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ACTUALIZACIÓN DE FÁRMACOS EN PATOLOGÍA CARDIOVASCULAR

Índice Unidad I Unidad II Unidad III

Introducción

La enfermedad tromboembólica, que puede afectar tanto al sistemavascular venoso como al arterial, representa una de las mayores causasde morbilidad y mortalidad en todo el mundo. A pesar de los recientesavances en el conocimiento de los mecanismos patogénicos, el diagnós-tico, la profilaxis y el tratamiento de la trombosis arterial y venosa, estasenfermedades continúan siendo un problema médico importante, espe-cialmente en los países desarrollados.

Numerosos factores, hereditarios y adquiridos, pueden predisponer aldesarrollo de fenómenos trombóticos. Entre los factores adquiridos existensituaciones fisiológicas como la edad avanzada, el embarazo o la obesi-dad; acontecimientos precipitantes como la cirugía, los traumatismos o lainmovilización prolongada; y condiciones patológicas como la historiaprevia de fenómenos trombóticos, neoplasias, arritmias cardiacas, síndro-me antifosfolípido, síndrome nefrótico, síndromes de hiperviscosidad, etc.

Los trastornos de la hemostasia que predisponen al desarrollo detrombosis incluyen el déficit de antitrombina III, déficit de proteína C oproteína S, resistencia a la proteína C activada (factor V Leyden) y disfi-brinogenemias.

La medicación antitrombótica puede actuar por tres mecanismos:�Por inhibición de la función plaquetaria (medicación antiplaque-

taria o antiagregante). �Por inhibición del proceso de la coagulación plasmática (hepari-

na y cumarínicos).�Por aceleración de la lisis del trombo ya formado (medicación

trombolítica).

7777terapéuticaantitrombótica

Raúl de Blas García

Terapéutica antitrombótica

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Medicación antiplaquetaria o antiagregante

Las plaquetas son células sanguíneas anucleadas con una vida deaproximadamente diez días, que se forman por la fragmentación delcitoplasma del megacariocito.

Las plaquetas son elementos fundamentales para el mantenimientodel medio interno. Cuando entran en contacto con una superficie extra-ña o una pared vascular dañada, se adhieren a la misma y entre sí. Así,el control de la hemorragia por parte de las plaquetas se produce poradhesión mutua para bloquear las soluciones de continuidad de losvasos, mediante la secreción de sustancias químicas, como las prosta-glandina, que provocan vasoconstricción y mediante la iniciación de laformación del coágulo.

Aunque la adhesión y la activación plaquetaria deben considerarsecomo la respuesta fisiológica a la fisura o rotura súbita de una placa ate-rosclerótica, la progresión incontrolada de este proceso mediante unaserie de respuestas de amplificación puede conducir a la formación detrombos en la luz de la arteria, oclusión vascular, isquemia transitoria einfarto si este proceso se produce en una arteria coronaria.

Las plaquetas pueden segregar en situaciones normales sustanciascomo citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento. Las plaquetas acti-vadas pueden sintetizar prostanoides (como el tromboxano A2) a partirdel ácido araquidónico liberado de los fosfolípidos de la membrana,mediante una activación rápida de fosfolipasas, ciclooxigenasa 1 y trom-boxanosintetasa. Así, las plaquetas tienen también un papel importanteen la respuesta inflamatoria.

Los medicamentos disponibles actualmente interfieren en algunos delos pasos implicados en el proceso de activación, incluidas la adhesión,la liberación y la agregación y tienen un impacto cuantificable en el ries-go de trombosis arterial.


Índice Unidad I Unidad IIIUnidad II


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Fármacos que inducen modificación permanente de la funciónplaquetaria

Ácido acetilsalicílico (AAS) El efecto antiagregante plaquetario de la Aspirina® se produce debi-

do a la inactivación irreversible de una enzima clave en el metabolismoplaquetario del ácido araquidónico. Esta enzima, la PGHsintetasa, esresponsable de la formación del TXA2. En las plaquetas, el TXA2 propor-ciona un mecanismo para amplificarla señal de activación debido a quese sintetiza y se libera en respuesta a varios agonistas plaquetarios y asu vez induce una agregación irreversible (Ver Cuadro 1).

La PGHsintetasa plaquetaria posee dos actividades:�Actividad ciclooxigenasa involucrada en la formación de PGG2.�Actividad hidroperoxidasa que da lugar a la formación de PGH2.

La Aspirina® hace que la actividad ciclooxigenasa se pierda deforma permanente, mientras que la actividad hidroperoxidasa no seafecta (existe una forma inducible de la PGHsintetasa llamadaPGHsintetasa2 o Ciclooxigenasa2 que es inhibida por la Aspirina®, pero

Cuadro 1. Metabolismo del ácido araquidónico por la vía de la ciclooxigenasa

Ácido araquidónico

PGG2

PHG2

Aspirina®

Ciclooxigenasa

PGD2 PGE2 (DINOPROSTONA) PGF2 (DINOPROST) PGI2 (PROSTACICLINA) TXA2 (TROMBOXANO)


a dosis mucho más altas de las utilizadas para su efecto antiagreganteplaquetario.

La prevención del infarto de miocardio y de los accidentes cerebro-vasculares isquémicos por parte de la Aspirina® se debe fundamental-mente a la inactivación permanente de la COX1 plaquetaria.

Este efecto antitrombótico presenta ciertas peculiaridades:�El efecto antitrombótico de la aspirina se satura a dosis que se

encuentran en el rango de 75 a 100 mg.�El efecto antitrombótico de la aspirina se puede observar tanto al

administrar la dosis cada 24 h como al administrarla cada 48 h, lo queindica que esta inactivación de la COX1 es permanente.

�La inactivación permanente de la COX1 se traduce en la supresióndel TXA2.

Esta característica de la Aspirina® para inhibir la COX1 se adaptaperfectamente a su papel como fármaco antiplaquetario, ya que reducede forma significativa el grado y duración de los efectos extraplaqueta-rios del fármaco, incluidos los derivados de la inhibición de PGI2. Larepetición de dosis de Aspirina® hace que ésta tenga efectos acumulati-vos sobre la enzima COX1, lo que explica la eficacia clínica de dosis tanbajas como 20 a 50 mg diarios.

La inactivación de la COX1 por parte de la Aspirina® previene latrombosis, pero puede provocar sangrado como efecto indeseado.

Este sangrado asociado al consumo de Aspirina® puede ser explica-do a través de dos mecanismos diferentes:

�Inhibición de la función plaquetaria mediada por el TXA2. Estainhibición es la causa del aumento de dos veces el riesgo de sangradodel tracto gastrointestinal superior asociados a dosis diarias de aspirinaen el rango de 75 a 100 mg.

�Deterioro de la citoprotección mediada por la PGE2 en la mucosa

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gastrointestinal. Este deterioro amplifica el riesgo de hemorragia y perfo-ración al causar nuevas lesiones en la mucosa o agravar las existentes, yestá asociada a un aumento del riesgo relativo de cuatro a seis veces a ladosis más alta de Aspirina® o a las dosis analgésicas o antiinflamatorias.

Para poder establecer el efecto neto de la Aspirina®, se requiere unaestimación del riesgo absoluto de cada paciente para las complicacionestrombóticas o hemorrágicas. A medida que aumenta el riesgo de sufrirun episodio vascular mayor, también aumenta el beneficio absoluto de laprofilaxis antiplaquetaria con Aspirina® y, por encima de cierto umbral,los beneficios sobrepasan claramente el riesgo de hemorragia.

Los beneficios de la terapia sobrepasan significativamente los riesgosde complicaciones hemorrágicas en las situaciones clínicas en las queexiste un riesgo moderado o alto de episodios vasculares oclusivos (angi-na estable crónica, infarto de miocardio previo y angina inestable).

Debido a su toxicidad gastrointestinal se recomienda iniciar el trata-miento con la dosis más baja eficaz en cada contexto clínico, lo que setraduce en 75-100 mg para la prevención a largo plazo de episodiosvasculares graves en pacientes de alto riesgo (angina estable crónica,enfermedad arterial periférica, fibrilación auricular, infarto de miocardioprevio y angina inestable) y en 160 mg en situaciones clínicas en las quese requiere un efecto antitrombótico inmediato (síndrome coronarioagudo y accidentes cerebrovasculares isquémicos agudos).

No se recomienda el uso de inhibidores de la bomba de protones (p. ej.: omeprazol) o de agentes citoprotectores en pacientes que tomendosis de aspirina de 75-100 mg debido a la ausencia de estudios en losque se demuestre la eficacia de estas estrategias en la prevención de san-grados o lesiones en la mucosa gastrointestinal.

Contraindicaciones�Alergia a salicilatos.


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�Historial de reacciones broncoespásticas (sobre todo en asmáti-cos), rinitis o urticaria consecutiva a la administración de antiinflamato-rios inhibidores de la síntesis de prostaglandinas. Existe sensibilizacióncruzada entre los salicilatos y otros antiinflamatorios no esteroideos(AINEs).

�Úlcera gastroduodenal o hemorragia gastrointestinal reciente.�Alteraciones hemorrágicas, hemofilia o hipoprotrombinemia.

Precauciones�Asma crónica: existe un riesgo mayor de reacción de hipersensi-

bilidad broncoespástica.�Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: a dosis mayores

de 1 g diario puede producir anemia hemolítica en raras ocasiones.�Insuficiencia hepática: dado que es metabolizado mayoritaria-

mente en el hígado, debe ajustarse la dosis al grado de incapacidad fun-cional del mismo. Además, en insuficiencia hepática, la inhibición de laagregación plaquetaria producida por el ácido acetilsalicílico (AAS)puede aumentar el riesgo de hemorragia.

