetoprima/sulfametoxazol.

Agentes antimicrobianos que requieren cambio de dosis con la alteración de la función renal: amikacina, cefazolina, estreptomicina, flucitosina, gentamicina, imipenem, kanamicina, polimixina B, ticarcilina, tobramicina, vancomicina.

Agentes antimicrobianos contraindicados en insuficiencia renal: cefaloridina, metenamina, nitrofurantoína, ácido para-aminosalicílico, sulfonamidas de acción prolongada, tetraciclinas (excepto doxiciclina y posiblemente minociclina).

* Aún aunque la anfotericina B es excretada primariamente por vías no-renales, este medicamento debe ser utilizado con precaución en pacientes con función renal alterada debido a su nefrotoxicidad.

USO DE ANTIMICROBIANOS EN PACIENTES CON GRADO VARIABLE DE DISFUNCIÓN HEPÁTICA.

Medicamentos que deben ser utilizados con precaución en pacientes con disfunción hepática: ampicilina, azitromicina, clindamicina, cloranfenicol, diritromicina, eritromicina, lincomicina, nafcilina, tetraciclinas.Medicamentos que deben ser utilizados con precaución en pacientes con disfunción hepática severa: ácido fusídico, cefoperazona, ceftriaxona, efavirenz, fluconazol, indinavir, itraconazol, isoniacida, ketoconazol, metronidazol, miconazol, nitrofurantoína, pirazinamida, rifabutina, rifampicina, rimantadina, trovafloxacino.

MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA:

Base molecular de la resistencia a antimicrobianos.-

Resistencia que involucra al cromosoma bacteriano: mutación.

Resistencia que involucra elementos extracromosómicos: plásmidos y elementos transponibles (transposones y secuencias de inserción).

Las mutaciones cromosómicas permiten una evolución microbiana. Las mutaciones puntuales pueden ocurrir en un par de bases de nucleótidos lo cual se

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denomina “cambio micro evolucionario”. Estas mutaciones pueden alterar el sitio blanco donde actúa un antimicrobiano, interfiriendo con su actividad. Las mutaciones puntuales de locaciones críticas de los genes de una “antigua” beta-lactamasa (ejemplos: genes para TEM-1 , SHV-1) son primariamente responsables del arreglo notorio de nuevas beta-lactamasas de amplio expectro recientemente reconocidas. Un segundo nivel de variabilidad genómica en las bacterias denominado “cambio macro evolucionario” y resulta en reacomodos a una escala completa de grandes segmentos de ADN como un evento único. Tales reacomodos incluyen inversiones, duplicaciones, inserciones, deleciones, o transposición de grandes secuencias de ADN de una locación del cromosoma bacteriano o plásmido a otro. Estos reacomodos a grandes escalas de grandes segmentos del genoma bacteriano, son creados frecuentemente por elementos genéticos especializados conocidos como transposones o secuencias de inserción, los cuales tienen la capacidad de moverse independientemente como una unidad del resto del genoma bacteriano. Un tercer nivel de variabilidad genética en las bacterias es creado por la adquisición de un ADN externo, acarreado por plásmidos, bacteriófagos, secuencias de ADN desnudas, o elementos genéticos transponibles. La importación de ADN externo de elementos extracromosómicos además contribuye a la capacidad para hacerles frente a las presiones de selección impuestas por los agentes antimicrobianos. Una vez que un gen de resistencia se desarrolla o expresa, este determinante de resistencia puede diseminarse a otras bacterias por transformación, transducción, conjugación o transposición.

Los genes estructurales que median la resistencia a antimicrobianos frecuentemente están ligados estrechamente y pueden existir en grupos asociados a lo largo del cromosoma o plásmido. Existen unas secuencias de ADN adyacentes a los genes de resistencia (R) y frecuentemente existen cerca de los sitios promotores unidades de integración conocidas como integrones.

MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA A ANTIMICROBIANOS.

Se han descrito al menos ocho mecanismos distintos de resistencia a antimicrobianos en las bacterias:

1. Inhibición enzimática. - Lactamasas.- Son enzimas que inactivan estos antibióticos al romper el

enlace tipo amida del anillo - lactámico. Existen numerosos tipos de - lactamasas codificadas por genes cromosómicos o por genes transferibles localizados en plásmidos o transposones. Bush, Jacoby y Medeiros clasificaron las - lactamasas en 4 grupos. De estos grupos las de mayor importancia en la clínica, debido a que no son inhibidas por el ácido clavulánico y otros inhibidores de - lactamasas son las del grupo 1,

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cefalosporinasas (ejemplos: las producidas por Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Morganella morganii, y la MIR-1 por Klebsiella pneumoniae); las del grupo 3, carbapemenasas (ejemplos: las producidas por algunos Bacteroides fragilis, Bacillus cereus, y Stenotrophomonas maltophilia, las IMP-1 producida por Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Alcaligenes xylosoxidans, Pseudomonas putida y Klebsiella pneumoniae); las del grupo 3, penicilinasas (ejemplo: Burkholderia cepacia; y otras cuya inhibición por ácido clavulánico es disminuida, como las de clase 2br, resistentes a inhibidores.

Enzimas modificadoras de aminoglucósidos: existen más de doce tipos identificados de estas enzimas, capaces de tres reacciones generales: N-acetilación, O-nucleotidilación, y O-fosforilación.

Cloranfenicol acetiltransferasa. Eritromicina esterasa.

2. Alteraciones en las membranas bacterianas. Alteración de la permeabilidad de la membrana externa.- Este mecanismo

es común en el caso de algunos gram-negativos debido a su membrana externa, que es una bicapa lipídica que actúa como una barrera para la penetración de algunos antibióticos a la célula, y esta membrana no la tienen los gram-positivos. El paso de los antibióticos hidrofílicos a través de la membrana externa, es facilitado por la presencia de porinas, proteínas que están organizadas formando canales de difusión acuosos. Las bacterias producen un gran número de porinas, y pueden regular el número relativo de porinas en respuestas a la osmolaridad del medio circundante. Algunas bacterias pueden presentar mutaciones que resulten en la pérdida de porinas específicas, determinando resistencia a diversos antibióticos - lactámicos (ejemplos: cepas de Salmonella typhimurium resistentes transterapia a múltiples cefalosporinas, Pseudomonas aeruginosa resistente a imipenem) y al ácido nalidíxico y otras quinolonas (Serratia marcescens y Pseudomonas aeruginosa)

3. Permeabilidad de la membrana interna.- La generación de energía o la fuerza motora de protones que se requiere como substrato para el transporte al interior de la célula a través de la membrana interna puede estar alterada en mutantes resistentes a aminoglucósidos, especialmente durante el curso de tratamiento a largo plazo con aminoglucósidos, situación que ha ocurrido con mutantes de Pseudomonas, E. coli, S. aureus y Salmonella spp.

4. Promoción del flujo del antibiótico.- Este es el principal mecanismo por el cual se desarrolla resistencia a las tetraciclinas en bacilos gram-negativos, y se observa también contra múltiples antimicrobianos en E. coli, Shigella. Algunas bacterias entéricas también inhiben a los macrólidos y quinolonas mediante un eflujo activo y algunas cepas de S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus, y S. epidermidis resisten la acción de macrólidos, estreptograminas y azálidos.

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5. Alteración de los sitios blanco ribosomales.- Este mecanismo es común contra varios antimicrobianos, incluyendo tetraciclinas, macrólidos, lincosamidas, aminoglucósidos, al alterarse su sitio de unión ribosomal.

6. Alteración de los sitios blanco precursores de la pared bacteriana.- Situación que ocurre con los antibióticos glucopéptidos, tales como vancomicina y teicoplanina que evitan la incorporación de precursores al interior de la pared bacteriana, y por medio de síntesis de precusores diferentes, ej. depsipéptidos terminales (D-alanina-Dlactato en lugar de la D-alanina-D-alanina usuales) E. faecium es resistente a ellos, y por conjugación la puede transmitir a E. faecalis, S. pyogenes, S. sanguis y Listeria monocytogenes. Sin embargo este mecanismo también puede ser mediado cromosómicamente y por otros mecanismos aún no esclarecidos.

7. Alteración de las enzimas blanco.- -Lactámicos.- Los antibióticos beta-lactámicos inhiben las bacterias por

medio de la unión covalente con las proteínas que ligan penicilinas (PBPs por sus siglas en inglés) en la membrana citoplasmática. Estas proteínas blanco catalizan la síntesis del péptidoglucano que forma la pared celular de la bacteria, y la alteración de estas enzimas (PBPs) puede conducir a la resistencia contra estos antibióticos. Este mecanismo se ha observado especialmente en cepas resitentes a penicilina de S. pneumoniae, y diversos S. viridans (ej. S. mitis), E. faecium, y especialmente con diversos Staphylococcus tanto S. aureus como S. epidermidis resistentes a meticilina, además de cepas de N. gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, y H. influenzae - lactamasa negativas y resistentes a penicilinas.

Sulfonamidas y trimetoprim.- Las sulfonamidas compiten con el ácido para-aminobenzoico (PABA) para unirse a la enzima sintetasa del dihidropteroato, y por lo tanto, frenan la generación de pteridinas y ácidos nucleicos. La resistencia a las sulfonamidas, puede estar mediada por la producción de una enzima sintetasa de dihidropteroato que sea resistente a la unión de las sulfonamidas, como sucede con diversas bacterias gram-negativas, a través de plásmidos. El más común mecanismo de resistencia transferible a trimetoprim ocurre en forma similar, mediante la producción de una reductasa del dihidrofolato resistente a la acción o inhibición por esta droga, y es mediado cromosómicamente o por plásmidos.

Quinolonas.- La girasa del ADN es necesaria para el superenrrollamiento del ADN cromosómico en las bacterias, para tener una eficiente división celular. Pueden ocurrir mutaciones en las subunidades cromosómicas que codifican esta enzima, especialmente en el locus gyrA, pero también pueden darse en el locus gyrB. Este mecanismo está reportado en

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diversas enterobacterias y P. aeruginosa, además de S. aureus y otros gram-positivos. Recientemente se ha descrito un plásmido transferible en K. pneumoniae.

Macrólidos.- La metilación del rARN.

8. Inhibición del antibiótico por “bypass” (elución).- El desarrollo de auxotrofos, en los cuales los requerimientos del factor de crecimiento son diferentes al de la cepa silvestre confiere resistencia a algunos antibióticos. Estos mutantes requieren substratos que normalmente son sintetizados por las enzimas blanco, y si los substratos están presentes en el medio ambiente, los organismos son capaces de crecer a pesar de la inhibición de la enzima responsable de su síntesis. Ejemplo: las bacterias que pierden la enzima sintetasa del timidilato son “timina- dependientes” y no pueden sintetizar el timidilato por la vía habitual, y por ello requieren de suplementos exógenos de timidina para sintetizar timidilato por las vías naturales y son por lo tanto altamente resistentes a trimetoprima.

GENERALIDADES SOBRE LOS ANTIMICROBIANOS.

Efecto post-antibiótico.-Consiste en que con el uso de algunos antimicrobianos se puede lograr que

luego de interrumpir la administración de los mismos, existe cierto período en el cual, a pesar de que existan concentraciones sub-inhibitorias de los mismos, persiste la inhibición del crecimiento bacteriano. Aunque se desconoce el mecanismo preciso de este efecto, se piensa que en alguna medida influyen la unión residual del fármaco a las proteínas blanco, la recuperación tardía del metabolismo y las alteraciones morfológicas prolongadas de las bacterias. Este efecto se ha demostrado en experimentos inicialmente in vitro y posteriormente in vivo. Los antimicrobianos que poseen este efecto en forma más significativa son los aminoglucósidos, los carbapenémicos (Imipenem, meropenem), las quinolonas y los glucopéptidos.

Antimicrobianos activos contra microorganismos intracelulares.-

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Los macrólidos, lincosamidas, Tetraciclinas, cloranfenicol, quinolonas, Rifamicinas, sulfonamidas, inhibidores de dihidrofolato-reductasa.

Antimicrobianos que penetran al sistema nervioso central y son de utilidad máxima contra las infecciones de este sistema.-

Las penicilinas, las cefalosporinas de tercera generación, el meropenem, atraviesan la barrera hematoencefálica apropiadamente cuando existe alteración (inflamación) de la misma, pero aún sin alteración de la misma (estando íntegra) la atraviesan en forma muy apropiada medicamentos como el cloranfenicol, el metronidazol, las sulfonamidas y las Rifamicinas. Los medicamentos que no tienen penetración satisfactoria al sistema nervioso central son las cefalosporinas de primera y segunda generaciones, el imipenem, los Macrólidos, las lincosamidas (Clindamicina) y ante todo los aminoglucósidos.