�Cirugía, incluyendo extracción dental: puede ser necesaria unainterrupción temporal del tratamiento antes de la intervención para redu-cir el riesgo de hemorragia. La actividad antiplaquetaria persiste entre 4y 8 días después de la supresión del fármaco.

Interacciones farmacológicasEl ácido acetilsalicílico potencia el efecto de acenocumarol, warfari-

na y heparina.

El efecto del AAS resulta inhibido por antiácidos y prednisona. Sepotencia el efecto y la toxicidad del ácido acetilsalicílico por cimetidina,ranitidina y posiblemente dipiridamol.

Efectos adversosExcepcionales (<1%): náuseas, dispepsia, vómitos, úlcera gástrica,

úlcera duodenal, hemorragia gastrointestinal (melenas, hematemesis,



etc.), urticaria, erupciones exantemáticas, angioedema, rinitis, espasmobronquial paroxístico y disnea graves.

Uso en el embarazoCategoría C de la FDA. No hay estudios suficientes para determinar

de forma precisa la seguridad del uso de AAS a dosis bajas durante elembarazo. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausen-cia de alternativas terapéuticas más seguras.

TiclopidinaEs un derivado de la tienoperidina con propiedades antiplaquetarias.

Actúa inhibiendo selectivamente la agregación plaquetaria inducida porla ADP. No tiene efectos sobre el metabolismo del ácido araquidónico.

Actualmente está indicada en los siguientes casos:�Prevención secundaria de accidente cerebrovascular trombótico.�Episodios trombóticos en pacientes con claudicación intermitente

por arterioesclerosis obliterante.�Trastornos plaquetarios inducidos por circulación extracorpórea o

hemodiálisis crónica.�Episodios de trombosis arterial en diabéticos insulino-dependien-

tes con retinopatía diabética progresiva.�Oclusiones tras procedimientos quirúrgicos coronarios; cirugía de

derivación aorto-coronaria y en colocación de stent.

Su principal efecto adverso es la toxicidad de la médula ósea; el 2,4%de los pacientes que toman ticlopidina presentan neutropenia, de las que el0,8% son severas. Asimismo, se puede producir trombopenia y anemiaaplásica severa. Esto obliga a realizar frecuentes controles analíticos duran-te el tratamiento. Por esta misma razón el fármaco está contraindicado si elpaciente tiene antecedentes de leucopenia, agranulocitosis o trombopenia.

La existencia de la ticlopidina como fármaco genérico en muchospaíses europeos hace que su precio sea menor al del copidogrel. Este


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hecho está siendo subrayado en el contexto de una política de conten-ción de costes.

ClopidogrelEs, al igual que la ticlopidina, un derivado de la tienoperidina con

actividad antiagregante plaquetaria.

No existen estudios comparativos directos de clopidogrel frente aticlopidina en cuanto a su perfil de seguridad, pero las comparacionesindirectas sugieren una menor riesgo de agranulocitosis de clopidogrel(0,02% frente a 0,8% de la ticlopidina).

Actualmente el clopidogrel está indicado, a dosis de 75 mg, en laprevención de episodios trombóticos arteriales en pacientes que tenganalguna contraindicación para tomar Aspirina® a bajas dosis y quepadezcan enfermedad arterioesclerótica sintomática definida por:

�Antecedentes de infarto cerebral isquémico (de siete días a seismeses después del mismo).

�IAM: de pocos días a 35 días después del mismo.�Arteriopatía periférica sintomática de extremidades inferiores.

Los resultados del estudio CURE han llevado a la aprobación de unanueva indicación del clopidogrel en pacientes con un síndrome corona-rio agudo sin elevación del segmento ST con una dosis inicial de 300 mgseguida de una diaria de 75 mg.

El copidogrel parece ser algo más eficaz que la Aspirina®, aunque lamagnitud de sus beneficios adicionales es incierta desde el punto de vistaestadístico, por lo que las autoridades reguladoras no han garantizadosu superioridad.

Dipiridamol Es un derivado pirimidopirimidínico ampliamente utilizado en clínica

como vasodilatador. Sus efectos sobre las plaquetas dependen de su


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capacidad para incrementar los valores intraplaquetarios de AMPcmediante dos mecanismos distintos: por bloqueo de la fosfodiesterasa ypor la estimulación de la adenilciclasa inducida por la PGI2. Además, alinhibir la recaptación de adenosina por los hematíes y las células delendotelio vascular, eleva los valores plasmáticos de adenosina, lo queindirectamente estimula la actividad de la adenilciclasa plaquetaria.

Actualmente el dipiridamol se encuentra en desuso como monotera-pia y su manejo se realiza en combinación con anticoagulantes orales(para la prevención del tromboembolismo en prótesis valvulares cardia-cas) o con Aspirina® (tratamiento de las reestenosis de angioplastia y by-pass aorto coronario).

Los estudios en los que se ha utilizado dipiridamol en combinacióncon Aspirina® para la prevención de episodios vasculares graves enpacientes con cardiopatía isquémica no han demostrado que ésta seauna opción aceptable debido a su falta de eficacia.

Fármacos que inducen la modificación no permanente de la fun-ción plaquetaria

En la actualidad los únicos inhibidores reversibles de la agregaciónplaquetaria que han demostrado ser eficaces y por tanto se utilizan en clí-nica son los antagonistas del receptor IIb/IIIa por vía intravenosa. El restode los fármacos que se mencionan a continuación se han evaluado única-mente en el contexto de ensayos clínicos y no han alcanzado niveles de efi-cacia suficientes para ser aprobados en las indicaciones propuestas. Encualquier caso, el conocimiento de la existencia de estos fármacos, la com-prensión de su mecanismo de acción y de los motivos de su falta de efica-cia son necesarios siquiera como ejercicio para conocer las vías que siguela investigación clínica. El investigador se centra primero en el conocimien-to de los mecanismos moleculares que explican un proceso fisiológico.

En este primer paso se describen las moléculas efectoras, los recep-tores de estas moléculas, los segundos mensajeros intracelulares, la res-


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puesta celular a corto plazo, la activación de genes, la síntesis proteicay la respuesta celular a largo plazo si la hubiera. El segundo paso se cen-tra en encontrar la molécula adecuada para bloquear o activar uno delos pasos anteriores y el tercero y último, es la comprobación de lossupuestos efectos de la molécula encontrada, primero en animales y des-pués en humanos a través de ensayos clínicos. Lo más probables es que,como en este grupo de fármacos que nos ocupa, el desarrollo del fárma-co acabe en una vía muerta en cualquiera de los pasos intermedios, biensea por falta de eficacia o por falta de seguridad (efectos adversos).

El análisis de las causas por las que un fármaco no ha llegado acomercializarse ayuda a tener un conocimiento más fino de los mecanis-mos moleculares en los que interviene y por tanto a diseñar nuevas molé-culas que suplan las carencias que ha presentado el fármaco original.

Los inhibidores reversibles de la agregación plaquetaria actúansobre cuatro posibles dianas terapéuticas:

�Inhibición reversible la COX1: existen muchos fármacos antitiinfla-matorios no esteroideos (AINEs) no selectivos que pueden inhibir la fun-ción plaquetaria dependiente del TXA2 mediante una inhibición competi-tiva y reversible de la COX1. Estos fármacos inhiben la actividad de laCOX1 plaquetaria en sólo un 70-90%, lo que en la práctica puede serinsuficiente para bloquear eficazmente la acción plaquetaria in vivo.

�Los únicos inhibidores reversibles de la COX1 que han sido anali-zados por medio de ensayos clínicos son la sulfinpirazona, el flurbipro-feno, indobufeno y el triflusal. En ninguno de estos casos se ha demos-trado ni equivalencia ni superioridad con Aspirina®, por lo que su uso noestá recomendado.

�Antagonista del receptor plaquetario glucoproteico IIb/IIIa: estegrupo de fármacos se usa de forma rutinaria en pacientes sometidos auna intervención coronaria percutánea. Su uso es por vía intravenosa yconstituye una estrategia adecuada para reducir el riesgo de complica-ciones trombóticas asociadas al procedimiento. Los fármacos más repre-sentativos de este grupo son abciximab, eptifibatida y tirofiban.


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�La eficacia de los fármacos intravenosos que bloquean este recep-tor ha hecho que se busquen fármacos orales con este mecanismo deacción para poder extender este beneficio al manejo a largo plazo de lospacientes con síndrome coronario agudo.

�Los fármacos orales que se han probado hasta ahora (xemilofi-ban, orpofiban, sibrafiban y lotrafiban) no han demostrado ser más efi-caces que Aspirina®. Además al combinarse con ésta no son superioresal placebo y pueden, de hecho, incrementar la mortalidad.

�Antagonista del receptor TP (receptor de la prostaglandina H2 ytromboxano A2): el receptor TP es un receptor acoplado a una proteínaG, que tras ser estimulado produce la activación de la fosfolipasa C y unincremento de segundos mensajeros intracelulares (inositol trifosfato, cal-cio y diacilglicerol) (Ver Cuadro 2).

Una molécula capaz de bloquear este receptor podría ser eficaz portanto a la hora de inhibir la activación plaquetaria (Ver Cuadro 3).


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Cuadro 2. Antagonista del receptor TP

Se han desarrollado antagonistas de este receptor (GR 32191 y BMS180291), pero por el momento no han dado los resultados esperadosdebido posiblemente a unas expectativas demasiado ambiciosas y a undiseño de los ensayos con diversas limitaciones según los expertos. Elantagonista del receptor TP S 18886 acaba de completar el desarrolloclínico de fase II con buenos resultados.

�Antagonista del receptor de ADP P2Y12: una nueva clase deantagonistas directos del P2Y12 (como el AR-C69931MX) estáactualmente en fase de desarrollo. Los resultados preliminares apun-tan a una mayor eficacia en el bloqueo de este receptor que el clopi-dogrel.