Efectos secundarios y/o tóxicos en general de los antimicrobianos.-

Fotosensibilidad.- Sulfonamidas (y en menor grado la trimetoprima), tetraciclinas (especialmente doxiciclina), quinolonas (especialmente esparfloxacino y lomefloxacino) y azitromicina.

Ototoxicidad.- Especialmente los aminoglucósidos (especialmente si se co-administran junto con diuréticos de asa como la Furosemida, o con otros antimicrobianos de potencial efecto ototóxico), la Vancomicina, la minociclina, algunas cefalosporinas, y en menor grado algunos macrólidos (eritromicina, claritromicina y azitromicina).

Efecto tipo disulfiram (cuando se consumen simultáneamente con bebidas alcohólicas).- Consiste en la presencia de taquicardia, enrojecimiento, cefalea, calambres abdominales, náuseas, vómito y diarrea, hasta colapso cardiovascular, arritmias cardíacas y muerte. Puede ocurrir con los siguientes antimicrobianos: metronidazol (no deben consumirse bebidas alcohólicas durante el tratamiento con este fármaco o por lo menos tres días después del mismo, y no debe administrarse a pacientes que hayan tomado disulfiram en las últimas dos semanas para evitar psicosis tóxicas agudas), antimicrobianos beta-lactámicos con cadena lateral metiltiotetrazol (MTT), como el cefamandol, cefotetán, cefmetazol, cefoperazona y moxalactam (estos fármacos por la presencia de esta cadena lateral MTT también son capaces de causar hipoprotrombinemia la cual se previene o trata con la administración de vitamina K) y con cloranfenicol (reacciones menores), al igual que con antifúngicos como el ketoconazol.

Potencial alto de causar flebitis química.- Las penicilinas penicilinasa –resistentes (especialmente la nafcilina y en menor grado la meticilina y oxacilina; la extravasación puede producir necrosis de los tejidos), la cefalotina y cefapirina (hasta 20%), la cefepima (aprox. 10%), otros beta-lactámicos (entre ellos la ampicilina/sulbactam, penicilinas antipseudomonas como la ticarcilina con o sin clavulanato, la piperacilina con o sin tazobactam, el aztreonam, la cefotaxima y

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ceftizoxima, todos se relacionan con flebitis en un 2 a 5%); además la Vancomicina, la eritromicina, las Tetraciclinas (éstas pueden utilizarse par pleurodesis química, pero con el inconveniente de causar dolor y fiebre intensos), la Clindamicina, la anfotericina B, etc.

Reacciones de cambios de coloración de tejidos.-a. Bebé amarillo.- Las sulfonamidas cruzan la plancenta y se

excretan por la leche materna; pueden desplazar la bilirrubina de la albúmina y causar kernicterus; por ende, no deberán usarse en recién nacidos o en embarazadas cerca del término.

b. Adulto amarillo.- Diversos antimicrobianos pueden causar hepatitis, como la oxacilina y, en particular la tetraciclina intravenosa administrada en dosis mayores a 2 g/día (que pueden ser mortales prescrita en varones de edad avanzada por más de dos semanas, causándoles hepatitis colestásica con ictericia reversible, frecuentemente de 4 semanas después de interrumpir el tratamiento). El estolato de eritromicina puede causar colestasis intrahepática en adultos (1:1000), no así en niños. La ceftriaxona a veces ocasiona pseudolitiasis secundaria a estasis biliar (demostrada por ultrasonido en el 50% de los casos y sintomática sólo en el 9%). La estasis biliar es más probable con dosis altas (de > 2 g/día, nutrición parenteral total (NPT) e ingesta oral deficiente. Los síntomas han obligado a colecistectomía. La novobiocina (cuyo uso es muy limitado, por ejemplo, en portadores de S. aureus meticilina resistente) puede causar coloración amarillenta de la piel, escleróticas y plasma, secundario a un metabolito pigmentado amarillo, sin que se trate de hiperbilirrubinemia.

c. Bebé gris.- La cianosis progresiva de color ceniciento que aparece 3 a 4 días después de dosis altas de cloranfenicol produce el síndrome del bebé gris, el cual se acompaña de una alta tasa de mortalidad (40%) y se debe a concentraciones séricas altas del fármaco no conjugado, secundario a inmadurez de la función hepatorrenal.

d. Síndrome de cuello rojo u hombre rojo.- La infusión rápida de vancomicina puede causar enrojecimiento de la porción superior del cuerpo (exantema mediado por histamina) que no constituye una reacción alérgica y normalmente se resuelve al disminuir la velocidad de la infusión, con o sin un antihistamínico. En ocasiones, sin no se actúa oportunamente y progresa la reacción, puede sobrevenir un estado confusional con hipotensión arterial, colapso cardiovascular, arritmias cardíacas y la muerte. La teicoplanina (otro glucopéptido) puede causar este síndrome con menor frecuencia.

e. Tiroides pardonegruzca.- Cuando se administran durante períodos prolongados, las tetraciclinas pueden causar una

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coloración microscópica pardonegruzca de la tiroides. La minociclina es posible origen de pigmentación y cambios de color (a menudo purpúreo) de la piel (ante todo en cicatrices), mucosas y nuevo tejido óseo.

f. Orina color café.- Se ha informado de oscurecimiento de la orina en casi 1 de cada 100,000 pacientes que toman metronidazol y probablemente sea debida a un metabolito inocuo.

g. Síndrome de la langosta roja.- La rifampicina produce coloración roja anaranjada de la orina, lágrimas y sudor (que mancha lentes de contacto suaves o los implantes). La dosificación excesiva puede causar enrojecimiento generalizado que da origen a este síndrome.

h. Cambios de color de los dientes.- Las tetraciclinas causan oscurecimiento (pardo a verdoso) de los dientes en desarrollo. Ciprofloxacino ha causado coloración verdosa de los dientes cuando se administra a prematuros.

i. Ceguera a los colores rojo y verde.- Las dosis altas de etambutol (agente antimicobacteriano primario) causan neuritis óptica que se manifiesta clínicamente con disminución de la agudeza visual, escotomas centrales y pérdida de la percepción del rojo y el verde.

Antimicrobianos que deben evitarse en el embarazo.-

1) Aminoglucósidos: posible toxicidad del VIII par nervioso craneal en fetos.

2) Eritromicina: potencialmente hepatotóxica para mujeres que reciben dosis intravenosas altas.

3) Tetraciclinas: problemas de dientes y huesos en el lactante y hepatoxicidad en la madre.

4) Sulfonamidas: kernicterus en recién nacidos si se administran cerca del término.

5) Quinolonas: tienen potencial teratogénico controvertido (uso sólo en casos en los que no existe un fármaco primario atóxico).

6) Claritromicina: tiene potencial teratogénico.

Antimicrobianos nefrotóxicos.-1) Aminoglucósidos: necrosis tubular proximal.2) Meticilina (y otras penicilinas): nefritis intersticial aguda hasta en 1

de cada 6 pacientes que reciben dosis altas durante períodos

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prolongados (>200 mg/kg/día); también puede causar cistitis hemorrágica aguda.

3) Demeclociclina: diabetes insípida nefrógena.4) Sulfonamidas: nefropatía obstructiva.5) Tetraciclina (preparaciones caducas y los productos de su

degradación): síndrome de Fanconi (disfunción tubular proximal renal reversible, con glucosuria renal e hiperfosfaturia).

6) Penicilinas anti-Pseudomonas (carbenicilina, ticarcilina, piperacilina, mezlocilina) y otras penicilinas: alcalosis hipokalémica (la fracción de penicilina actúa como un anión que no es reabsorbido dentro de la nefrona).

7) Penicilinas y sulfonamidas: daño glomerular con hipersensibilidad.

Hiperkalemia.- La penicilina K acuosa cristalina, administrada por vía intravenosa en dosis altas en pacientes con insuficiencia renal; la trimetoprima bloquea la reabsorción del sodio y secreción de potasio de los túbulos renales distales y puede ocasionar Hiperkalemia reversible; se ha observado principalmente en sujetos con infección por VIH a los que se administran dosis altas de Trimetoprima/sulfametoxazol para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis carinii (hasta en 21% de los pacientes).

Hipocalemia.- varias penicilinas (sobre todo antipseudomonas) pueden actuar como aniones no reabsorbidos en los riñones y ocasionar hipokalemia; entre ellas la nafcilina a dosis altas (200 a 300 mg/kg/día). Además antifúngicos como la anfotericina B.

Convulsiones.- 1) Imipenem: ocurren con baja frecuencia a la dosis habitual de 500

mg cada 6 horas, pero sucede hasta en un 10% de pacientes que reciben dosis altas (1 g c/6 horas). Es necesario reducir la dosis en personas de edad avanzada con función renal disminuida, enfermedad cerebrovascular o trastornos convulsivos. El meropenem, otro carbapenémico, propende menos a causar convulsiones.

2) Penicilina acuosa por vía intravenosa: ésta así como todas las penicilinas y otros beta-lactámicos pueden ocasionar irritabilidad del sistema nervioso central si sus valores plasmáticos son altos (dosis altas o insuficiencia renal). Otros ejemplos: cefalotina a dosis altas (300 mg/kg/día) en pacientes con insuficiencia renal o cefazolina si se administra intraventricularmente. En caso de opciones antibióticas limitadas, los médicos han de ajustar la dosis de penicilina a la actividad convulsiva y luego reducir la cantidad administrada, ante todo en el tratamiento de endocarditis.

3) Quinolonas: todas son inhibidoras del ácido gamma-aminobutírico (GABA), pero sólo en muy pocos casos causan convulsiones.

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4) Metronidazol: en raras ocasiones causa convulsiones, sin embargo, puede inducir también un cuadro parecido a la meningitis aséptica.

Antimicrobianos relacionados en forma más usual con diarrea por Clostridium difficile: los antimicrobianos citados con más frecuencia son la ampicilina, las cefalosporinas y la clindamicina (este problema inicialmente se describió en 1977 relacionado con la clindamicina). Para que ocurra la enfermedad, se deben dar las condiciones siguientes: 1) la colonización por C. difficile; 2) uso de antimicrobianos, y 3) producción de toxinas de C. difficile. Agentes como los aminoglucósidos y el aztreonam parecen conllevar menor riesgo de causar este problema. Este problema habitualmente se diagnostica mediante la demostración en heces de las toxinas de C. difficile, la presencia de leucocitos en heces, y el tratamiento de elección es el metronidazol, preferentemente por vía oral a dosis de 250 a 500 mg cada 6 horas durante 7 a 14 días o si no se tolera se puede usar por vía parenteral a dosis de 500 mg IV cada 6 a 8 horas. Una alternativa es el empleo de Vancomicina 125 mg VO cada 7 horas durante 7 a 14 días, pudiendo elevarse hasta 500 mg VO cada 6 horas en casos refractarios, con una recurrencia potencial de 10 a 20% de los pacientes después del tratamiento inicial.

Antimicrobianos relacionados con bloqueo neuromuscular: en pocas ocasiones el uso de aminoglucósidos empeora los problemas neurológicos de pacientes a quienes se interrumpe la ventilación mecánica; enferma con miastenia gravis, botulismo o parkinsonismo y adultos con hipomagnesemia. Además se ha informado que en raros casos la clindamicina potencia el bloqueo neuromuscular.

Antimicrobianos que aumentan el potencial hemorrágico: especialmente este problema se ha asociado al empleo de antimicrobianos de amplio espectro, como penicilinas antipseudomonas (especialmente la carbenicilina y ticarcilina), al intervenir con la agregación plaquetaria y se relacionan con diátesis hemorrágica en algunos pacientes. Este efecto es más frecuente en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal o que han sido operados recientemente y, según parece son potenciados por el ácido acetilsalicílico o los antiinflamatorios no esteroideos.

PENICILINAS

La penicilina fue descubierta por Fleming en 1928, y fue producida comercialmente hasta 1941, y hasta fines de los 1940s la penicilina G fue disponible para su uso general. La estructura básica de la mayoría de las penicilinas consta de un anillo tiazolidina, el anillo - lactámico y una cadena lateral. El anillo - lactámico es esencial para su actividad antibacteriana. La cadena lateral determina en gran parte el espectro antibacteriano y las propiedades farmacológicas de cada penicilina en particular. La aparición de microorganismos productores de - lactamasas, particularmente Staphylococcus aureus, determinó la necesidad de desarrollar nuevos compuestos con resistencia a la hidrólisis por - lactamasas y también para encontrar agentes más activos que

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la penicilina G contra especies gram - negativas. De esta manera se tuvieron que sintetizar numerosas penicilinas semisintéticas, la primera de las cuales fué la meticilina, activa contra S. aureus productor de - lactamasa, seguido por la ampicilina, activa contra algunos bacilos gram-negativos; y carbenicilina, la cual tiene actividad contra Pseudomonas aeruginosa, y otras. Mecanismo de acción: inhiben el último paso de la síntesis de la pared bacteriana, interactuando con las proteínas que ligan penicilinas e inhibiendo la transpeptidación de los péptidoglucanos.