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Cuadro 3. Inhibición de la activación plaquetaria

Medicación para la inhibición del proceso de la coagulación plasmática

Heparina

Las heparinas son mezclas de polisacáridos sulfatados de diferentespesos moleculares que se obtienen de pulmón de bovino o de mucosaintestinal de cerdo. Su acción anticoagulante se basa en la activación dela antitrombina III (AT-III), una enzima que inhibe los factores de coagu-lación, especialmente la trombina (factor IIa) y el factor Xa.

Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) se obtienen a partir dela fragmentación de la heparina estándar o no fraccionada (HNF) pormétodos de despolimerización enzimática o química, obteniéndose mez-clas de polisacáridos de menor longitud y peso molecular.

Mecanismo de acciónEl efecto anticoagulante de la heparina se ejerce a través de una pro-

teína plasmática, la AT-III, un inhibidor natural de gran parte de las enzi-mas que intervienen en la coagulación y la fibrinólisis. Presenta gran afi-nidad por la trombina y, en grado ligeramente menor, por el factor Xactivado (Xa). La heparina forma un complejo reversible con la AT-III, loque aumenta la velocidad de neutralización de la trombina y del factorXa por aquella proteína. La velocidad de inactivación de la trombina porel complejo AT-III-heparina es, por lo menos, 1.000 veces más rápidaque la inhibición de la trombina por la ATIII sola. La vida media de laheparina es de aproximadamente 90 min, con una importante variaciónindividual. Se elimina por un mecanismo saturable en las células endote-liales y por otro no saturable por excreción renal.

Heparinas de bajo peso molecular Son heparinas de 3-7 kd de peso molecular, obtenidas a partir de

heparina estándar mediante distintas despolimerizaciones químicas oenzimáticas.


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El pequeño tamaño y carga aniónica de las HBPM hace que su unióna las proteínas plasmáticas endógenas, a las células endoteliales y a losmacrófagos sea menor que en el caso de la heparina estándar y que, portanto, su biodisponibilidad plasmática sea mayor y más homogénea.Esto hace que, aun por vía subcutánea y en bajas dosis, las concentra-ciones plasmáticas de actividad anti-Xa sean casi del 100% y la respues-ta anticoagulante esté relacionada con la dosis administrada.

Asimismo, por su reducida unión a los macrófagos y a las célulasendoteliales, su aclaramiento plasmático es predominantemente renal y,por el menor tamaño de sus cadenas, más lento que el de la HNF, lo queda lugar a una vida media plasmática de dos a cuatro veces mayor quela de ésta y que en la bemiparina, de muy bajo peso molecular, es supe-rior a 5 h y 32 min. No obstante, como las diferentes HBPM tienen dis-tintas distribuciones en el tamaño de sus cadenas, con mayor o menorproporción de cadenas largas con actividad anti-IIa y actividad anti-Xay cadenas cortas sólo con actividad anti-Xa, su aclaramiento será dife-rente y también lo serán su vida media y el tiempo en que se alcanza elmáximo de actividad anti-Xa, lo que hay que tener en cuenta a la horade emplearlas.

Otras propiedades derivadas del menor tamaño de las cadenas delas HBPM son la menor incidencia de osteoporosis en tratamientos pro-longados y de trombopenias inducidas por anticuerpos frente al comple-jo heparina-factor plaquetario. No obstante, en este último caso no hayque olvidar la existencia de respuesta inmunológica cruzada entre lasdistintas heparinas por lo que, en caso de trombocitopenia inducida poralguna de ellas, no se debe cambiar a otra sino a otro tipo de anticoa-gulante.

La eficacia y tasa de complicaciones hemorrágicas de ambos tiposde heparinas es similar. Sin embargo, la disminución del peso moleculartiene consecuencias directas sobre la actividad biológica y la farmacoci-nética de las HBPM respecto a las HNF: inhiben fundamentalmente el fac-


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tor X, su unión a las proteínas plasmáticas es más débil, tienen una vidamedia plasmática más larga y con menos variaciones individuales y unamayor biodisponibilidad (Ver Tabla 1). Estas características determinanlas principales ventajas clínicas de las HBPM: pueden administrarse porvía subcutánea una o dos veces al día y su efecto terapéutico es más pre-decible, lo que permite ajustar la dosis sin necesidad de realizar contro-les de coagulación. Los distintos tipos de producción de heparinas debajo peso molecular dan lugar a productos con distintos efectos antitrom-bóticos, de modo que dichos productos deben considerarse diferentes,tanto en su aspecto biológico como en su dosificación. Por tanto, las dosisaconsejadas no son extrapolables de un producto a otro.

Heparinización terapéuticaSe realiza con heparina no fraccionada por vía intravenosa. El modo

seguro de conseguir una actividad óptima constante de heparina es la admi-nistración intravenosa de forma continua o intermitente cada 4 h. Se ha esta-blecido una dosis estándar de 600 U/kg durante 24 h o 100 U/kg cada 4 h y aproximadamente dos tercios de ésta en la administración continua.


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Tabla 1. Diferencias entre heparinas no fraccionadas y heparinas de bajo peso molecular

HEPARINA NO FRACCIONADA

HEPARINA BAJOPESO MOLECULAR

Peso molecular

Nº de monosacáridos

Relación de actividadXa/IIa

Biodisponibilidad víaSC

Forma usual de dosificar

7.000-40.000 (media 12.000-15.000)

23-130

1:1

10-30%

Ajustando segúntiempo parcial detromboplastina activa-da

3.500-10.000

10-20

4:1-2:1

85-95%

Dosis fijas

La prolongación de la coagulación sanguínea que se consideraadecuada en el tratamiento con heparina corresponde aproximada-mente a dos veces los valores normales en cualquiera de las siguientespruebas: tiempo de coagulación en tubo, TTP y tiempo de recalcifica-ción de trombina, siendo la más utilizada el TTP. Sin embargo, con lapauta de administración intermitente, no es imprescindible el controlbiológico.

La vía subcutánea se ha empleado con buenos resultados, introdu-ciendo la heparina en el tejido graso subcutáneo, a fin de poder man-tener tratamientos prolongados con dos inyecciones diarias. Se utilizanconcentrados acuosos de heparinato cálcico (25.000-40.000 U/mL). Ladosis suele ser aproximadamente de 450-700 U/kg en 24 h, repartidaen una inyección cada 12 h. Aunque esta pauta es útil para mantenerla hipocoagulabilidad durante periodos prolongados, no ha de usarseen el periodo inicial del tratamiento de la enfermedad tromboembólica,ya que no existe la seguridad de lograr un efecto anticoagulante rápi-do y óptimo de modo constante. Por lo menos es aconsejable iniciar eltratamiento con una dosis de 10.000 U por vía intravenosa. En la actua-lidad la heparina no fraccionada ha sido desplazada por las heparinasde bajo peso molecular en el tratamiento de trombosis venosas median-te la administración de una o dos dosis diarias por vía subcutánea. Laenoxaparina se emplea también para el tratamiento de la angina ines-table e infarto de miocardio sin onda Q, administrada conjuntamentecon Aspirina®.

Heparinización profilácticaCon esta finalidad pueden usarse ambos tipos de heparina por vía

subcutánea, aunque a día de hoy se usa de forma mayoritaria la hepa-rina de bajo peso molecular. Se aplica con el fin de evitar la apariciónde trombosis venosa en pacientes quirúrgicos o inmovilizados duranteperiodos prolongados. Consiste en la administración de pequeñas canti-dades de heparina suficientes para neutralizar el factor Xa sin ocasionarhemorragias.


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En el caso de las HBPM, la dosis y pauta de administración estará enrelación con la ratio de actividad anti-Xa/anti-IIa, con la vida media decada una de ellas (que oscila entre 2 y 4 h) y con el pico de actividadmáxima anti-Xa, que se alcanza a las 3-4 h de la inyección por vía sub-cutánea, persistiendo todavía a las 12 h el 50% de esta actividad.

En el caso de la profilaxis quirúrgica habrá que establecer un equi-librio entre la acción antitrombótica y el riesgo hemorrágico. Todas lascasas comerciales tienen presentaciones y pautas para profilaxis de bajo,moderado y alto riesgo tromboembólico, con el fin de alcanzar un picomáximo de actividad anti-Xa de 0,1 a 0,2 U/ml, que ha demostrado sereficaz y segura en distintos estudios clínicos.

En Europa, donde se ha generalizado más el empleo de las HBPM,en las situaciones de riesgo moderado se administra la dosis preopera-toria de bajo riesgo recomendada por cada casa comercial 2 ó 3 h antesde la intervención para prevenir la formación de trombos venosos duran-te ésta. Cuando la intervención es de alto riesgo tromboembólico, seemplean asimismo las dosis anti-Xa recomendadas por cada fabricante;la dosis preoperatoria se debe administrar entre 10 y 12 h antes de laintervención para evitar el riesgo de hemorragia. En el caso de la bemi-parina, por la homogeneidad de su estructura y la cinética de su acciónbiológica, está indicada su administración 2 h antes de la intervenciónen estas situaciones de riesgo tromboembólico alto.

Si no existen contraindicaciones clínicas, la dosis postoperatoria seadministrará entre 12 y 24 h después de finalizada la intervención, conlas dosis ajustadas a cada tipo de riesgo, continuándose cada 24 h,hasta la movilización activa del paciente (siete días como términomedio).