CLASIFICACIÓN: Penicilinas naturales: penicilina G sódica o potásica cristalina (IV),

penicilina G procaínica (IM), penicilina G benzatínica (IM), penicilina V potásica (VO), feneticilina (VO). Son activas contra muchos microorganismos grampositivos (excepto estafilococos) y anaerobios, espirilos (treponemas, borrelias, leptospiras). Son de primera elección en infecciones por meningococo, Pasteurella multocida.

Penicilinas penicilinasa - resistentes: meticilina (IM, IV), nafcilina (IM,IV), isoxazolil penicilinas, como la cloxacilina (VO), dicloxacilina (VO, IV), flucloxacilina (VO), oxacilina (VO, IM, IV). Este grupo se desarrolló para el tratamiento de infecciones por estafilococos productores de penicilinasa, y su uso es casi exclusivo contra estos agentes, pues su espectro de actividad no es bueno contra anaerobios, gramnegativos y espirilos. Desgraciadamente cada vez son más frecuentes las infecciones por estafilococos resistentes a meticilina, especialmente en infecciones intrahospitalarias.

Aminopenicilinas: ampicilina (VO, IM, IV), amoxicilina (VI, IV, IM), bacampicilina (VO), hetacilina. Este grupo de penicilinas amplían la cobertura de las penicilinas naturales contra algunas bacterias gramnegativas, como Salmonella, Haemophilus influenzae (no productora de betalactamasa), y todavía son útiles contra muchas infecciones enterocócicas (habitualmente en combinación con un aminoglucósido) y listeriosis (Listeria monocytogenes).

Carboxipenicilinas: carbenicilina (IV), indanilcarbenicilina (VO), ticarcilina (IM, IV). Aumentan la cobertura de algunas enterobacterias gramnegativas y algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa y especies de Bacteroides.

Ureidopenicilinas: azlocilina (IM, IV), mezlocilina (IM, IV), piperacilina (IM, IV). Tiene mejor actividad contra bacterias grampositivas (incluidos los enterococos) y anaerobios, comparándolas con las carboxipenicilinas.

Amidinocilinas: amdinocilinam, pivamdinocilinam. Otras de amplio espectro: temocilina.

Un efecto adverso que ocasionalmente se observa con el empleo de la penicilina es la reacción de Jarisch-Herxheimer, que es un trastorno febril agudo y sistémico que se acompaña de cefalea, mialgias, taquicardia,

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hiperventilación, vasodilatación con enrojecimiento e hipotensión moderada, que puede ocurrir en las primeras 24 horas (por lo general 1 a 2 horas) posteriores al inicio de tratamiento contra la sífilis con antimicrobianos eficaces, en particular con la penicilina. Esta reacción es común en pacientes con sífilis en etapa temprana (ocurre en 70 a 90% de los pacientes con sífilis secundaria), pero puede sobrevenir en cualquier etapa. Se ha de informar al paciente sobre esta posible reacción adversa, que puede durar 12 a 24 horas y cede sola, pero puede tratarse con antipiréticos y su intensidad es variable. La reacción puede ser importante en la sífilis cardiovascular y neurosífilis; es posible que los esteroides modifiquen los síntomas favorablemente (quizá al inhibir la liberación de pirógenos termoestables). Esta reacción puede inducir trabajo de parto prematuro en embarazadas o causar sufrimiento fetal, pero ello no debe impedir o demorar el tratamiento.

El síndrome de Hoigne es una reacción psiquiátrica aguda no alérgica a las penicilinas, particularmente las de depósito (procaínica o benzatínica). Los pacientes pueden sentir temor a la muerte, confusión, alucinaciones auditivas y visuales y, posiblemente, palpitaciones, taquicardia y cianosis. En todos los casos ocurren convulsiones o espasmos generalizados. Los síntomas usualmente ceden en varios minutos a una hora y no está indicado algún tratamiento específico. Aunque se desconoce la causa exacta del síndrome, históricamente se ha relacionado a menudo con la penicilina procaínica (de aquí la teoría de la reacción a la penicilina); no obstante, también se ha mencionado, aunque muy pocas veces, con la penicilina benzatínica y amoxicilina.

CEFALOSPORINASAisladas del antes llamado Cephalosporium acremonium (ahora llamado Acremonium chrysogenum), por Giuseppe Brotzu, en Cagliari, Cedeña, Italia, a mediados de los 1940s. En 1948 Brotzu envió un cultivo de su microorganismo a Oxford, donde aislaron diversos factores antibacterianos, entre ellos la cefalosporina N, la cefalosporina P y la cefalosporina C, y de esta última sustancia se derivaron las primeras cefalosporinas semisintéticas para uso clínico. En 1962 apareció la primera cefalosporina, sin embargo, hasta los 70s las cefalosporinas se emplearon en mayor escala, con amplia aplicación terapéutica y un uso clínico establecido. Tienen el mismo mecanismo de acción que las penicilinas.

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CLASIFICACIÓN:

A. PRIMERA GENERACIÓN.- Mas activas contra cocos gram positivos (incluyendo estafilococos productores de penicilinasa), los enterococos son resistentes. Actividad limitada contra bacilos gram negativos: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis indol negativo. No atraviesan la barrera hematoencefálica, con excepción de la cefaloridina.

Cefalotina (Keflin, IV, IM). Cefazolina (Ancef, Kefzol, IV, IM). Cefapirina (Cefadyl, IV, IM). Cefradina (Velocef, VO, IV, IM). Cefalexina (Keflex, Ceporex, VO). En Europa disponible también IV e

IM. Cefadroxilo (Duracef, VO). Cefaloridina. Cefaloglicina.

Usos clínicos: las más usadas son la cefalotina y la cefazolina por vía parenteral y la cefalexina por la vía oral. Debido a su actividad contra cocos Gram positivos son alternativas útiles de la penicilina para el tratamiento de diversas infecciones por estafilococos o estreptococos no pertenecientes al grupo de los enterococos.

B. SEGUNDA GENERACIÓN.- Actividad contra cocos gram positivos aproximadamente igual o ligeramente menor que las cefalosporinas de 1ª generación, pero mayor actividad contra E. coli, K. pneumoniae y P. mirabilis. También activas contra algunos gram negativos productores de - lactamasa, como H. influenzae y Moraxella catarrhalis, y S. Pneumoniae relativamente resistente a penicilina.

Cefamandol (Mandol, IV, IM). Cefonicida (Monocidur, IV, IM). Cefuroxima (Zinnat, IV, IM). Muy utilizada en neumonías comunitarias y

en meningitis. Acetoxietilcefuroxima (Zinnat, VO) Cefaclor (Ceclor, VO). Este antimicrobiano causa potencialmente una

reacción parecida a la enfermedad del suero en 0.1 a 0.5% de los pacientes, especialmente quienes reciben tratamientos múltiples. La reacción se caracteriza por artralgias y exantema (incluyendo el eritema multiforme), pero sin linfadenopatía, proteinuria o formación de complejos inmunes.

Cefatricina. Cefotiam.

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Ceforanida. Cefprozil (Cefzil, VO). Loracarbef (Loracef, Lorabid, VO): carbacefem. Cefoxitina (Mefoxin, IV, IM): cefamicina. Cefotetán (Cefotan, IV, IM): cefamicina. Cefmetazol (Zefazone, IV): cefamicina.Subgrupo de cefamicinas de las cefalosporinas de 2ª generación: muy buena actividad contra diversos cocos positivos y algunos bacilos gram negativos aeróbicos, pero menos activas que las de 1ª generación contra cocos gram positivos anaeróbicos estrictos, pero con mayor actividad contra Bacteroides spp. Cefotetán y cefmetazol son menos activos que cefoxitina contra gram negativos anaerobios diferentes que B. fragilis. Su uso clínico principalmente se da en infecciones intraabdominales y pélvicas (enfermedad pélvica inflamatoria), en neumonías nosocomiales por aspiración y en infecciones del pié en los diabéticos.

C. TERCERA GENERACIÓN.- Menos activas que la primera generación contra cocos gram positivos aerobios, y mucho mayor actividad contra enterobacterias. Generalmente resistentes a ellas bacilos gram negativos fastidiosos como Serratia, Enterobacter, Acinetobacter, Pseudomonas. Sólo modesta actividad contra anaerobios (ceftizoxima es la más activa del grupo). En general las administradas por vía parenteral, alcanzan muy buenas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo al atravesar la barrera hematoencefálica, lo que las hace muy útiles en el tratamiento de las meningitis. Se emplean principalmente en infecciones severas causadas por microorganismos Gram negativos y estos agentes no deberían usarse en la mayoría de las infecciones adquiridas en la comunidad, ya que en estos casos las infecciones por microorganismos con resistencias múltiples son inusuales y se dispone de agentes con un espectro de actividad menor pero con igual eficacia.

ORALES (no activas contra Pseudomonas aeruginosa): Cefixima (Novacef, Denvar). Ceftibuteno (Cedax). Cefpodoxima (Orelox). Cefetamet (Globocef). Cefdinir (Omnicef).La cefixima y ceftibuteno carecen casi por completo de actividad antiestafolocócica.Usos clínicos: principalmente en infecciones de vías respiratorias bajas (neumonías, exacerbaciones de bronquitis crónica) o altas (especialmente

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en sinusitis, otitis media, y en ocasiones hasta en faringoamigdalitis), en infecciones gastrointestinales y de vías urinarias.

PARENTERALES (no activas contra Pseudomonas aeruginosa): Cefotaxima (Claforan, IV, IM). Ceftriaxona (Rocephin, Terbac, Ceftrex, IV, IM). Ceftizoxima (Cefizox, IV, IM). Moxalactam (IV, IM): carbacefem. Cefodizima (Modivid, IV, IM). Cefmenoxima.

PARENTERALES CON ACTIVIDAD CONTRA Pseudomonas aeruginosa. Son las menos activas de las cefalosporinas de 3ª generación contra cocos gram positivos aerobios, y muestran actividad principalmente contra bacilos gram negativos aerobios, siendo activos contra Pseudomonas aeruginosa: Ceftazidima (Fortum, Tazidime, Tazicef, IV, IM). Cefoperazona (Cefobid, IM, IV). Actividad moderada contra anaerobios

estrictos. Cefpiramida (IM, IV). Cefsulodina (IM, IV). D. CUARTA GENERACIÓN.- Mayor actividad contra cocos gram positivos

que las de 3ª generación, especialmente contra enterococos, y ligeramente contra estafilococos, tienen muy buena actividad contra enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa.

Cefpiroma (Cefrom, IV, IM). Cefepime (Maxipime, IV, IM). Cefquinoma. Cefozoprán. Cefclidina. Cefoselis.

MONOBACTÁMICOS

Son antibióticos naturales, que fueron descubiertos en 1981 por dos grupos independientes de investigadores. Derivados de una bacteria, el Chromobacterium violaceum, y posteriormente determinados que son producidos por innumerables gérmenes que viven de manera natural en la tierra, por otras especies además de la ya mencionada, como Agrobacterium, Gluconobacterium, Flexibacterium, Pseudominas, Acetobacter. Tienen un anillo beta-lactámico monocíclico, y no tienen actividad apreciable contra bacterias gram positivas o anaeróbicas, pero sí tienen actividad contra enterobacteriáceas, Pseudomonas y otros gram negativos. Las especies gram negativas resistentes son Klebsiella oxytoca, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, otras especies de Pseudomonas (no aeruginosa).

Aztreonam (Monobac, IV, IM). Este antimicrobiano puede prescribirse incluso en casos de alergia a alguna penicilina o cefalosporina, excepto en el caso de alergia grave a la Ceftazidima, con la que comparte la

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misma cadena lateral y puede haber actividad cruzada entre estos dos agentes. No se absorbe por la vía gastrointestinal. Dosis estándar de 1 g cada 8 a 12 horas para infecciones por enterobacterias que causan infecciones de vías respiratorias, intraperitoneales, vías genitales de la mujer, infecciones de la piel, huesos y articulaciones. En caso de infecciones urinarias, conviene utilizar dosis de 0.5 g cada 12 horas. En caso de infecciones por Pseudomonas aeruginosa, se recomienda una dosis de 2 g cada 8 horas, particularmente se trata de una infección pulmonar. Otros usos: sepsis, infecciones biliares, infecciones gonocócicas agudas.

Carumonam. Tigemonam.