Efectos secundarios�Heparina no fraccionada: el principal efecto secundario del trata-

miento con heparina no fraccionada es la hemorragia, que se produce


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en el 2-5% de los pacientes. Las circunstancias que aumentan el riesgode sufrirla son la edad avanzada, la insuficiencia renal, la administra-ción de otros fármacos que inhiben la hemostasia y ciertas enfermeda-des asociadas, especialmente las neoplasias. Los componentes de altopeso molecular de las preparaciones comerciales de heparina, en parti-cular en las de origen bovino, pueden producir en el 5% de los casos unatrombocitopenia moderada por efecto agregante directo sobre las pla-quetas que excepcionalmente puede ocasionar trombosis graves.También puede ocurrir trombocitopenia por mecanismo inmunológico.Otros efectos secundarios son reacciones de hipersensibilidad, shock onecrosis cutáneas en la zona de administración. En casos excepcionalesla administración prolongada de heparina produce alopecia. El trata-miento continuado durante más de seis meses (con dosis superiores a15.000 U/día) puede provocar osteoporosis, que remite lentamente alcesar el tratamiento. Asimismo, es frecuente la elevación de ASAT y,sobre todo, de ALAT que remite al suspender la medicación, sin que per-sista lesión hepática alguna. La heparina también puede ocasionar hipo-aldosteronismo.

�Heparina de bajo peso molecular: el riesgo de hemorragia enpacientes que reciben HBPM es mucho menor que en los tratados conheparina no fraccionada. La hemorragia puede ocurrir, virtualmente encualquier localización, principalmente en presencia de factores de riesgoasociados: lesiones orgánicas susceptibles de sangrar, procedimientosinvasivos o algunas asociaciones medicamentosas que afectan la hemos-tasia.

Tras la inyección subcutánea puede aparecer irritación local mode-rada, dolor y hematoma. En algunos casos, pueden observarse nódulosduros en el lugar de la inyección. Estos nódulos son el resultado de unareacción inflamatoria, se resuelven tras varios días y no son causa deinterrupción del tratamiento. Con las HBPM, al igual que con la hepari-na no fraccionada, se pueden producir casos de necrosis cutánea en elpunto de la inyección. Estos fenómenos son precedidos habitualmentepor la aparición de púrpura o de placas eritematosas infiltradas y dolo-


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rosas. En este caso, es necesario suspender inmediatamente el tratamien-to. Las diferentes zonas de inyección de heparina se pueden ver en laImagen 1.

Con las heparinas de bajo peso molecular también existe el riesgode trombocitopenia inducida por la heparina y mediada por anticuerpos,a veces de pronóstico grave. Debe considerarse esta posibilidad antecualquier caso de trombocitopenia o aparición de una coagulación intra-vascular diseminada o trombosis, durante el tratamiento. Estas trombo-penias aparecen habitualmente entre el día 5 y 21 después del comien-zo del tratamiento con HBPM. Además, el riesgo de trombocitopenia


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Imagen 1. Zonas de inyección subcutánea de heparina

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inducida por la heparina puede persistir varios años tras la exposiciónprevia a compuestos de heparina.

La caída de cabello y la cefalea son efectos adversos excepcionalesdurante el tratamiento con HBPM. Igualmente, el riesgo de osteoporosisno se puede excluir, en caso de tratamiento prolongado.

Se puede ver un resumen de las heparinas en la Tabla 2.


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Tabla 2. Cuadro resumen de las heparinas

Indicaciones Hibor(bemiparina)

Clexane(enoxaparina)

Fraxiparina(nadroparina)

Fragmin(dalteparina)

INDICACIONES DE LAS HBPM

Prevención de la ETEV en cirugía de riesgo moderado

Pauta preope-ratoria(2 o 4 h antes)

Pauta post-operatoria(6 h después)

2.500 UI (2 h antes)

20 mg 2 hantes

Menos de 70kg 2.850 UI12 h antes

2.500 UI de 2 a 4 h antes

Pauta preoperatoria(2, 4 o 12 hantes)

3.500 UI (2 hantes)

40 mg 12 hantes

Menos de 70kg 2.850 UI12 h antes

2.500 UI de 2 a4 h antes más2.500 UI a las12 h y seguircon 5.000 UIcada 24 h

Prevención de la ETEV en cirugía de alto riesgo

2.500 UI (6 h después)

Más de 70 kg 3.800 UI 12 hantes

Hasta el tercer día postcirugíala pauta es la misma quedurante la precirugía. A partirdel cuarto día la pauta es3.800 UI para menos de 70 kgy 5.700 UI para más de 70 kg,ambas cada 12 h

Más de 70 kg 3.800 UI 12 hantes


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Tabla 2. Cuadro resumen de las heparinas (continuación)







Pauta post-operatoria(6 h después)

3.500 UI (6 hdespués)

30 mg 12-24h despuésseguido de 30mg/12 h

Prevenciónsecundaria dela recurrenciade TEV enpacientes conTVP y factoresde riesgo transitorios

Prevención dela ETEV enpacientes noquirúrgicos

Prevención dela coagulaciónen el circuitode circulaciónextracorpórea

3.500 UI/día

2.500 a 3.500UI

Sesión demenos de 4 h

20 a 40 mg

0,6 a 1 mg/kg

1 mg/kg/12 h

Riesgo moderado:2.850 UI/24 h

Menos 50 kg:2.850 UI

50-69 kg:3.800 UI

0,1 ml/10kg/12 h

2.500 a 5.000UI

Sesión demenos de 4 h:5.000 UI

Sesión de másde 4 h: 30-40UI/kg

120 UI/kg/12 h

Menos de 60 kg : 2.500 UI

Más de 60 kg: 3.500 UI

Tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q

Hasta el tercer día postcirugíala pauta es la misma queduranta la precirugía. A partirdel cuarto día la pauta es3.800 UI para menos de 70 kgy 5.700 UI para más de 70 kg,ambas cada 12 h

Riesgo alto: menos de 70 kg3.800 UI/24 h

Más de 70 kg 5.700 UI/24 h

Más de 70 kg 5.700 UI

AntídotoEs el sulfato de protamina, cuyo efecto aparece inmediatamente des-

pués de la inyección intravenosa. La dosis es aproximadamente igual ala última de heparina no fraccionada administrada.

La dosis de protamina será idéntica a la dosis de HBPM inyectada: 1mg o 100 unidades antiheparina de protamina para neutralizar la acti-vidad anti-IIa generada por 1 mg (100 UI) de enoxaparina. En estas con-diciones, e incluso con dosis elevadas de protamina, la actividad anti-Xanunca es totalmente neutralizada (máximo 60%) lo que permite la persis-tencia de una actividad antitrombótica.

El sulfato de protamina tiene efecto anticoagulante (interfiere en losfactores de coagulación), por lo que debe procurarse no administrarlo encantidad excesiva.

La neutralización de las HBPM es más efectiva con ATP y ADP en bajasconcentraciones (10-5 M), bloqueando su capacidad de inhibir competiti-vamente la hidrólisis del ATP en los receptores de la miosina en la pared vas-


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Tabla 2. Cuadro resumen de las heparinas (continuación)







Tratamiento dela TVP con osin emboliapulmonar

115 UI/kg/24 h

1 mg/kg/12 ho 1,5 mg/kg/24 h

Menos 50 kg:3.800 UI/12 h

200 UI/kg/24h o 100 UI/kg/12 h

50-59 kg: 4.750 UI/12 h

60-69 kg: 5.700 UI/12 h

70-79 kg: 6.650 UI/12 h

Más de 80 kg: 7.600 UI/12 h

cular y produciendo vasoconstricción. Algunos trabajos indican la mayoreficacia de esta medida sobre la protamina en la disminución de manifes-taciones hemorrágicas en intervenciones de by-pass cardiopulmonar.

Hirudina

La hirudina procedente de las sanguijuelas y en la actualidad obte-nida por tecnología recombinante, inhibe directamente la acción de latrombina sin mediar la AT-III ni afectar el factor Xa. Parece una alterna-tiva eficaz a heparina cuando se han producido trombopenias inmunoa-lérgicas. La evidencia es limitada.

Cumarínicos

El descubrimiento de estos fármacos se produjo en 1922, tras obser-varse la relación entre la ingesta de trébol dulce y el desarrollo en el gana-do una diátesis hemorrágica severa. A partir de la observación de que ladieta rica en alfalfa corregía el cuadro, se aísla a partir de ella, la a fito-quinona o vitamina K. Años después, en 1941, Link consigue aislar elDicumarol a partir de las hojas de trébol dulce. Esta molécula sería la pio-nera en el tratamiento anticoagulante. En 1953, comienza a emplearse enhumanos un derivado del dicumarol, la warfarina, que hasta ese momen-to se había usado como raticida. La warfarina continúa siendo el anticoa-gulante oral más utilizado en los países anglosajones. El riesgo de hemo-rragias en los pacientes tratados con cumarínicos hace que se diseñen téc-nicas para monitorizar sus efectos y ajustar las dosis, siendo Quick el pri-mero en poner a punto una técnica llamada en su honor “Test de Quick”o “Tiempo de protrombina”, que permite monitorizar este tipo de efectos.

Los cumarínicos son, por tanto, derivados de la cumarina (4-hidroxi-cumarina), a los que también se denomina antivitaminas K o anticoagu-lantes orales.

Mecanismo de acciónActúan impidiendo que la vitamina K intervenga en el hígado en la


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gammacarboxilación de los residuos terminales de ácido glutámico de la pro-trombina, de los factores VII, IX y X y de las proteínas C y S. Los cumarínicosbloquean la acción de una reductasa que transforma la vitamina K1 epóxido(inactiva) en una forma hidroquinona (activa) en los microsomas del hígado.

El tiempo que tarda en manifestarse el efecto anticoagulante de estosfármacos es de 24-72 h, dependiendo de los distintos cumarínicos. Porlo tanto, no son útiles cuando se requiere un efecto anticoagulante inme-diato. Dado que son anticoagulantes que producen un síndrome de hipo-coagulabilidad por déficit de factores, la transfusión de plasma frescoejerce una acción sustitutiva inmediata y neutraliza el efecto anticoagu-lante, lo que no ocurre con la heparina.