CARBAPÉNEMICOS (Tienamicinas).Son derivados de la tienamicina, un compuesto derivado del Streptomyces cattleya. Tienen actividad in vitro excelente contra cocos gram positivos (pero no contra todos los Streptococcus pneumoniae resistentes a penicilina, y también son resistentes Enterococcus faecium, y estafilococos resistentes a meticilina), cocos gram negativos, bacilos gram positivos (sólo resistente Clostridium difficile) y negativos aeróbicos (resistentes sólo Stenotrophomonas maltophilia y muchas cepas de Burkholderia cepacia) y anaeróbicos. También inhibe a algunas cepas de Legionella spp. E inhibe a Mycobacterium avium-intracellulare.

Imipenem – cilastatina (Tienam, IV, IM). El imipenem es hidrolizado por una deshidropeptidasa renal en un metabolito tóxico y disminuye su vida media. Para prevenir lesiones tubulares, este fármaco se usa con la cilastatina, un inhibidor de la deshidropeptidasa-1, como combinación fija.

Meropenem (Merrem, IV, IM). - Ligeramente más activa que imipenem contra organismos gram negativos, e inhibe algunas cepas de P. aeruginosa resistente a imipenem. Mejor penetración al sistema nervioso central que el imipenem. No sufre hidrólisis por la deshidropeptidasa renal, por lo que no requiere la cilastatina.

Biapenem. Pivapenem. Ertapenem (Invanz, IV, IM).-

Usos clínicos de los carbapenémicos.- Infecciones intraabdominales, pleuropulmonares, ginecológicas, sepsis, piel y tejidos blandos, pielonefritis

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aguda, infecciones de huesos y articulaciones, endocarditis bacteriana, infecciones mixtas incluyendo aerobios y anaerobios, infecciones en el paciente neutropénico. En el caso de imipenem y meropenem, infecciones intrahospitalarias en cualquier localización.

INHIBIDORES SUICIDAS DE BETALACTAMASAS.

Su actividad antibacteriana como drogas solas es débil, y no aprovechable en el uso clínico, pero restauran la actividad antibacteriana de antimicrobianos como la amoxicilina, ampicilina, piperacilina, mezlocilina, y cefoperazona, las cuales pueden ser destruídas por betalactamasas comúnmente producidas por bacterias gram positivas y negativas, y por ello al combinarlos mejora su espectro de actividad, especialmente contra microorganismos productores de - lactamasa, como estafilococos, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, anaerobios como Bacteroides spp., y algunas enterobacterias.

Acido clavulánico. Combinación con amoxicilina (Augmentin, VO, IV, IM), con ticarcilina (Timentin, IV, IM).

Sulbactam. Combinación con ampicilina (Unasyna, VO –sultamicilina -, IV, IM), o con amoxicilina (pivsulbactam + amoxicilina: Trifamox IBL, VO).

Tazobactam. Combinación con piperacilina (Tazocin, IV, IM).

Los inhibidores suicidas de betalactamasas, como el ácido clavulánico y sulbactam, y tazobactam no inhiben las betalactamasas de Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., Pseudomonas aeruginosa y algunas enterobacterias. Tazobactam + piperacilina no debe ser usado en el tratamiento de infecciones por Pseudomonas (se necesitarían dosis excesivamente altas, y por lo tanto tóxicas de Piperacilina para tener éxito).

MACRÓLIDOS.La eritromicina fue sintetizada en 1952 a partir del Streptomyces erythreus, obtenido de un moho de las Filipinas. Su estructura consiste en un anillo macrocíclico lactona de 14 miembros (de ahí su nombre genérico de “macrólido”), unido a dos moléculas, desosamina y cladinosa. La eritromicina base se inactiva por el ácido gástrico y se absorbe inconsistentemente tras su administración oral, y por ello se han hecho preparaciones farmacéuticas para disminuir su destrucción por el jugo gástrico y para promover una mejor absorción oral, tabletas y cápsulas con capa entérica, sales de estearato, ester etilsuccinato. Sal laurilsulfato del éster propionil (estolato). La sales para administración por vía endovenosa, hidrosolubles son el gluceptato y lactobionato de eritromicina (no se administran IM porque son muy dolorosas). También está disponible la eritromicina en soluciones tópicas al 2%, geles y cremas, para tratamiento tópico del acné vulgar y solución oftálmica para conjuntivitis neonatal gonocóccica y clamidiana. Mecanismo de acción: inhibe la síntesis

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proteica dependiente de ARN en el paso de elongación de cadena en organismos procarióticos susceptibles. La molécula se une reversiblemente a la subunidad ribosomal 50S, resultando un bloqueo de las reacciones de transpeptidación y/o translocación. Puede inhibir incluso la formación de la subunidad 50S en algunas bacterias. Actividad antimicrobiana y espectro: se considera de amplio espectro, exhibe actividad contra gram-positivos y gram-negativos, incluyendo micobacterias típicas y atípicas, treponemas, micoplasmas, clamidias y rickettsias. Entre las bacterias inhibidas más importantes se encuentran cepas de Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, S. viridans, Enterococcus spp., Staphylococcus aureus, S. epidermidis ambos sensibles a meticilina, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, Moraxella catarrhalis, Haemophilus inflenzae, Bordetella pertussis, Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis, Campylobacter jejunii, Helicobacter pylori, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis, C. pneumoniae, Legionella peumophila, Bacteroides fragilis, Peptococcus, Peptostreptococcus, Clostridium perfringens, Propionibacterium acnes, para los cuales exhiben mejor y más regular actividad, nuevos macrólidos azálidos como la claritromicina, azitromicina y telitromicina. Algunos macrólidos poseen actividad antiinflamatoria interesante, y se han utilizado en algunos pacientes con enfermedad arterial coronaria con resultados tentadores, especialmente por la posible asociación de Chlamydia pneumoniae con dicha enfermedad.

Eritromicina (Pantomicina, Ilosone, VO, IV, tópica). Vida media en suero de 1.4 horas y dosis cada 6 horas. No requiere ajuste en insuficiencia renal, y no se elimina por diálisis peritoneal ni hemodiálisis. Efectos adversos: es muy segura, pero potencialmente puede causar irritación gastrointestinal, tromboflebitis y arritmias ventriculares: taquicardia ventricular polimórfica con prolongación del QT –torsade de pointes- (preparación IV), raras veces colitis pseudomembranosa, alergias (exantema, fiebre y eosinofilia), hepatitis colestásica, ototoxicidad dependiente de la dosis (más frecuente en ancianos y con insuficiencia renal), superinfección especialmente del tubo digestivo o vagina por Candia spp. o bacilos gam-negativos. Usos más importantes: primera elección en infecciones por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, difteria, tos ferina, conjuntivitis o neumonía por Chlamydia trachomatis, gastroenteritis por Campylobacter jejunii, angiomatosis bacilar, para prevención de infección después de cirugí colorrectal, y el medicamento alternativo en infecciones por estreptococos grupos A, C, G, S. pneumoniae, C. penuoniae, profilaxis de fiebre reumática, ántrax, linfogranuloma venéreo, chancroide, uretritis y cervicitis por Chlamydia trachomatis, acné vulgar.

Oleandomicina. Troleandomicina. Espiramicina (Provamicina, VO).- Tabletas de 500 mg. Diritromicina (VO).- Tabletas 250 mg. Fluritromicina.

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Roxitromicina (Rulid, Surlid, VO).- Tabletas de 150 y 300 mg.

Macrólidos azálidos: tienen mejor absorción oral, vida media más prolongada, menores efectos adversos gastrointestinales, y más amplio espectro que la eritromicina. Tienen mayor actividad anti-micobacteriana, especialmente anti-complejo M. avium, contra Borrelia burgdorferi, y anti-Toxoplasma, anti-Cryptosporidiumparvum. Claritromicina (Klaricid, VO, IV), tabletas de 250 y 500 mg (disponible en

preparaciones Standard y de liberación controlada “OD”), y ámpulas de 500 mg. Dosis 1 cada 12 hs (preparación “HP”), o 2 cada 24 hs (preparación “OD”).

Azitromicina (Azitrocin, VO, IV), tabletas de 250, 500 y 600 mg, ámpulas 500 mg. Dosis 1 cada 24 horas por 3-6 días (un día de esta equivale a dos de otros macrólidos y a 2-3 de otros antimicrobianos).

Telitrimicina (Ketek, VO), grageas 400 mg: dosis habitual 2 grageas (800mg) c/24hs por 5 días en faringoamigdalitis y sinusitis aguda, exacerbación aguda de bronquitis crónica, por 7-10 días en neumonía comunitaria.

Espectro.- Activas contra cocos grampositivos, pero con limitada acción antiestafilocócica. La claritromicina y la azitromicina (azálidos) amplían la cobertura de la eritromicina a más microbios patógenos respiratorios (ante todo H. Influenzae), y poseen actividad excelente contra el complejo Mycobacterium avium. La claritromicina se usa contra Helicobacter pylori, y la azitromicina como tratamiento de dosis única de infecciones por Chlamydia trachomatis no complicadas.

LINCOSAMIDAS.La lincomicina fue aislada en 1962 del Streptomyces lincolnensis, obtenido de un moho, cerca de Lincoln, Nebraska, E.U.A. Muchas de sus propiedades son similares a las de la eritromicina, con la cual químicamente no tienen relación alguna, y consisten en un aminoácido ligado a un amino-azúcar. La modificación química determinó la síntesis de la clindamicina, la cual posee una mejor actividad y potencia antimicrobiana, absorción por ví oral, y debido a que no tiene ventajas terapéuticas la lincomicina sobre la clindamicina, ha entrado en desuso. Mecanismo de acción: comparte los sitios de acción de los macrólidos y cloranfenicol en la subunidad ribosomal 50S, inhibiendo la síntesis proteica en la cadena inicial de elongación, mediante la interferencia en la reacción de transpeptidación, posiblemente mediante el bloqueo del sitio P (donador peptidílico). También pueden estimular la disociación del peptidil-ARNt de los ribosomas, como los macrólidos.

Lincomicina (Lincocin, VO, IV, IM). Cápsulas y ámpulas de 250 y 500 mg.

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Clindamicina (Dalacin C, VO, IV, IM y Dalacin T tópico). Cápsulas 150 y 300 mg, ámpulas de 300, 600 y 900 mg. Dosis usualmente cada 6 horas vía oral, y cada 6 a 12 horas vía parenteral.

Espectro.- Muy activas contra cocos grampositivos aeróbicos y anaerobios estrictos. Activas contra estafilococos, incluyendo los productores de penicilinasa, pero no contra los resistentes a meticilina. La Clindamicina es más activa que la lincomicina y es el fármaco de elección contra el absceso pulmonar causado por anaerobios y posiblemente contra infecciones invasivas por estreptococos del grupo A. Actividad: además contra cocos gram-negativos aerobios y anaerobios, bacilos gram-negativos anaerobios estrictos, contra Babesia (combinado con quinina), Pneumocystis jiroveci y Toxoplasma gondii (combinado con sulfonamidas, o pirimetamina), incluso contra algunas especies de Plasmodium (P. falciparum combinado con quinina), Entamoeba histolytica, etc.

FAMILIA DEL CLORANFENICOL. Cloranfenicol (Chloromycetina VO, IV). Tianfenicol (Tiofeniclín, VO). Menos tóxico y mejor tolerado que el

cloranfenicol.

ESTREPTOGRAMINAS. Pristinamicina. Virginiamicina. Quinupristina + Dalfopristina (Synercid, IV).

GLUCOPÉPTIDOS. Vancomicina (Vancocin, IV). La vancomicina es un antibiótico

bactericida de espectro reducido, obtenido del Streptomyces orientales, introducido en 1956 y especialmente debido a su alta efectividad contra cocos gram-positivos multirresistentes, especialmente contra estafilococos resistentes a meticilina, pneumococo y enterococos resistentes a penicilina desde fines de la década de los años 1980’s fue rescatada para utilizarse con gran frecuencia. Mecanismo de acción: inhibe la síntesis y ensamblaje de segunda etapa de los polímeros de péptidoglucanos de la pared bacteriana mediante el acoplamiento con su precursor D-alanil-D-alanina, el cual penetra dentro de una “bolsa” o compartimiento en la molécula de vancomicina, y de esta forma evita su unión al péptidoglucano terminal que es el blanco de las enzimas transglucosilasa y transpeptidasa. Además la vancomicina puede alterar la síntesis de ARN y dañar los protoplastos mediante la alteración de la permeabilidad de ai membrana citoplásmica. Todo ello le confiere una frecuencia baja para el desarrollo de resistencia contra la misma, y tiene un efecto bactericida, pero sólo actúa en organismos en fase de reproducción, y continúa ejerciendo su actividad después de que las concentraciones disminuyen por debajo de niveles inhibitorios, con un efecto post-antibiótico de alrededor de 2 horas. Actividad: Staphylococcus aureus y S. epidermidis, tanto sensibles como

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resistentes a meticilina, S. pyogenes, estreptococos del grupo B, Corynebacterium jeikeium, Clostridium difficile, y Streptococcus pneumoniae y Enterococcus spp. sensibles y resistentes a penicilina, Listeria monocytogenes, estrptococos anaeróbicos y microaerofílicos, Clostridium perfringens y otros clostridios, Bacillus anthracis, actinomicetos, lactobacilos, difteroides, Corinebacterium diphteriae y otras corinebacterias, Neisseria meningitidis, S. viridans, S. agalactiae, S. bovis, Leukonostoc spp. Dosis: 500 mg cada 6-12 hs ó 1000 mg IV cada 12 hs.

Teicoplanina (Targocid, IV).- Inicialmente denominada teicomicina A, derivada de productos de fermentación de Actinomyces teichomyceticus. Es un complejo de 6 análogos que tienen la misma base lineal heptapeptídica, una aglicona que contiene aminoácidos aromáticos, D-manosa, y N-acetil-D-glucosamina como azúcares. Tiene un peso molecular que varía entre 1562 a 1891 Da. Esta es similar a la vancomicina, pero tiene importantes diferencias que son responsables de sus propiedades físicas y químicas del complejo. Tienen mayor lipofilicidad que la vancomicina, lo cual resulta en una rápida y excelente penetración al interior de los fagotitos, con una vida media de eliminación prolongada, lenta liberación de los tejidos, solubilidad en agua en pH fisiológico y pocos o ninguno metabolitos inactivos. Su espectro antibacteriano y mecanismo de acción es similar al de la vancomicina. Puede ser administrada intramuscular o IV una vez al día, viene en ámpulas de 200 mg y la dosis diaria IV es de 2-3 mg/kg/día, después de una dosis de carga de 6 mg/kg (400 mg). Efectos adversos: no causa tromboflebitis, alteración de la agregación plaquetaria y la coagulación si se infunde lentamente, rara vez causa el síndrome del hombre rojo o cuello rojo como la vancomicina. Ocasionalmente puede ser ototóxica.

OXAZOLIDINONAS.Generalidades.- Esta clase de antibióticos fueron preparados por síntesis orgánica en 1978, inicialmente se determinó su actividad antimicrobiana contra patógenos bacterianos y fúngicos de las plantas y posteriormente contra patógenos de las plantas, y posteriormente tras diversas manipulaciones se desarrollaron dos agentes con actividad contra patógenos humanos. Son muy activos contra varias bacterias gram positivas, incluyendo estafilococos, estreptococos y enterococos, así como anaerobios (Clostridium, Prevotella, Peptostreptococcus) y Mycobacterium tuberculosis. Tienen un mecanismo de acción único: inhiben la síntesis de proteína ribosomal, en la subunidad 50S interfiriendo con el inicio de la formación del complejo; también se unen al ribosoma en el sitio cercano al punto en el cual cloranfenicol y la lincomicina se une. No se ha

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demostrado resistencia cruzada con otros antimicrobianos que inhiben la síntesis de proteína ribosomal. Potencialmente pudieran ser útiles como parte de la terapia de combinación contra cepas resistentes de M. tuberculosis.

Linezolid (Zivoxam, VO, IV): este fármaco es bacteriostático e inhibe diversos cocos gram positivos, incluyendo estafilococos resistentes a meticilina, enterococos resistentes a vancomicina, y pneumococos resistentes a penicilina) en concentraciones de 4 g/mL o menos (la concentración inhibitoria mínima de 90% es comúnmente de 1 a 2 g/mL). Es ligeramente menos activa contra especies de Legionella, Chlamydia pneumoniae y Haemophilus influenzae (la CIM es de cerca de 4 a 8 g/mL). El fármaco es bien absorbido cuando se administra por la vía oral (biodisponibilidad absoluta promedio, aproximadamente 100%) y es también disponible para administración parenteral. Dosis: 400 a 625 mg dos veces al día, para infecciones leves a moderadas y severas, respectivamente. Tiene vida media de 5 a 7 horas y es excretado por la vía renal y no renal, tiene baja unión a proteínas séricas (aprox. 31%). Efectos adversos posibles: inhibición de la monoaminooxidasa y toxicidad de la médula ósea (causada por la inhibición de la síntesis de proteína. Efectos adversos más frecuentes: diarrea, náusea y dolor de cabeza en menos de 2.8% de los pacientes.

Eperezolid: es ligeramente más activo que linezolid contra estafilococos, u aproximadamente dos veces más activo contra enterococos. Unión a proteínas: 3%.

TETRACICLINAS.+ De acción corta: Oxitetraciclina (Terramicina, VO). Tetraciclina HCl (VO, IV).

+ De acción intermedia: Demeclociclina HCl (Declomycin, VO).

+ De acción prolongada: Doxiciclina (Vibramicina, VO, IV). Minociclina (Minocin, VO).

Aunque la mayoría de las Tetraciclinas pueden producir ulceraciones esofágicas, por un efecto químico directo (pH= 2.5), ocurre más común si

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un paciente toma Doxiciclina sin suficiente líquido antes de acostarse. El problema se exacerba con cualquier trastorno de la motilidad esofágica. Puede haber dolor subesternal que despierte al paciente y ocasione una visita a la sala de urgencias para descartar causas más graves.

Glicilciclinas:+ Tigeciclina (Tygacil).- Ampulas de 50 mg.

AMINOGLUCÓSIDOS.Descubiertos en la década de los 1940s, y derivados de actinomicetos

(bacterias). La primera descubierta fue la estreptomicina, derivada de un Streptomyces, y las drogas descubiertas posteriormente fueron derivadas de otras especies de Streptomyces o Micromonospora.

+ Familia de la estreptomicina.- Estreptomicina: (IM). Kanamicina (IV, IM). Amikacina (Amikin, Biclin, IV, IM). Tobramicina (IV, IM, tópica) Dibekacina+ Familia de la gentamicina.- Gentamicina (Garamicina, IV, IM, tópica). Sisomicina Netilmicina (Netromicina, IV, IM). Isepamicina (Isepacin, IV, IM).+ Familia de la neomicina.- Neomicina (tópica, VO). Paromomicina (VO).+ Familia de los aminocliocitoles (no verdaderos aminoglucósidos).- Espectinomicina (Trobicin, IM).

Base racional de la dosis diaria única de los aminoglucósidos.-1) Los aminoglucósidos tiene un efecto dependiente de la

concentración, por lo que los niveles altos tienen un efecto bactericida más rápido.

2) Poseen un efecto post-antibiótico prolongado (a menudo 2 a 3 veces la vida media del fármaco); aún después de que se reducen sus concentraciones, todavía tienen acción bactericida.

3) Tienen el efecto de primera exposición: las bacterias expuestas (en particular las especies de Pseudomonas), captan de manera reducida el fármaco durante varias horas. Se ha demostrado que la dosis a intervalos más prolongados aminoran este efecto.

4) Los efectos tóxicos de ellos suelen depender del tiempo.

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5) Su fijación en las células tubulares renales y en el oído interno es saturable y mayor con niveles séricos bajos y constantes.

En estudios cínicos comparativos, se ha comprobado que la dosis única es eficaz y suele acompañarse de menos fracasos clínicos. Asimismo, la mayoría de los estudios han demostrado que la nefrotoxicidad es similar o significativamente menor con la dosis diaria única, sobre todo en pacientes mayores de 65 años de edad; el tiempo transcurrido hasta el comienzo de la nefrotoxicidad fue significativamente más prolongado con la dosis única diaria, y no se ha comprobado diferencias significativas en la toxicidad del oído interno, si bien podría deberse a que loa estudios han incluido un número reducido de pacientes, amén de que la ototoxicidad o vestíbulotoxicidad clínicamente significativas son poco frecuentes con los aminoglucósidos de uso común.

Espectro de acción.- Principalmente activos contra microorganismos aerobios gramnegativos, y en menor grado contra grampositivos. No tienen actividad antianaeróbica. Son de primera elección contra enterococos (combinados con una penicilina, especialmente una aminopenicilina como la ampicilina, o con un glucopéptido como Vancomicina).

NITROIMIDAZOLES.

Metronidazol (Flagyl, VO, IV, tópico). Ornidazol (Tiberal, VO, IV). Tinidazol (Tinidex, Fasigyn, VO). Hemezol (Hemestal, VO). Secnidazol (Secnidal, VO).

SULFONAMIDAS.

+ Sulfonamidas de acción corta o media: Sulfizoxazol. Sulfafurazol. Sulfametoxazol (combinada con un inhibidor de la dihidrofolato

reductasa, trimetoprim: Bactrim, Trimexazol, VO, IV, IM). Sulfadiazina (VO). Sulfametizol. Sulfadimidina. Sulfacarbamida.

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+ Sulfonamidas de acción prolongada: Sulfametoxipiridazina. Sulfadimetoxina. Sulfadoxina (en combinación con otro IDHFR, pirimetamina, Fansidar,

VO).

+ Sulfonamidas con acción limitada al tracto gastrointestinal: Sulfaguanidina. Sulfasuxidina. Sulfatalidina. Sulfasalazina (Azulfidina, VO).

+ Sulfonamidas tópicas: Mafenida, acetato (Sulfamylon, crema). Sulfadiazina argéntica (Silvadene, crema). Sulfacetamida (Blefamide, crema, solución oftálmica u ótica).

INHIBIDORES DE LA DIHIDROFOLATO REDUCTASA.

Trimetoprima (+ sulfametoxazol Bactrim, Septin, VO, IV, IM, + rifampicina, Rifaprim, VO).

Pirimetamina (Daraprim, VO). Bromodiprima (VO).

QUINOLONAS.+ 1ª Generación: Acido nalidíxico (VO). Acido piromídico. Acido oxolínico. Acido piromídico.

+ 2ª Generación: Cinoxacina. Flumequina.

+ 3ª Generación (FLUOROQUINOLONAS): Norfloxacino (Noroxin, VO). Enoxacino (Comprecin, VO). Pefloxacino (Peflacina, VO, IV). Ofloxacino (Floxil, Floxstat, VO, IV). Ciprofloxacino (Ciproxina, VO, IV). Lomefloxacino (Maxaquin, VO).

+ 4ª Generación (FLUOROQUINOLONAS):

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Levofloxacino (Elequine, Tavanic, VO, IV). Grepafloxacino (Raxar, VO). Fleroxacino (VO). Trovafloxacino (Trovan, VO). Alatrofloxacino (Trovan, IV). Esparfloxacino (Zagam, VO). Gatifloxacino (Tequin, VO. IV). Moxifloxacino (Avelox, VO, IV). Clinafloxacino. Sitafloxacino.

RIFAMICINAS. Rifampicina. Rifabutina. Rifapentina. Rifaximina.

NITROFURAZONAS. Nitrofurantoína.Su empleo en la supresión a largo plazo de infecciones urinarias puede producir neumonía intersticial descamativa crónica con fibrosis.

ANTIFÍMICOS PRIMARIOS. Isoniacida (VO, IV). Rifampicina (VO, IV). Pirazinamida (VO). Etambutol (VO). Estreptomicina (IM).

ANTIFÍMICOS SECUNDARIOS. Rifabutina (VO). Rifapentina (VO), Fluoroquinolonas: ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino,

moxifloxacino, gatifloxacino, esparfloxacino. Macrólidos: claritromicina, azitromicina, fluritromicina. Aminoglucósidos: amikacina, kanamicina, gentamicina. Viomicina. Capreomicina. Acido para-aminosalicílico (PAS). Cicloserina. Etionamida. Tiacetazona. Clofazimina. Amitiazona. - lactámicos: amoxicilina + ácido clavulánico, y otros.

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ANTIMICROBIANOS BACTERICIDAS VS. BACTERIOSTÁTICOS.

Bactericidas: Beta-lactámicos en general (penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y

monobactámicos). Aminoglucósidos. Quinolonas. Glucopéptidos. Rifamicinas. Metronidazol.

Los agentes bactericidas son preferibles si el huésped tiene deficiencia inmunitaria (en especial los neutropénicos) o si sus mecanismos de defensa no funcionan de manera adecuada (por ejemplo, pacientes con endocarditis bacteriana o meningitis).