Los cumarínicos atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la leche,por lo que están contraindicados en el puerperio si se efectúa lactancia mater-na. Debido a que puede ocasionar una embriopatía con malformacionesóseas y calcificación irregular, también están contraindicados en el embara-zo.

Interacciones medicamentosasDeterminados fármacos pueden interaccionar con los cumarínicos

aumentando o disminuyendo el efecto anticoagulante (Ver Tabla 3). En lapráctica clínica, los fármacos que han de tenerse en cuenta son sobretodo el AAS y la indometacina, por su efecto antiplaquetario y los deri-vados de la pirazolona y el dextrano 70, que interaccionan por diversosmecanismos. Por otra parte, es peligroso administrar cualquier fármacopor vía intramuscular a los pacientes tratados con cumarínicos por el ries-go de aparición de hematomas.

Tipos de preparadosSe han comercializado los siguientes derivados de la 4-hidroxicuma-

rina: biscumacetato de etilo (Tromexano®), acenocumarol o nicumalona(Sintrom®), warfarina (Varfán®, Warfarina® y Cumadin®), bishidroxicu-marina (Dicumarin®) y femprocumona (Marcumar®).


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Tabla 3. Principales fármacos que interaccionan con los cumarínicos

HEPARINA NO FRACCIONADA HEPARINA BAJO PESO MOLECULAR

Desplazamiento del cumarínico desu fijación a la albúmina plasmática

Inhibición del metabolismo de loscumarínicos

Inhibición de la excreción de loscumarínicosInhibición de la síntesis de factoresde coagulación en el hígado

Inhibición del funcionalismo plaquetario

FenilbutazonaOxifenilbutazonaSulfinpirazonaBenziodaronaD-TiroxinaClofibratoAndrógenos con grupo alquilo en elcarbonoDisulfiramAlopurinolCloramfenicolEritromicinaIsoniazidaCimetidinaFenilbutazonaPrebenecidQuininaSalicilatosAntibióticos de amplio espectroTiroxinaMercaptopurinaColestiraminaÁcido acetilsalicílico (AAS)IndometacinaFenilbutazonaSulfinpirazonaTiclopidinaAdenosinaDextrano 70NialamidaFibrinolíticosTrombolíticosAdrenalinaNoradrenalinaÁcido nicotínicoProcaínaAndrógenosEsteroides anabolizantesBiguanidasSulfonilureas

El tiempo comprendido entre la administración del fármaco y la apari-ción del efecto (periodo de latencia) no varía mucho de un medicamento aotro, ya que depende principalmente del tiempo medio de consunción de losfactores de coagulación afectados. Sin embargo, la duración de la respues-ta se diferencia notablemente, ya que depende del metabolismo y de larapidez de transformación de cada medicamento en la sangre y los tejidos.

En Europa, el cumarínico más empleado es la nicumalona (Sintrom®),y en España es prácticamente el único. A las 24 h de su administraciónse logran efectos anticoagulantes, pero al suspenderlo no se vuelve a losniveles normales hasta después de tres días, aunque a las 48 h ya sealcanzan índices de Quick del 70%.

Cuando ocurre hipocoagulabilidad exagerada y aparece algúnsigno de sobredosificación (hematurias, gingivorragias, etc.), general-mente basta suspender un día la medicación para que cese la sintoma-tología y para que la coagulabilidad sea adecuada. Ligeros descensosde la tasa óptima de coagulabilidad se corrigen simplemente disminu-yendo la medicación.

AntídotosLos antídotos de las anti-vitaminas K son la transfusión de plasma


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Tabla 3. Principales fármacos que interaccionan con los cumarínicos (continuación)

Incremento del metabolismo de loscumarínicos

Incremento de los factores de coagulación dependientes

Inhibidores del efecto anticoagulante

BarbitúricosMeprobamatoGriseofulvinaRifampicinaClorodiazepóxidoAlcohol

EstrógenosVitamina K Anticonceptivos orales

fresco o los concentrados de factores dependientes de la vitamina K, deefectos rápidos y pasajeros y la vitamina K, cuyo efecto aparece despuésde algunas horas. La vitamina K administrada por vía intravenosa enforma emulsionada es efectiva a las 3-4 h y las hemorragias se inhibenentre 6-8 h. Los valores normales de la coagulación no se alcanzan hastapasadas 18-36 h. Si se emplea Sintrom®, que tiene una acción rápida yfugaz, por lo común, no se requiere vitamina K para la corrección de lassobredosis. Basta interrumpir la medicación anticoagulante durante undía o, simplemente, disminuir la dosis.

Control del tratamientoLa terapéutica con anti-vitaminas K requiere un control de laboratorio

correcto, ya que la respuesta a un mismo producto varía en distintos indi-viduos y también en un mismo paciente en el curso del tiempo. Las causasmás frecuentes de variación son los procesos intercurrentes y la interac-ción medicamentosa. La prueba de laboratorio más utilizada es el tiempode Quick. Aunque es una prueba simple, en la práctica resulta difícil com-parar los resultados obtenidos en diferentes laboratorios, lo que ha hechoimposible establecer acuerdo sobre los valores terapéuticos. Ello se debea la gran variabilidad de la sensibilidad de las distintas tromboplastinasempleadas como reactivo. Actualmente se recomienda un sistema deexpresión de los resultados basado en la relación lineal entre los logarit-mos de los tiempos de Quick obtenidos mediante una preparación detromboplastina internacional de referencia (IRP) sobre un grupo de mues-tras procedentes de pacientes anticoagulados y un grupo de controlessanos y los hallados con la tromboplastina que se emplea. La pendientede la línea obtenida se denomina índice de sensibilidad internacional (ISI).

Los resultados de laboratorio correspondientes a pacientes anticoa-gulados deben expresar mediante la denominada razón normalizadainternacional (INR)=INR(P/C)ISI (P: tiempo de Quick del plasma proble-ma; C: tiempo de Quick del plasma control). En la actualidad las trom-boplastinas comerciales deben indicar el ISI de cada lote de modo quelos coagulómetros automatizados proporcionen la INR (Ver Tabla 4).


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Contraindicaciones y efectos secundarios Las principales contraindicaciones son la imposibilidad de realizar

un tratamiento correcto (ya sea por falta de un conocimiento mínimo deesta terapéutica o por falta de colaboración adecuada del paciente) y lapredisposición del paciente a sufrir hemorragias. Cuando es indispensa-ble efectuar tratamiento anticoagulante, aun existiendo alguna contrain-dicación, aquél ha de realizarse durante el menor tiempo posible y conun control especialmente atento. También es aconsejable la sustitución delos cumarínicos por heparina (Ver Tabla 5).

El efecto secundario más frecuente lo constituyen las hemorragias,cuya aparición e intensidad están en relación con el grado de anticoa-gulación y con las características clínicas de los pacientes (edad avanza-da, hemorragias digestivas previas, antecedentes de accidentes vascula-res cerebrales, insuficiencia renal e hipertensión arterial).

Las interacciones medicamentosas citadas anteriormente son tambiénmotivo importante de efectos hemorrágicos secundarios. Entre las com-plicaciones no hemorrágicas, la más destacable es la necrosis cumaríni-



Tabla 4. Valores recomendados en la terapéutica de anticoagulantes orales

Indicaciones

Tratamiento de trombosis venosaTratamiento de embolia pulmonarProfilaxis de embolia sistémicaInfarto agudo de miocardioEnfermedad cardiaca valvularFibrilación auricular

Válvulas artificiales biológicasVálvulas artificiales mecánicasEmbolia sistémica recurrente

Prevención del infarto de miocardiorecurrente

Ración normalizada internacional

2,0-3,0 mg

2,5-3,5 mg

3,0-4,5 mg

ca que aparece bruscamente en la primera semana de tratamiento, debi-do a trombosis de vénulas y capilares del tejido subcutáneo. Se ha atri-buido a un descenso brusco de la proteína C, especialmente en pacien-tes con déficit previo de esta proteína y la S, cuyas vidas medias son máscortas que las de los factores de coagulación inhibidos por los cumaríni-cos.

Otros efectos secundarios infrecuentes son alopecia, impotenciasexual (en la que pueden influir componentes psicológicos), reaccionesalérgicas, anemia hemolítica y síndrome del dedo púrpura, consistente encianosis y frialdad bilateral en los dedos de los pies. Por eso, hay que edu-car al paciente en una serie de normas para su tratamiento (Ver Tabla 6).

Fármacos fibrinolíticos

El tratamiento fibrinolítico tiene como fin potenciar la trombolisis, res-taurando el flujo de un vaso (arterial o venoso) ocluido por un trombo.

Los fármacos fibrinolíticos son proteasas que actúan como activado-res directos o indirectos del plasminógeno, dando lugar a la conversión


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Tabla 5. Contraindicaciones del tratamiento anticoagulante con cumarínicos

Imposibilidad de realizar un tratamiento correctoCircunstancias de riesgo hemorrágicoTrastornos de la hemostasiaHernia de hiatoAneurisma disecante de aortaAntecedentes de hemorragia cerebralAntecedentes de intervenciones oculares recientesAntecedentes de intervenciones recientes en el SNCRetinopatíasInsuficiencia renalProcesos renales quirúrgicos y urológicosEmbarazo y lactancia

de esta proenzima en su forma activa (plasmina), que a su vez catalizala degradación de fibrina o fibrinógeno y la disolución del coágulo. Estosfármacos pueden subdividirse teóricamente en activadores “fibrinespecí-ficos” y “no fibrinespecíficos”.