El efecto bactericida puede aumentar con la mayor concentración del fármaco por lo que se denomina que su efecto bactericida es dependiente de la concentración (ejemplos: los aminoglucósidos, las quinolonas y el cloranfenicol), pero con algunos fármacos la muerte de las bacterias tiene poca relación con la concentración y son eficaces siempre que las cantidades de ellos en el sitio de la infección sean mayores que las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) por lo que sus efectos son dependientes del tiempo de su acción (ejemplos: beta-lactámicos y glucopéptidos). Los antimicrobianos cuyo efecto es dependiente del tiempo han de dosificarse de modo que sus concentraciones sean lo más bajas posibles (para reducir su toxicidad) y a la vez permanezcan el mayor tiempo por arriba de la CIM. Este objetivo puede lograrse mejor con la infusión lenta continua; pero el método tradicional ha consistido en administrar dosis moderadas a intervalos breves. La prescripción de los antimicrobianos dependientes de la concentración ha de hacerse en dosis altas e infrecuentes, para lograr las concentraciones elevadas necesarias. Lo infrecuente de la dosis reduce la exposición al medicamento y limita sus efectos tóxicos (por ejemplo, la dosis diaria única de los aminoglucósidos).

Bacteriostáticos: Tetraciclinas. Macrólidos (eritromicina). Cloranfenicol. Lincosamidas, Sulfonamidas.

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ANTIFÚNGICOS.+ Polienos: Anfotericina B. Nistatina.

+ Azoles: Ketoconazol. Miconazol. Terconazol. Isoconazol. Bifonazol. Itraconazol. Fluconazol. Saperconazol.

+ Otros: 5- fluocitosina (Ancobon, VO). Caspofungina (Cancidas) Griseofulvina. Terbinafina. Tolnaftato.

FARMACOS ANTIMICÓTICOS:

FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS DE ACCIÓN SISTÉMICA:

Sistémicos: Anfotericina “B”. Flucitosina. Ketoconazol. Fluconazol. Griseofulvina. Itraconazol.

Locales: Ketoconazol. Miconazol Nistatina. Imidazoles.

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Anfotericina “B”:

Se descubrió en 1956, al estudio de una cepa de Streptomyces nodosus. Actinomiceto aerobio que se obtuvo en el Valle del Rió Orinoco en

Venezuela.

Propiedad química:

Es un macrólido heptaénico que contiene 7 dobles ligaduras conjugadas en la posición trans y es 3 – amino- 6, 6- dideoximanosa (micosamina) unida al anillo principal por enlace glucosidico. Y depende de la presencia de un grupo carboxilo en el anillo principal y otro amino primario en el de micosamina.

Mecanismos de acción:

Cambia la permeabilidad de la membrana de los hongos y se une al ergosterol.

Tiene efecto fungicida contra: Cándida. Cryptopcoccus neoformans. Blastomyces dermatitidis. Histoplasma capsulatum. Candida glabrata. Coccidioides immitis. Paracoccidioides braziliensis. Aspergillus. Penicillium marneffei. Mucormicosis.

Algunas cepas de Cándida lusitaniae son resistentes. Posee escasa actividad contra los Protozoos:

Leishmania braziliensis. Naegleria fowleri.

No posee actividad antibacterianaFarmacocinética:

Su absorción por vía GI. Concentraciones plasmáticas aprox. de 1.0 a 1.5 µg/ml y al final disminuye

aprox. a 0.5 a 1.0 µg/ml en 24 hrs. Se une a las proteínas plasmáticas el 90%. Su eliminación es por la orina del 2 al 5 % y no cambia en individuos

anéfricos y hemodiálisis. Se administra por vía parenteral, atraviesa las 2 barreras.

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Se distribuye por hígado, bazo (mayor concentración), riñones y pulmones (menor concentración). Liquido pleural, peritoneo, membrana sinovial, humor acuoso constituyen el 66% de las concentraciones mínimas en plasma.

Poca penetración en el LCR, en humor vítreo y líquido amniótico. Su vida media es de apox. De 15 días.

Indicaciones:

El más útil para infecciones sistémicas por hongos (Cryptococcus). Meningitis por Coccidioides. Las inyecciones locales en una articulación, o en una diálisis peritoneal

suele ocasionar irritación y dolor. Se utiliza en la endooftalmitis micotica. En la cistitis por cándida. Para el tratamiento de Aspergillus, Penicillium marneffei. Mucormicosis,

Esporotricosis intracutánea, Criptococosis, Fusariosis, administración i.v. Eficaz para pacientes con Neutropenia intensa fiebre. Aplicar una vez a la semana, para evitar la recaída en individuos con SIDA.

Efectos adversos:

Nefrotoxicidad. Fiebre y escalofríos. Hiperpnea. Hipotensión leve. Daño en os túbulos renales. Cefaleas, nausea, vomito, malestar general, flebitis Trombocitopenia o leucopenia leve.

Posología o dosis:

0.5 a 0.6 mg/kg se administra en solución Fisiológica x 4hrs. Por esofagitis por cándida adulto 0.15 a 0.2 mg/kg/dia. Aspergillus, Mucormicosis, 1.0 a 1.2 mg/kg/dia.

Flucitosina:

Es una pirimidina fluorada que guarda relación con el fluorouracilo y la floxuridina.

Tiene actividad antimicótico contra Cryptococcus neoformans, candida, candida glabrata y los agentes causales de la cromomicosis.

Mecanismos de acción:

Inhibe la síntesis de Ac. Nucleicos. Tiene un efecto fungistático.

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Presenta resistencia cuando se utiliza sola en criptococosis y candidiasis.

Farmacocinética: Se absorbe por vía GI, se administra por vía oral. Se distribuye por todo el cuerpo. Atraviesa las 2 barreras. Apenas se liga a proteínas plasmáticas. Las concentraciones plasmáticas máximas con función normal renal se

logra en 1 a 2 hrs. después de la administración. Se biotransforma en hígado y Se excreta por orina un 80%. La vida media es de 3 a 6 horas. Pero con insuficiencia renal se prolonga a

200hrs. Concentraciones en el LCR es de 65 a90% de la que aparece en plasma y

penetra en humos acuoso.

Indicaciones:

En infecciones por Cryptopcoccus. Micosis sistémica por cándida albicans.

Efectos adversos:

Puede deprimir las funciones de la medula ósea. Leucopenia y Trombocitopenia. Erupciones, náusea, vómito, diarrea y enterocolitis intensa. La toxicidad es más habitual en individuos con SIDA.

Posología o dosis:

Por vía oral es de 100 a 150 mg/kg/dia en 4 fracciones así que por cada 6hrs.

De hace el sinergismo de fotericina B (0.3mg/kg/dia) de Flucitosina (100 a 150mg/kg/dia) es la terapéutica eficaz para la meningitis causada por Criptococos y Cándida.

Ketoconazol:

Mecanismos de acción:

Cambia la permeabilidad de la membrana del hongo. Tiene un efecto fungicida. Es un antimicótico que Tiene un amplio espectro. Inhibe la biosíntesis de esteroides.

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Farmacocinética:

Se administra por vía oral y tópica. Tiene una buena absorción en medio acido (esta contra indicado la

administración de antiácidos. Su vida media aumenta con la dosis puede llegar a 7 a 8hrs si es de

800mg. Se metaboliza en forma extensa y los productos inactivos aparecen en las

heces. Las concentraciones en la orina son pequeñísimas, en sangre el 84%, en

liquido vaginal, se une a proteínas plasmáticas (albúmina), el 15% se une a eritrocitos, el 1% circula en forma libre.

La hiperazoemia, la hemodiálisis o diálisis peritoneal no cambia el metabolismo.

Se une a los queratinocitos. Las concentraciones en LCR son el 1%. No tiene efectos teratogenicos. Se biotransforma en el hígado inhibiendo al citocromo P450.

Indicaciones:

Se utiliza pode 1 elección en blastomicosis y en infecciones por dermatofitos.

Es eficaz en hitoplasmosis, coccidioidomicosis, seudoalesteriasis, paracoccidioidomicosis, tiñas, tiña versicolor, candidiasis mucocutánea crónica, vulvovaginitis por candida y candidiasis de boca y esófago.

Reduce su eficacia en pacientes inmunodeficientes y en meningitis.

Efectos adversos:

Hepatotoxico. Náusea, anorexia y vómito. Erupciones alérgicas, prurito sin erupción, alopecias. Anormalidades endocrinas. Irregularidades menstruales. Ginecomastia, aumento del libido, hay esterilidad. Disminución transitoria de las concentraciones plasmáticas de la

testosterona libre. Reducción transitoria de la respuesta del cortisol plasmático estimulada por

ACTH. Suprime la producción de andrógenos en mujeres con Sx de ovario

poliquístico.

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Posología o dosis:

Dosis en adultos: es de 400mg por vía oral 1 ves al día. Pediátricos: es de 3.3 a 6.6mg/kg/ día. El Tx Dura 5 días en caso de vulvovaginitis por Candida. 2 semanas en esofagitis por Candida. De 6 a 12 meses en micosis profunda

Itraconazol:

Farmacocinética:

Se liga a proteínas plasmáticas y se une a los tejidos un 90%. No penetra adecuadamente en LCR y no se excreta por la orina. La hiperazoemia y hemodiálisis no alteran los valores plasmáticos. Se metaboliza en hígado. Las concentraciones plasmáticas máximas son después de 15 días Su vida media es de unas 30hrs.

Indicaciones:

De 1 elección para la histoplasmosis no meníngea, en SIDA, individuos inmunodeficientes.

Es más indicado para los pacientes con SIDA e histoplasmosis diseminada. Es eficaz en la esporotricosis cutánea y extracutánea, aspergilosis,

seudoalesqueriasis o faeohifomicosis. Se utiliza para el Tx de candidiasis bucofaríngea, esofágica, vaginal,

onicomicosis, tiña resistente, tiña versicolor extensa.

Efectos adversos:

Molestias GI. Náusea y vómito. Hipertrigliceridemia. Hipopotasemia. Erupciones. Hepatotoxicidad. Insuficiencia suprarrenal. Edema de extremidades inferiores. Hipertensión. Rabdomiólisis.

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Posología o dosis:

Se administra con presentación de 200mg de 1 o 2 veces al día con los alimentos por vía oral.

Hay capsulas de 100mg. Es de 400mg 1 ves al día. En ocasiones es mejor comenzar con una dosis inicial de 600mg/ día

durante 2 o 3 días

Fluconazol:

Farmacocinética:

Se absorbe por vía GI. Se administra por vía oral y iv. La presencia de alimentos o la acidez gástrica no modifica su

biodisponibilidad. Las concentraciones plasmáticas máximas son de 4 a 8 µg/ml. Su eliminación es por la orina un 90%. Su vida media es de 25 a 30 hrs. Penetra adecuadamente en LCR, esputo y saliva un 50 a 90%. El plasma esta ligado a las proteínas un 11 a 12%

Indicaciones:

Es eficaz contra la candidiasis: bucofaríngea, esofágica, candidiuria, vaginal, profunda, criptococosis: meningitis, y otras micosis.

Efectos adversos:

Náusea y vómito, cefaleas, erupciones cutáneas, dolor abdominal, diarrea. Alopecia. Insuficiencia hepática. Sx. Stevens Johnson

Posología o dosis:

Candidiasis bucofaríngea 50 a 100mg/día candidiuria, Candidiasis esofágica y Candidiuria,100 a 200mg/día, Candidiasis vaginal 150mg/día, Candidiasis profunda 400mg/día, Criptococosis meningitis en pacientes con SIDA 200mg/día, con una

administración inicial de 400mg/día

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y otras micosis. Las dosis van des de 50 a 400mg/día y esta indicada por via oral y

intravenosa. Los niños son Tx con 3 a 6mg/kg/día.

Griseofulvina:

Es una sustancia insoluble en agua.

Mecanismos de acción:

Tiene un efecto fungistático. Inhibe la síntesis de Ac. Nucleico. Inhibe la mitosis del hongo.

Farmacocinética:

Alcanza concentraciones máximas en plasma en cuestión de 4hrs. Los valores plasmáticos son muy variables. Hay mayor absorción si se consume con alimentos grasos. Tiene una vida media de 24hrs. Se detecta en orina en un lapso de 5 días en forma de metabolitos. Se administra por vía oral. Se biotransforma en hígado y se excreta una mayor parte por orina y la otra

parte por las heces. Se concentra en los queratinocitos. Los barbitúricos disminuye la absorción en el tubo digestivo. Solamente una fracción pequeñísima se encuentra en líquidos y tejidos

corporales.

Indicaciones:

Infecciones por micosis en la piel, cabello y uñas causadas por Microsporum, Trichophyton, epidermophyton,

Infecciones por micosis en cabello (tiña del cabello), causada por M. canis, M. audouinii, T. schoenleinii y T. verrucosum.

La tiña de la piel lisa, tiña crural y la corporal causada por M. canis, T. rubrum, T. verrucosum, y E. floccosum.

Tiña de las manos causada por la T. rubrum, T. mentagrophytes. Tiña en la barba causada por Trichophyton. También es eficaz en la epidermofitos de piel y uñas de tipo

hiperqueratósico. En las infecciones por T. rubrum, T. mentagrophytes necesitan dosis

mayores.

Efectos adversos:

Dosis altísimas son carcinógenas y teratógenicas en animales.