Los activadores “no fibrinespecíficos” como la estreptoquinasa (SK),la uroquinasa (UK) y la anistreplasa (APSAC), convierten tanto al plasmi-nógeno circulante como al unido al coágulo en plasmina, dando lugarno sólo a la lisis de la fibrina en el coágulo, sino también a una impor-tante fibrinogenolisis sistémica, fibrinogenemia y elevación de los pro-ductos circulantes de la degradación de la fibrina (PDF).

En virtud de su relativa selectividad por el complejo binario plasmi-nógeno-fibrina, los activadores “fibrinespecíficos” (t-PA, scu-PA, retepla-sa) dan lugar, fundamentalmente, a la lisis de fibrina en la superficie delcoágulo sin afectar teóricamente al fibrinógeno circulante (Ver Cuadro4).

Estreptoquinasa (SK)

Identificada en 1933 por Tillet y Garner, utilizada en un primer ensa-yo terapéutico para disolver un derrame pleural en 1948 y administradapor vía intravenosa por primera vez en 1955.


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Tabla 6. Educación del paciente en tratamiento con anticoagulantes orales

1. Tome la medicación todos los días a la misma hora2. Modifique la dosis sólo por indicación de su médico o enfermera3. Evite medicaciones sin prescripción médica4. Evite complementos vitamínicos que contengan vitamina K5. Mantenga una ingesta de vegetales verdes lo más constante posible6. Utilice un cepillo de dientes blando y maquinilla de afeitar eléctrica7. Ante cualquier herida que cause hemorragia presione durante al menos

10 min8. Informe a su dentista de su tratamiento con anticoagulantes

La SK por sí misma carece de actividad proteolítica precisando de suunión con el plasminógeno en proporción 1:1 para formar el complejoactivador. Este complejo es el verdadero activador del plasminógenotransformándolo en plasmina.

La SK, por tratarse de un fibrinolítico no específico, no sólo activa alplasminógeno unido a la fibrina sino también al plasmático, induciendohiperplasminemia. Además, también provoca deplección del fibrinógenocirculante y de los factores V y VIII de la coagulación con aumento con-comitante de los productos de degradación del fibrinógeno en plasma.Se ha descrito también una disminución de los niveles de antitrombina III,antiplasmina y α1-macroglobulina tras el tratamiento con SK. Con ladosis usual de 1.500.000 UI, el fibrinógeno disminuye a un 20% aproxi-madamente de su valor inicial y hay un aumento de los productos dedegradación del fibrinógeno; sin embargo y a pesar de la existencia deeste “estado lítico sistémico”, se ha observado prácticamente la mismaincidencia de complicaciones hemorrágicas que con otros agentes trom-bolíticos que presentan mayor afinidad por la fibrina.


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Cuadro 4. Mecanismo de acción de fármacos fibrinolíticos

Por otra parte, la plasmina estimula la conversión de calicreinógenoen calicreína, por lo que la infusión de SK produce liberación de quini-nas. A este hecho se ha atribuido en parte el efecto hipotensor que seproduce en la mayoría de los pacientes que reciben SK.

A diferencia de los fármacos fibrino-específicos, el efecto fibrinolíti-co de la SK no es directamente proporcional a la dosis administrada yvaría marcadamente de un paciente a otro. Esto es, en parte, debido ala variabilidad en el nivel de anticuerpos anti-SK y en parte debido alinusual mecanismo de acción, el cual precisa la presencia de plasminó-geno como cofactor y como sustrato.

Tras su administración intravenosa, la SK es eliminada del torrentecirculatorio de forma bifásica:

�La fase más rápida se debe a la inactivación parcial de la SK poranticuerpos específicos, de manera que cantidades pequeñas de SK soneliminadas con una vida media de cuatro minutos; se ha objetivado quepara neutralizar los anticuerpos circulantes en el 95% de las personassanas se precisan dosis de SK de 350.000 UI.

�Tras la saturación de los anticuerpos circulantes anti-SK, la mayorparte de la SK libre se une con el plasminógeno para formar el comple-jo activador de la fibrinolisis; la eliminación de la SK en esta segundafase se produce con una vida media aproximada de 30 min.

La mayor parte de la SK es degradada y excretada por el riñón enforma de péptidos y aminoácidos. La SK apenas atraviesa la barrera pla-centaria, pero sus anticuerpos específicos sí, por lo que debería evitarsesu administración durante las primeras 18 semanas de gestación.

Efectos secundarios Al igual que ocurre con otros fármacos trombolíticos, la principal

complicación del tratamiento con SK es la hemorragia, relacionada conla dosis y duración de la infusión intravenosa. El sitio de sangrado másfrecuente es el lugar donde se ha efectuado un procedimiento invasivo.


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La hemorragia que se puede provocar tras un tratamiento fibrinolíti-co viene dada por dos factores: por una parte, debido a la lisis de lafibrina del trombo, en los lugares de daño vascular y por otra, al estadolítico sistémico que se crea como resultado de la formación sistémica deplasmina que produce fibrinogenolisis, destrucción de otros factores dela coagulación especialmente factor V y VIII, depleción de fibrinógeno ygeneración de productos de degradación del fibrinógeno con acciónanticoagulante.

La SK debido a su origen bacteriano es antigénica y por tanto puedeproducir reacciones alérgicas incluyendo fiebre, escalofríos, urticaria orash. El shock anafiláctico afortunadamente es muy raro (0,1-0,5%); sinembargo, la hipotensión arterial es frecuente (aproximadamente un 70%)durante la infusión IV, si bien se corrige con aporte rápido de volumen.

Con poca frecuencia la administración de SK produce vómitos, dia-rrea, dolor abdominal, anorexia, flebitis, hipertransaminemia, alteracio-nes del sistema nervioso central (delirio, depresión, reacciones psicóticas,etc.) y afectación renal (glomerulonefritis por formación de inmunocom-plejos). También se han descrito algunos casos de síndrome de Guillain-Barré supuestamente relacionados con SK, al igual que la aparición desíndrome de distrés respiratorio agudo.

Durante muchos años se ha estado debatiendo si los pacientes tratadoscon SK o APSAC debían recibir una nueva dosis. Varios estudios se han rea-lizado en esta línea y actualmente se ha demostrado que tras el tratamien-to con estos fármacos, el organismo crea anticuerpos tipo Ig G que perdu-ran durante aproximadamente cuatro años; sin embargo, no hay ningúnestudio que haya demostrado que estos valores serológicos estén asociadoscon un aumento en la frecuencia de aparición de reacciones alérgicas ni conuna disminución en la eficacia del tratamiento trombolítico.

Uroquinasa

La UK es un activador endógeno y “no fibrinespecífico” del plasmi-


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nógeno aislada inicialmente en la orina humana, obteniéndose más ade-lante a partir de diferentes tejidos como endotelio, células renales yvarios tumores y recientemente, utilizando técnicas recombinantes deDNA. Fue empleada por primera vez para el tratamiento del IAM en losaños 60.

Al igual que la SK, es un activador “no fibrinespecífico” por lo queprovoca un estado lítico sistémico. La administración de UK produce unadisminución rápida de la concentración plasmática de plasminógeno yde forma paralela aumentan los niveles circulantes de plasmina. Cuandoalcanza concentraciones elevadas, además de fibrinolisis, puede produ-cir alteraciones de la coagulación al reducir los niveles plasmáticos defibrinógeno y de los factores V y VIII de la coagulación y provoca la for-mación de productos de degradación del fibrinógeno. Actualmente nin-gún agente trombolítico tiene capacidad para lisar el coágulo sin produ-cir efectos sistémicos.

El metabolismo de la UK no está bien estudiado en el hombre, peroparece que la mayor parte se metaboliza en el hígado y una proporciónpequeña es eliminada por la orina en su forma activa.

Al contrario de lo que sucede con la SK, existe una relación directaentre la dosis de UK administrada y el efecto farmacológico inducido, detal manera que puede establecerse una correlación lineal entre la activi-dad trombolítica plasmática y la dosis de UK. Esta estrecha relación esdebida probablemente a su mecanismo de acción y a la ausencia deanticuerpos neutralizantes.

Efectos secundarios Al igual que la SK su principal efecto secundario es la hemorragia.

La UK carece de propiedades antigénicas en humanos por lo que suadministración no produce anticuerpos neutralizantes ni reacciones dehipersensibilidad a diferencia de la SK. Esto supone que el tratamientopuede ser repetido en cortos espacios de tiempo.


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Las preparaciones de UK pueden tener propiedades adversas ya queexiste una actividad tromboplástica residual incluso en las preparacionesaltamente purificadas, lo que provoca un estado transitorio de hipercoa-gulabilidad, caracterizado por una elevación de la concentración delfactor VIII y un aumento del tiempo de tromboplastina parcial al inicio dela infusión. Empero, a pesar de su efecto potencial sobre el sistema decoagulación, no se han observado efectos secundarios debidos a esteestado transitorio de hipercoagulabilidad.

Activador tisular del plasminógeno (t-PA)

La existencia de un activador tisular del plasminógeno fue demostra-da en 1947 por Astrup y Permin y en 1980 purificó el t-PA de un cultivode células de melanoma. El aislamiento del código complementario delADN, su localización en el cromosoma 8, su introducción en el genomade células ováricas de hamster y su posterior expresión en cultivos deestas células, ha facilitado la producción a gran escala de este fármaco,así como mediante técnicas de ingeniería genética.

El t-PA es una enzima producida de manera natural por las célulasendoteliales vasculares del hombre y se considera el mediador endóge-no clave en la activación del plasminógeno intravascular.

La fibrinolisis fisiológica es regulada por una serie de interaccio-nes moleculares entre el t-PA, plasminógeno, PAI-1, α2-antiplasmina yfibrina. En ausencia de fibrina, el t-PA activa pobremente el plasminó-geno por tratarse de un agente “fibrinespecífico”. Sin embargo, al for-marse la fibrina, el t-PA y plasminógeno se unen al coágulo y, deforma ordenada y secuencial, se produce la activación del plasminó-geno.