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Cefaleas intensas, manifestaciones del sistema nervioso como neuritis, letárgia, confusión psíquica, fatiga, sincope, vértigo, visión borrosa.

Náuseas vómitos, diarrea, pirosis, flatulencia, xerostomía, estomatitis. Hepatotoxicidad. Insuficiencia renal. Efectos hematológicos: leucopenia, neutropenia, basofilia y monocitosis. Efectos en la piel: urticaria, fotosensibilidad, liquen plano, eritema En niños hay efectos de estrogeniformes.

Posología o dosis:

En niño 10 a 15 mg/kg. En adulto 500 a 1grs. Administrar dosis diarias 1.5 a 2.0grs por lapsos breves en infecciones

intensas o extensas por 6hrs. Tx. De un mes en el caso de la tiña de pie cuero cabelludo, cabello. Tx. De 6 a 9 meses en caso de onicomicosis en las uñas de los dedos de la

mano. Tx. 1 años en caso de onicomicosis e las uñas de los dedos de los pies.

Itraconazol:

Farmacocinética:

Se liga a proteínas plasmáticas y se une a los tejidos un 90%. No penetra adecuadamente en LCR y no se excreta por la orina. La hiperazoemia y hemodiálisis no alteran los valores plasmáticos. Se metaboliza en hígado. Las concentraciones plasmáticas máximas son después de 15 días Su vida media es de unas 30hrs.

Indicaciones:

De 1 elección para la histoplasmosis no meníngea, en SIDA, individuos inmunodeficientes.

Es más indicado para los pacientes con SIDA e histoplasmosis diseminada. Es eficaz en la esporotricosis cutánea y extracutánea, aspergilosis,

seudoalesqueriasis o faeohifomicosis. Se utiliza para el Tx de candidiasis bucofaríngea, esofágica, vaginal,

onicomicosis, tiña resistente, tiña versicolor extensa.

Efectos adversos:

Molestias GI. Náusea y vómito. Hipertrigliceridemia. Hipopotasemia.

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Erupciones. Hepatotoxicidad. Insuficiencia suprarrenal. Edema de extremidades inferiores. Hipertensión. Rabdomiólisis.

Posología o dosis:

Se administra con presentación de 200mg de 1 o 2 veces al día con los alimentos por vía oral.

Hay capsulas de 100mg. Es de 400mg 1 ves al día. En ocasiones es mejor comenzar con una dosis inicial de 600mg/ día

durante 2 o 3 días

FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS LOCALES:

Imidazoles y Triazoles:

Ambos comparten el mismo espectro y mecanismo de acción. Los triazoles sistémicos se metabolizan con mayor lentitud y tienen menor

efecto en la síntesis de esteroles que los imidazoles. Son antimicóticos sintéticos que se utilizan de manera local y por vía

sistémica. Se indican de manera local para las infecciones por dermatofitosis, tiña

versicolor y candidiasis mucocutánea

Imidazoles: Clotrimazol. Miconazol. Ketoconazol. Econazol. Butoconazol. Oxiconazol. Sulconazol.

Triazoles: Terconazol. Itraconazol Fluconazol.

Triazoles:

Tiene una actividad eficaz contra Cándidas, Cryptococcus, Blastomyces, Histoplasma, Coccidioides, tiñas (dermatofitos).

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No tiene actividad antibacteriana o antiparasitaria Es resistente a cándida krusei y mucormicosis.

Mecanismos de acción:

Inhibe al esterol 14 desmetilasa. Depende del P450. Entorpece la biosíntesis de ergosterol en la membrana citoplásmica y

permite la acumulación de los 14 metilesteroles. Inhiben la proliferación de los hongos. Algunas candidas como albicans y la glabrata son resistentes a los azólicos

en pacientes con SIDA.

Indicaciones:

Se aplica en infecciones cutáneas, vaginales y orales.

Posología o dosis:

Es eficaz en sujetos con tiñas de cuerpo, de los pies, la ingle, versicolor y la candidiasis cutánea

Aplicarse dos veces al día, durante tres a seis semanas Es eficaz para el tratamiento de candidiasis vaginal, tricomoniasis. Se utiliza una vez al día, de preferencia a la hora de acostarse. Única indicación para utilizar trocisco de 10 mg es la candidiasis

bucofaringea.

Clotrimazol:

Farmacocinética:

Su absorción es menor de 0.5% en la piel intacta, en la vagina es de 3 a 10% y después de 3 días de administrarlo tiene concentraciones fungicidas.

Se metaboliza en hígado y secreta por bilis Su administración por vía tópica.

Indicaciones

Se utiliza en la piel, en vagina

Efectos tóxicos

Sensación punzante, eritema, ardor leve, cólicos

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Posología o dosis

En piel se hace la aplicación de dos veces al día. En vagina se hace la colocación de una tableta de 100 mg al acostarse una

vez al día durante 7 días, o una tableta de 500 mg, aplicación una sola vez, o 5 g de crema una vez al día durante 7 a 14 días. En mujeres no embarazadas, utilizar una vez al día dos tabletas de 100 mg por tres días.

Los trociscos deben disolverse lentamente en la boca 5 veces al día durante 14 días.

Miconazol

Mecanismo de acción

Penetra fácilmente en el estrato córneo de la piel y persiste durante más de cuatro días después de su aplicación

Farmacocinética

Se absorbe menos del 1%. En la vagina se absorbe el 1.3% Su administración es por vía tópica y vía vaginal.

Efectos tóxicos

En vagina encontramos ardor, prurito, o irritación y cólicos en pocas ocasiones, cefalalgias, erupciones cutáneas.

En piel rara vez surge irritación, ardor y maceración. No Hepatotoxico.

Indicación:

Para tiñas de pies, ingle, versicolor, candidiasis vulvovaginal.

Posología o dosis:

Para evitar maceraciones se administra únicamente la loción en las áreas intertriginosas.

En vagina: en crema de 2%, en óvulos de 100mg ala hora de acostarse por 7 días, óvulos de 200mg durante por 3 días.

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Nistatina:

Es un macrólido tetraénico producido por Streptomyces noursei. Tiene el mismo mecanismo de acción del anfotericina B.

Mecanismos de acción:

Cambia la permeabilidad de la membrana. Tiene efecto fungicida.

Farmacocinética:

Es mas toxica. No se utiliza por vía sistémica. No se absorbe en vías gastrointestinales, piel, vagina.

Efectos tóxicos:

Nauseas, vómitos, y diarreas. Sus efectos son infrecuentes.

Indicaciones:

Se utiliza para las infecciones por candidiasis. Se aplica en piel, vagina,ingestión.

Dosis:

Se incluyen pomadas, cremas, polvos, que contienen 100,000U/g. En las lesiones humeda: los polvos otalco y se aplica de 2 a 3al dia. Las cremas y los polvos se utuilizan 2 veces aldia.

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ANTIVIRALES INFECCIONES POR VIRUS HERPES SIMPLE Y VARICELA ZÓSTERACICLOVIR:

Único medicamento anti VHS disponible IV. Derivado acíclico de guanosina con actividad clínica contra VHS-1, VHS-2 y VVZ. Su actividad in vitro contra el virus de Epstein Barr, citomegalovirus y virus de herpes humano tipo 6 es un hecho, aunque comparativamente es más débil.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Necesita de 3 pasos de fosforilación para activarse: Se convierte al derivado monofosfato a través de la acción de timidina en el compuesto di fosfato y trifosfato por acción de las enzimas celulares del huésped. El trifosfato inhibe la síntesis de DNA viral a través de dos mecanismos:

Inhibición competitiva con desoxi GTP por la polimerasa del DNA viral A través de la terminación de la cadena después de incorporarse al DNA viral.

Biodisponibilidad VO 15-20% y no se altera con la ingesta de alimentos. Concentraciones séricas máximas: 1μg/ml después de una dosis VO de 200 mg y de 1.5-2μg/ml después de una dosis de 800mg de 1.5-2 h después de la administración. Concentraciones séricas máximas de 10μg/ml después de infusiones intravenosas más de 1h en dosis de 5mg/kg. Se elimina principalmente por filtración glomerular y secresión tubular. Vida media de 3h en pacientes, y de 20h en pacientes con anuria. Se elimina rápido a través de hemodialisis.

USOS CLÍNICOS:

VO: Herpes genital primario

Reduce a 5 días la duración de los síntomas, el riempo de diseminación viral y el tiempo de resolución de lesiones

Herpes genital recurrente El curso de los síntomas disminuye en 1-2 días

Herpes recurrente labial Reduce la duración media del dolor, pero no el tiempo de curación. Disminuye número total de lesiones y la duración de la varicela (si empieza dentro de las primeras 24 hr posteriores a la erupción) y de lesiones cutáneas del zóster (si comienza en las primeras 72h)

El VVZ es menos susceptible, por lo que se requieren dosis mayores

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El aciclovir IV es el tx de elección en: Encefalitis por herpes simple Infección de neonatos por VHS Infecciones graves por VHS o VVZ

En pacientes inmunosuprimidos con zóster, la administración IV de aciclovir reduce la incidencia de diseminación cutánea y visceral.

RESISTENCIA:

En huéspedes inmunocomprometidos se han reportado infecciones resistentes clínicamente a aciclovir. La mayoría son resistentes con base en la actividad deficiente de la timidina cinasa, de forma que hay resistencia cruzada a valaciclovir, famciclovir y ganciclovir. Pero foscarnet, cidofovir y trifluridina no requieren ser activados por la timidina cinasa viral, por lo que se usan en estas cepas resistentes a aciclovir.

REACCIONES ADVERSA:

Náuseas Diarrea Cefalea

La infusión intravenosa se asocia a insuficiencia renal reversible debido a nefropatía cristalina o toxicidad neurológica (temblores, delirio, convulsiones), pero estos efectos son raros si el paciente está bien hidratado y se evita la aplicación rápida del medicamento.

VALACICLOVIR:

Biodisponibilidad de 48% después de la administración VO. Se usa como

Tx de primer ataque o recurrencias de herpes genital Supresión de recurrencias frecuentes de herpes genital Tx de infecciones por herpes zóster

Se ha demostrado eficacia como prevención de CMV en transplantados. Se demostró

Menor duración de dolor asociado a zóster en comparación con aciclovir Frecuencia menor de neuralgia posherpética.

EFECTOS ADVERSOS: Es bien tolerado, pero puede haber

Náuseas Diarrea Cefalea

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En pacientes con SIDA tratados con dosis altas en forma crónica (8mg/dia) tiene incremento en incidencia de intolerancia gastrointestinal, microangiopatía trombótica en forma de púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome hemolítico urémico.FAMCICLOVIR: Es un análogo acíclico de guanosina. Tiene actividad in vitro contra VHS-1, VHS-2, VVZ y VEB.

MECANISMO DE ACCIÓN: Inhibición de polimerasa de DNA viral para bloquear la síntesis de DNA. A diferencia de aciclovir, ésta no causa terminación de la cadena.

Biodisponibilidad de 70% después de administración VO; menos del 20% se une a proteínas Cocentración sérica máxima de 2μg/ml, después de la administración de 1 dosis de 250mg VO. Vida media celular de 10h en celulas infectadas por VHS-1; 20h por VHS-2; y 7h por VVZ. Excresión fundamental por orina.

USOS CLÍNICOS: VO:

Primer ataque y ataques recurrentes de herpes genital. Esquemas de supresión diaria crónica. Tx de herpes zóster agudo (herpes zonal)

REACCIONES ADVERSA: Generalmente es bien tolerado, pero puede haber:

Cefalea Diarrea Náuseas

Se demostró atrofia testicular en ratas tratadas con dosis repetidas, pero ningún cambio espermático en humanos masculinos.Incidencia de adenocarcinoma mamario incrementado en ratas hembra tratadas durante 2 años.

PENCICLOVIR Analogo de guanosina, (es el metabolito con actividad biológica de famciclovir). Aplicación tópica al 1% es eficaz en tx de herpes labial recurrente en adultos inmunocompetentes. Cuando el tx se inicia 1h después del inicio de los sintomas y continua la aplicación cada 2h durante 4 dias:

Disminuye la duración media de lesiones Disminuye el dolor provocado por éstas Disminuye diseminación del virus.

Efectos adversos raros.

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TRIFLURIDINA: Nucleosido de pirimidina fluorado que inhibe síntesis de DNA viral. Su aplicación en solución al 1% es útil contra la queratoconjuntivitis primaria y la queratitis epitelial recurrente ocasionada por VHS-1 y VHS-2. Se ha usado con éxito en solución combinada con interferón α en infecciones por VHS resistentes a aciclovir.