La alta afinidad del t-PA por el plasminógeno en presencia defibrina permite la activación eficaz de la fibrina del coágulo, mien-tras que no se produce en plasma una eficaz activación del plasmi-nógeno.


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La relativa especificidad del t-PA sobre la fibrina parece aumentar lavelocidad con la que este agente consigue la recanalización coronariarespecto a otros agentes no fibrinespecíficos, además de aumentar lacapacidad para lisar coágulos relativamente antiguos. Por el contrario,esta temprana tasa de recanalización se ha acompañado por una mayorincidencia de reoclusiones, 13% frente al 8% con respecto a los agentesno fibrinespecíficos. Al parecer este aumento de la tasa de reoclusionesesta relacionado con la escasa disminución de fibrinógeno que se provo-ca ya que, a dosis convencionales, los niveles de fibrinógeno sérico sereducen apenas un 50% de su valor, con una elevación mínima de los pro-ductos de degradación del fibrinógeno. Otras propiedades del t-PA son laactivación del sistema del complemento y activación de plaquetas in vivo.

Se ha demostrado que el t-PA es eliminado casi exclusivamente porel hígado, aunque no puede excluirse la contribución de otros mecanis-mos fisiológicos en su eliminación, como puede ser el catabolismo pul-monar a pesar de que su significación sea muy escasa. La vida mediainicial del t-PA recombinante en sujetos sanos es de 5-6 min, siendo lavida media final de aproximadamente 64 min.

Efectos secundariosEl efecto secundario más común, al igual que ocurre con otros agentes

trombolíticos, es el riesgo de hemorragia, siendo éste prácticamente elmismo que para la SK o la UK, a pesar de que el t-PA es bastante fibrines-pecífico. La incidencia de hemorragia es menor cuando se usa en el trata-miento del IAM comparado con otras enfermedades como la trombosisvenosa, ya que la duración del tratamiento en este último caso es mayor.

La incidencia observada de hemorragia cerebral con dosis de 100 mg,es del 0,4% que asciende al 1,3% cuando la dosis aumenta; mientras quela frecuencia de sangrado gastrointestinal es del 5%, hemorragia genito-urinaria del 4%, equimosis del 1% y hemorragia retroperitoneal, gingival yepistaxis menor del 1%. Las hemorragias menores a nivel de los lugares depunción venosa o arterial son frecuentes, situándose entre un 25-50%.


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No se han descrito reacciones inmunológicas ni alérgicas graves,aunque sí se han observado algunos casos de hipersensibilidad levecomo prurito o urticaria. Otros efectos secundarios pueden ser náuseasy vómitos, hipotensión arterial y fiebre, aunque no se sabe hasta quepunto son debidos al tratamiento o son atribuibles al propio IAM.

Complejo activador SK-plasminógeno acilado (APSAC)

Es un complejo equimolecular no covalente formado por SK y plas-minógeno humano.

Este fármaco tiene una serie de ventajas teóricas: �Mayor vida media (90-100 min), lo cual permite su administra-

ción en bolo. �Es un fármaco no fibrinespecífico aunque presenta mejor unión a

la fibrina y acumulación en el trombo, por lo que causa menor fibrino-genolisis que la SK.

�Menor incidencia de reacciones adversas secundarias al trata-miento: las reacciones alérgicas, incluyendo el shock anafiláctico, ocu-rren con la misma frecuencia, mientras que la hipotensión es menos fre-cuente que tras el tratamiento con SK.

Reteplasa (r-PA)

Es un activador del plasminógeno cuyo diseño se basó en el activa-dor natural del plasminógeno de tipo tisular y es elaborado por técnicasde DNA recombinante.

La reteplasa es un activador del plasminógeno recombinante no gli-cosilado y sus diferencias estructurales con la alteplasa le confieren unavida media más larga (18 min frente a 3-6 min del t-PA), con dos conse-cuencias derivadas: primero, se necesita menos dosis de fármaco paramantener niveles terapéuticos y segundo, puede administrarse en formade “bolus” intravenoso, iniciando más rápidamente la trombolisis y con-siguiendo, por tanto, una reperfusión más precoz. El diseño se basó en


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el activador natural del plasminógeno de tipo tisular y es elaborado portécnicas de ADN recombinante.

Comparada con t-PA, la reteplasa tiene menos afinidad por la fibri-na. Aunque es deseable que la molécula presente una cierta especifici-dad por la fibrina, ya que disminuye la plasminemia, una afinidad muyalta puede comportar una concentración elevada del fibrinolítico en lasuperficie del coágulo de fibrina, como ocurre con el t-PA, lo que conlle-va una menor penetración en el coágulo. La r-PA al presentar afinidadreducida, ve favorecida su penetración en el interior del coágulo, espe-cialmente, cuando su administración es en forma de bolus, lo que gene-ra picos elevados de concentraciones plasmáticas que favorecen la pene-tración y difusión en el coágulo.

La reteplasa es eliminada principalmente por el riñón.

Efectos secundariosEl efecto secundario más frecuente es, al igual que en el resto de fibri-

nolíticos, la hemorragia. Puede producirse a nivel intracraneal, retrope-ritoneal, gastrointestinal, genitourinario o respiratorio, mientras que elsangrado externo o superficial, se da en zonas de discontinuidad cutá-nea y, normalmente, tiene relación con procedimientos invasivos. La inci-dencia global de sangrado es del 21,1%, porcentaje muy similar al deSK y alteplasa.

El sangrado intracraneal constituye la mayor preocupación en cuan-to a la seguridad en el uso de los agentes trombolíticos. La incidencia glo-bal fue del 0,7% para la reteplasa. La incidencia global de accidentesvasculares cerebrales (isquémicos+hemorrágicos) en pacientes tratadoscon r-PA es del 1,1%, lo que no demuestra diferencias significativas conrespecto a SK. Tampoco se han encontrado diferencias significativas encuanto a las complicaciones cardiovasculares como insuficiencia cardia-ca congestiva, shock cardiogénico, hipotensión, edema pulmonar, fibri-lación auricular o flutter y asistolia.


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Terapéutica trombolítica: aplicaciones

Los fibrinolíticos están indicados en situaciones tromboembólicas gra-ves. Aunque en los inicios de la terapia trombolítica las aplicaciones eranfundamentalmente tromboflebitis graves, embolia pulmonar grave y algu-nas embolias arteriales periféricas, en la actualidad el tratamiento tempra-no del infarto agudo de miocardio es la indicación más frecuente.

Infarto agudo de miocardio

Es la indicación clínica mejor establecida del tratamiento trombolíti-co. Numerosos estudios realizados con un gran número de pacientes(mega-trial) han evidenciado una reducción significativa en cuanto amortalidad intrahospitalaria de un 30-40% en pacientes tratados contrombolisis por vía intravenosa. Sin embargo, la falta de reperfusióncoronaria completa (grado TIMI-3) en un 25% de los pacientes tratados,la evidencia de reoclusión en el 6-16% y la incidencia media de hemo-rragia intracraneal en un 0,5%, hace que éste sea un campo en el quese sigue investigando muy intensamente.

La mayoría de los autores proponen tres estrategias para mejorar losresultados de la terapia trombolítica en el IAM:

�Tratamiento más precoz.�Uso de agentes trombolíticos eficaces en combinación con mejo-

res fármacos antitrombóticos. �Disminución de la incidencia de complicaciones hemorragias,

empleando fármacos más seguros y mejor conocidos, junto con una cui-dadosa selección de pacientes en cuanto a estimación del riesgo hemo-rrágico.

De esta manera, la trombolisis en IAM no debe ser intentada en loscasos en que el riesgo de hemorragia sea elevado o bien, el beneficioesperado sea irrelevante o inferior al potencial riesgo hemorrágico. Elmeta-análisis FTT (fibrinolytic therapy trial), con un total de 58.600 casos,recopilación de estudios clínicos aleatorios y controlados sobre fibrinoli-


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sis de más de 1.000 pacientes y publicados antes de 1994, observó queel beneficio es muy limitado en las siguientes situaciones:

�No existencia de elevación del segmento ST.�Más de seis horas de evolución (actualmente se permiten hasta 12 h).�Edad avanzada.�Shock cardiogénico.

En concreto, encontró que en los casos en los que el ECG sólo mues-tra descenso del ST, la mortalidad es mayor que en casos similares a losque se administró placebo (catorce muertes más con trombolisis por cada1.000 pacientes tratados). En este estudio, el beneficio medio global detratar con trombolisis en IAM fue de 18 muertes evitadas por cada 1.000pacientes tratados y el riesgo de hemorragia fue un exceso de 7,3 porcada 1.000 pacientes tratados.

El proceso de decisión de trombolisis y selección del agente trombolíti-co ha de realizarse en la práctica en función de los siguientes parámetros:

�Tiempo de evolución del IAM:�Menos de seis horas: período óptimo.

�De seis a doce horas: beneficio relativo.

�IAM de alto riesgo:�Localización anterior de la lesión-necrosis o imagen ECG de

bloqueo de rama izquierda.�Diabetes mellitus.

�Killip II-III.

�FC >100 lat/min y/o TA sistólica <100 mmHg.

�Infarto previo.

�Riesgo alto de hemorragia con trombolisis:�Edad: más de 65 años.


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�Antecedentes de hipertensión arterial.

�Peso: menos de 70 kg.

Dosificaciones de trombolíticos en IAM: �SK: 1.500.000 UI administradas en infusión IV continua en 60

min. Tratamiento antitrombótico coadyuvante: Aspirina® oral (160-325mg/día) y heparina de bajo peso molecular (HBPM) a dosis profilácticasde TVP.

�ALTEPLASA (t-PA) en pauta acelerada: 15 mg en bolus seguidosde 0,75 mg/kg en 30 min y a continuación 0,5 mg/kg en 60 min (máxi-mo total: 100 mg). Tratamiento coadyuvante: Aspirina® oral (160-325mg/día) y heparina no fraccionada 75 U/kg en bolus al inicio del t-PAy 1.000-1.200 U/h IV durante 48 h, ajustando dosis según resultado delTPTA (1,5-2 veces el control).

�APSAC (aniestreplasa): 30 U en cinco minutos. Tratamiento anti-trombótico coadyuvante: Aspirina® oral (160-325 mg/día) y heparinade bajo peso molecular (HBPM) a dosis profilácticas de TVP.

�RETEPLASA (r-PA): 10 MU en bolus y otras 10 MU en bolus trans-curridos 30 min. Tratamiento coadyuvante: Aspirina® oral (160-325mg/día) y heparina no fraccionada 5.000 U en bolus y 1.000 U/h IV.

Tromboembolismo pulmonar

El tratamiento trombolítico disgrega el coágulo y proporciona un tra-tamiento primario del embolismo pulmonar, mientras que la anticoagula-ción intensiva es un factor crítico en la prevención secundaria del embo-lismo pulmonar recurrente. La decisión de emplear tratamiento primarioo prevención secundaria depende fundamentalmente de los riesgos quepresenta el paciente de sufrir una evolución clínica adversa. La presenciade una función ventricular derecha normal revela un pronóstico excelen-te solo con tratamiento anticoagulante. Por el contrario, la presencia dehipoquinesia o dilatación del ventrículo derecho podría indicar una ele-vada probabilidad de embolismo pulmonar recurrente a pesar de unaadecuada anticoagulación. Entre los pacientes con alto riesgo, el trata-



miento trombolítico puede revertir rápidamente la insuficiencia cardiacaderecha y mejorar la supervivencia. El procedimiento para la administra-ción del tratamiento trombolítico ha sido racionalizado con el fin demejorar la eficacia, la seguridad y reducir los costes.

Dosis�SK: 250.000 UI en bolus durante 30 min+100.000 UI/h durante

12-24 h en infusión IV continua (aprobado en 1977). �UK: 4.400 UI/kg en bolus durante 10 min+4.400 UI/kg/h duran-

te 12-24 h en infusión IV continua (aprobado en 1978). �t-PA: 100 mg en dos horas en infusión continua (aprobado en 1990).

En los tres casos se debe iniciar tratamiento con heparina no fraccio-nada al término de la administración del trombolítico.

A diferencia de lo que ocurre en pacientes con IAM, los pacientesque sufren una embolia pulmonar tienen un mayor periodo ventana (15días) dentro del cual se ha demostrado que el tratamiento trombolíticopuede ser efectivo.

Trombosis venosa profunda

Respecto a la trombosis venosa profunda (TVP) el tratamiento trom-bolítico es controvertido.

La recomendación actual es reservar trombolisis (SK o t-PA) parapacientes en los cuales esté comprometida la viabilidad de la extremidad(gangrena venosa), para trombosis masivas con intenso dolor e inflama-ción y para pacientes jóvenes con TVP proximal y extensión hacia venailíaca, preferentemente con menos de 72 h de evolución.

Ictus isquémico agudo

La gran mayoría de los ACVA isquémicos, aproximadamente el 80%,son producidos como consecuencia de un proceso oclusivo aterotrombóti-


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co o tromboembólico, por lo que en teoría la recanalización de la arteriacerebral ocluida podría limitar la extensión de la lesión. En la actualidadse admite que la trombolisis es parte principal del tratamiento de emergen-cia de la mayoría de los pacientes con ictus isquémico y que se dispone deun fármaco (t-PA) que consigue notoriamente mejorar el pronóstico y recu-peración de estos pacientes. Básicamente, los criterios de tratamiento sonclínica de ictus isquémico con déficit neurológico significativo, tiempo decomienzo inferior a 180 min, TAC sin contraste que confirme ACVA isqué-mico y ausencia de contraindicación de tratamiento trombolítico.

Oclusión aguda de arteria periférica

La trombolisis complementada con otros procedimientos invasivos, aldisolver el trombo y restaurar el flujo sanguíneo, evita en la mayoría delas ocasiones la amputación del miembro afecto aunque precisa con fre-cuencia ser complementada en lesiones residuales con procedimientosintervencionistas invasivos. Sin embargo, existen pocos estudios aleato-rios y prospectivos sobre tratamiento trombolítico en arteriopatía perifé-rica aguda, por lo que su uso se limita históricamente a los casos en losque el riesgo quirúrgico era muy elevado o en pacientes con embolismosmuy distales y, por tanto, inaccesibles a la embolectomía.

Trombosis prótesis valvular

La mayoría de las obstrucciones de una prótesis cardiaca se deben atrombosis, frecuentemente por inadecuada anticoagulación, junto con uncomponente de oclusión por crecimiento excesivo de tejido fibrótico. Eltrombolítico sólo puede resolver la obstrucción debida al trombo y, porello, la cirugía bajo CEC es, aparentemente, más resolutiva. Los profesio-nales han utilizado generalmente t-PA o SK con duración variable, e inclu-so UK a bajas dosis, en casos de reciente comienzo de la obstrucción oen pacientes clase funcional III-IV (NYHA) con alto riesgo quirúrgico.

Hemorragia intraventricular

Desde un punto de vista teórico, la introducción local de un agente


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trombolítico a través de un catéter intraventricular provocaría la lisis delos coágulos, favoreciendo el drenaje, disminuyendo la presión intracra-neal (PIC) y evitando la hidrocefalia hipertensiva posthemorrágica. Laspublicaciones son, sin embargo, muy escasas y se basan no en ensayosclínicos sino en series de casos. En adultos se emplean t-PA, SK y, sobretodo, UK con la siguiente dosificación: 10.000 UI cada 12 h, mantenien-do pinzado el drenaje tras su administración durante 45-90 min y repi-tiendo la dosis hasta el total aclarado del LCR.


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�La enfermedad tromboembólica, que puede afectar tanto al siste-ma vascular venoso como al arterial, representa una de las mayores cau-sas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. A pesar de los recien-tes avances en el conocimiento de los mecanismos patogénicos, el diag-nóstico, la profilaxis y el tratamiento de la trombosis arterial y venosa,estas enfermedades continúan siendo un problema médico importante,especialmente en los países desarrollados.

�La medicación antitrombótica puede actuar por tres mecanismos:�Por inhibición de la función plaquetaria (medicación antipla-

quetaria o antiagregante). �Por inhibición del proceso de la coagulación plasmática (hepa-

rina y cumarínicos).�Por aceleración de la lisis del trombo ya formado (medicación

trombolítica).

�El efecto antiagregante plaquetario del ácido acetilsalicílico(AAS) se produce debido a la inactivación irreversible de una enzimaclave en el metabolismo plaquetario del ácido araquidónico. Esta enzi-ma, la PGHsintetasa, es responsable de la formación del TXA2. En lasplaquetas, el TXA2 proporciona un mecanismo para amplificarla señalde activación debido a que se sintetiza y se libera en respuesta a variosagonistas plaquetarios y a su vez induce una agregación irreversible.

�La ticlopidina actúa inhibiendo selectivamente la agregación pla-


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Resumen



quetaria inducida por la ADP. No tiene efectos sobre el metabolismo delácido araquidónico.

�Los efectos sobre las plaquetas del dipiridamol dependen de sucapacidad para incrementar los valores intraplaquetarios de AMPcmediante dos mecanismos distintos: por bloqueo de la fosfodiesterasa ypor la estimulación de la adenilciclasa inducida por la PGI2. Asimismo,al inhibir la recaptación de adenosina por los hematíes y las células delendotelio vascular, eleva los valores plasmáticos de adenosina, lo queindirectamente estimula la actividad de la adenilciclasa plaquetaria.

�El efecto anticoagulante de la heparina se ejerce a través de unaproteína plasmática, la AT-III, un inhibidor natural de gran parte de lasenzimas que intervienen en la coagulación y la fibrinólisis. Presenta granafinidad por la trombina y, en grado ligeramente menor, por el factor Xactivado (Xa). La heparina forma un complejo reversible con la AT-III, loque aumenta la velocidad de neutralización de la trombina y del factorXa por aquella proteína. La velocidad de inactivación de la trombina porel complejo AT-III-heparina es, por lo menos, 1.000 veces más rápidaque la inhibición de la trombina por la AT-III sola. La vida media de laheparina es de aproximadamente 90 min, con una importante variaciónindividual. El sulfato de protamina se utiliza como antídoto en caso desobredosis o de reacciones adversas.

�Los cumarínicos actúan impidiendo que la vitamina K intervengaen el hígado en la gammacarboxilación de los residuos terminales deácido glutámico de la protrombina, de los factores VII, IX y X y de lasproteínas C y S. Los cumarínicos bloquean la acción de una reductasaque transforma la vitamina K1 epóxido (inactiva) en una forma hidroqui-nona (activa) en los microsomas del hígado. El antídoto es el plasma fres-co congelado.

�Los agentes trombolíticos, son capaces de digerir y disolver lostrombos arteriales y venosos, permitiendo la reinstauración del flujo dis-


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tal al lugar de la obstrucción. La fibrinolisis es un proceso específico dedisolución de fibrina por proteasas sanguíneas, siendo la plasmina elenzima responsable de dicha degradación. La activación del sistemafibrinolítico es esencial para eliminar depósitos intravasculares de fibrinaresultantes de la activación fisiológica o patológica del sistema de coa-gulación.


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Bibliografía



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