INFECCIONES POR CITOMEGALOVIRUS

GANCICLOVIR: Inhibe polimerasa de DNA viral. Requiere de 3 fosforilaciones para ser activada. El compuesto activo inhibe de forma competitiva la polimerasa de DNA viral y causa terminación de la elongación del DNA viral. Su actividad contra CMV es hasta 100 veces mayor que el aciclovir Se puede administrar IV, VO o en implantes intraoculares. Concentraciones séricas promedio 6-10μg/ml en dosis de 5mg/kg administrada IV en infusión de 1h. Vida media de 2-4h en sujetos con función renal normal. Excreción tipo lineal, se relaciona con la depuración de creatinina. Se excreta fácilmente por hemodiálisis. Biodisponibilidad VO mala (6-9% si se ingiere con alimentos)

USOS CLÍNICOS: IV:

Retrasa la progresión de retinitis por CMV en pacientes con SIDA. Colitis y esofagitis por CMV Después de recibir ganciclovir VO o aciclovir en dosis altas VO, reduce riesgo de infecciones por CMV en receptores de transplante de órgano. Neumonitis por CMV en pacientes inmunocomprometidos. Prevención de insuficiencia terminal de órgano por CMV en pacientes con SIDA

Vía intraocular: Retinitis por CMV

RESISTENCIA: Raros casos de infecciones por CMV resistentes a ganciclovir (la mayoría con SIDA, tratados crónicamente con ganciclovir), con manif. clínicas como enfermedad progresiva o viremia prolongada.

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MECANISMOS DE RESISTENCIA: Mutaciones en UL97 (sin resistencia cruzada) Mutaciones en UL54 (resistencia cruzada con cidofovir y (menos) con foscarnet.

REACCIONES ADVERSA: Mas comun (mas IV que VO)

Mielosupresión, particularmente de neutropenia (20-40% de pacientes).

Raras veces toxicidad en SNC (cefalea, convulsiones) Efectos adversos potenciales:

Fiebre Erupción cutánea Alteraciones de la función hepática Desprendimiento de retina en pacientes con retinitis por CMV

VALGANCICLOVIR: Prodrogra éster que se hidroliza en ganciclovir (compuesto activo) por acción de esterasas intestinales por vía oral. Buena absorción y metaboización rápida en pared intestinal e hígado. Biodisponibilidad absoluta VO de 60% Excresión principalmente renal por filtración glomerular y secresión tubular activa. Concentraciones plasmáticas se reducen 50% en hemodialisis

USOS CLINICOS: Indicado en:

Retinitis por CMV en pacientes con SIDA

CIDOFOVIR Nucleótido análogo de citosina, actividad in vitro contra CMV, VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB, VHH-6, VHH-8, adenovirus, poxvirus, poliomavirus y VPH. Se activa por 1 fosforilación independiente de enzimas virales, para después actuar como inhibidor y sustrato alterno de la polimerasa de DNA viral, inhibiendo síntesis de DNA e incorporandose en la cadena viral de DNA. Vida media terminal de 2.6h, pero el metabolito activo tiene vida media intracelular de 17-65h. Concentraciones máximas plasmáticas al administrarse con benecid son de 19μg/ml. Penetración en líquido cefalorraquideo deficiente. Eliminación por secresión tubular renal activa. Hemodialisis de flujo alto reducen valores séricos casi en 75%

USOS CLÍNICOS:

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IV: Renitis por CMV Debe hacerse junto con probenecid (2g 3h antes de la infusión, y 1g 2 y 8h después de la aplicación), produce bloqueo de la secresión tubular activa y disminuye nefrotoxicidad. Directa no se recomienda por toxicidad ocular

Contraindicado en IR

REACCIONES ADVERSA: Principal efecto adverso a la administración IV:

Nefrotoxicidad (depende de la dosis) Evitarse la administración conjunta con otros medicamentos nefrotóxicos (anfotericina β, aminoglucósidos, AINE, pentamidina, foscarnet) Administración previa de foscarnet puede incrementear el riesgo de nefrotoxicidad.

Otros eventos adversos Uveitis Descencso de la presión intraocular. Rara vez presenta neutropenia y acidosis metabólica. Embriotóxico

FOSCARNET Compuesto pirofosfato inorgánico que inhibe directamente la polimerasa de DNA viral, la polimerasa de RNA y la transcriptasa inversa de VIH sin requerir a través de fosforilación. Actividad in vitro contra VHS, VVZ, VCM, VEB, VHH-6, VHH-8 y VIH. La resistencia al foscarnet en aislados del VHS y CMV se debe a mutaciones puntuales del gen de la polimerasa de DNA, y se asocia tipicamente con exposición prolongada o repetida. Biodisponibilidad baja y la intolerancia GI VO Concentraciones séricas máximas que en promedio 80-100μg/ml, después de la infusión de 60mg/kg. Concentraciones de líquido cefalorraquídeo 43-67%. Vida media plasmárica de 4.5 - 6.8h, hasta 30% se deposita en huesos, con vida media de meses. Excresión principalmente renal, directamente proporcionala la depuración de creatinina.

USOS CLÍNICOS:

Útil en Retinitis por CMV Colitis por CMV Esofagitis por CMV Infecciones por VHS y VZV resistentes a aciclovir.

La dosis se ajusta a la depuración de creatinina.

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Se ha observado descenso de incidencia de sarcoma de Kaposi.

REACCIONES ADVERSA: Efectos potenciales:

Insuficiencia renal Hipo o hipercalcemia Hipo o hiperfosfatemia.

La hidratación con solución salina ayuda a prevenir nefrotoxicidad El riesgo de hipocalcemia severa aumenta con el uso simultáneo de pentamidina. Úlceras en el pene asociadas al tx de foscarnet se deben a concentraciones altas del medicamento ionizado en la orina. Otros efectos:

Náuseas Vómito Anemia Fatiga

Manifestaciones de toxicidad sobre el SNC (cefalea, alucinaciones, crisis convulsivas)

FOMIVIRSÉN: Oligonucleótido que inhibe al CMV inhibiendo la replicación viral. Se aplica intravítrea en renitis por CMV en pacientes con SIDA. Excreción lenta por humor vítreo. Vida media aprox. 55h y después se excreta por retina. Efectos adversos potenciales:

Iriditis Vitreítis Incremento de presión intraocular Cambios en la visión

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RETROVIRALES:

INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS DE TRANSCRIPTAZA INVERSA (NRTIS)ZidovudinaDidanosinaLamivudinaZalcitabinaStavudinaAbacavir

INHIBIDORES DE NUCLEÓTIDOSTenofovir

INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTAZA INVERSANevirapinaDelavirdinaEfavirenz

INHIBIDORES DE PROTEASASaquinavirRitonavirLopinavir y RitonavirIndivavirNelfinavirAmprenavir

INHIBIDORES DE FUSIÓNEnfuvirtide

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Parasitosis: Protozoarios: Nematodos: Trematodos: Cestodos: Artrópodos:

Protozoarios sanguíneos Plasmodium Toxoplasma Leishmania Tripanosomas

Protozoarios intestinales Amebas Giardia Isospora beli Cryptosporidium

Nematodos Enterobius Vermicularis Ascaris Toxocara

Nematodos Trichuris Ancylostoma Necator Strongyloides

Trematodos Fasciola hepática Esquistosomas

Cestodos Taenia solium Cisticercosis Taenia saginata Hymenolepis nana

Artrópodos Arañas

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Ácaros Garrapatas

Protozoarios Amebas: (E. Histolytica, E. coli, E. dispar, endolimax nana, acanthamoeba) La E. histolytica es un importante patógeno para los seres humanos

E. Histolytica Enfermedad de distribución mundial Predominio en países con deficiencias de saneamiento ambiental o climas

tropicales Mayor incidencia en menores de 3 años y mayores de 40 años Aumenta incidencia en analfabetas, clase socioeconómica baja

Amebiasis intestinal Disentería (forma más común) Colón toxico amibiano (5%) Ameboma (1%) Perforación, invaginación o estenosis colonica

Amibiasis extraintestinal Absceso hepático (1 a 7%) Empiema, fístula bronco hepática, pericarditis (10%) Absceso cerebral (0.5 a 5%) Amebiasis muco cutánea

Tratamiento Metronidazol ideal tanto en forma intestinal como extraintestinal

Prevención Mejora del saneamiento ambiental Tratamiento a portadores asintomático y que manejen alimentos

Giardia lambía Prevalecía en México del 3 a 60% Afecta especialmente a niños menores de 10 años Transmisión fecal-oral, de persona a persona como en guarderías, indirecto

a través de agua o alimentos contaminados Se llega a presentar trastornos en la absorción de grasas, folatos, vitamina

B12, y carotenos, disminución de acción de disacaridasas y otras enzimas provocando síndrome de mala absorción

Diagnostico Coproparasitoscopico Muestra directa al microscopio

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Examen de liquido duodenal (beal) Antigenos de giardia en heces (ELISA)

Tratamiento En áreas hiperendemicas ocurre reinfección en menos de 6 meses después

del tratamiento por lo que se recomienda tratar a portadores asintomáticos

Diagnostico Portadores asintomáticos que manejen alimentos, personal de guarderías,

hospitales, inmunodeprimidos y desnutridos

Cryptosporidium parvum Transmisión fecal-oral, aguas contaminadas En la actualidad se han descrito numerosas epidemias en las guarderías

donde la transmisión fecal-oral es frecuente El tratamiento es difícil, se recomienda espiramicina

Áscaris lumbricoides Helmintiosis más frecuente a nivel mundial Más frecuente en regiones tropicales y subtropicales y predomina en medio

rural La tercera parte de la población de México está infectada por este parasito En los niños es más frecuente que en los adultos Tasas de prevalecías van de 3 a 90% La frecuencia esta determinada por deficientes hábitos higiénicos y

fecalismo al ras del suelo Fase pulmonar (sd. De löefler) Fase intestinal Gusanos adultos consumen 2.8 gr de CHO, y 0.7 g de proteínas, cuando se

expulsan 50 000 huevos por gr. De heces

Complicaciones: Obstrucción intestinal Vólvulos Perforación intestinal Peritonitis Invasión de la vía biliar Obstrucción de la vía aérea

Enterobius vermicularis (oxiuros) Distribución mundial Considerada como parasitosis de grupo común en lugares con

hacinamiento, familiar numerosas, internados, orfanatorios etc. En México la frecuencias es de 10 a 90%

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Los porcentajes más altos son en niños en edad preescolar y escolar La infección se adquiere:

o Auto infección ano-mano-boca

o Contacto directo de persona a persona

o Fomites

o Inhalación de polvo

o migración

Tratamiento: Pamoato de pirantel Mebendazol Albendazol Tto. debe ser familiar Método de graham

Taeniosis (solium y saginata) Taenia solium (taenia del cerdo) Taenia saginata (taenia del ganado vacuno)

Dx. Búsqueda de proglótides o técnica de graham para búsqueda de huevesillos

Taeniosis (solium)

Cisticercosis: Ingesta de huevesillos de taenia solium

Tratamiento: Prazicuantel y albendazol Evaluar terapia 72 hrs buscando escólex en tamizado de heces

Toxoplasmosis Infección adquirida: (asintomático) linfadenopatia hepatomegalia esplenomegalia Faringitis, mialgias erupción maculo-papular Infección congénita:

o 70 a 90% asintomático

Sintomáticos Erupción maculopapular Linfadenopatia Hepatoesplenomegalia Ictericia

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Trombocitopenia Meningoencefalitis intrauterina: Anormalidades en LCR Hidrocefalia Corriorretinitis Microcefalia Sordera Convulsiones Toxoplasmosis

Dx: Inmunofluerencia Ac IgM e IgG

Tto: Pirimetamina y sulfadiazina Clindamicina

Paludismo (malaria) Hembra del mosquito anopheles En zonas tropicales endémicas Se alimentan por la noche Plasmodium (parasito intraeritrocitario) P. falciparum

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P. vivax P. ovale P. malarie Paludismo (malaria) Fiebre alta Escalofríos Espasmos musculares Sudores Cefalea Palidez e ictericia Paludismo (malaria)

Dx: Parasito en frotis sanguíneo Gota gruesa y fina

Tto: Cloroquina Sulfato de quinina Doxiciclina Pirimetamina-solfodoxina

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. Fifth edition, 2000. Editores: Gerald L. Mandell, John E. Bennett, Raphael Dolin. Churchill Livingstone.

Terapéutica en Enfermedades Infecciosas. Segunda Edición. Dr. Fernando Rogelio Espinosa López. Corporativo Intermédica, S.A. de C.V.

Secretos de la Infectología. 1era. Edición, 1999. Robert H. Gates. Mc Graw-Hill Interamericana.

Sanford’s Guide of Antimicrobial Therapy. 31 th. Edition. Merle A. Sande, David N. Gilbert y Robert C. Moellering Jr.

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