7ma Clase Antidepresivos

7/22/2019 7ma Clase Antidepresivos

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ANTIDEPRESIVOSBases para su comprensin, en atencin primaria y equipo interdisciplinario de saludmental

Juan Carlos Ferrali

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de

la depresin. Sin embargo, muchos de ellos no son slo utilizados en la depresin, tambinse aplican al tratamiento de otros trastornos y asimismo para algunas dimensiones alteradas

en la salud humana. Por ejemplo en el trastorno obsesivo-compulsivo o en la dimensin

impulsiva del trastorno lmite cuando alcanza niveles clnicamente significativos. La gamade usos teraputicos validados es mucho ms amplia, pero por ahora nos vamos a restringir

al carcter de antidepresivos que nomina a este grupo farmacolgico heterogneo.

Cabe en este punto efectuar una aclaracin. Qu se entiende por depresin? Pues comosabemos toda droga que se utiliza para el tratamiento de afecciones humanas necesita ser

probada en contextos de investigacin. Usualmente, en nuestros tiempos, se utilizan para

definir a la depresin de manera estandarizada para la investigacin farmacolgica los

criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM).Desde su aparicin a principios de la dcada del 50 esta clase de frmacos ha venidocreciendo cuantitativa y cualitativamente conformando en el presente un nutrido racimo de

elementos que requiere ser clasificado siguiendo algunos principios sistemticos. Hay

clasificaciones qumicas, farmacodinmicas, clnicas, histricas, por efectos adversos y, por

supuesto, heterodoxas. Vamos a transitar por esto ltimos caminos, pues nuestro propsitoes ser claros e ilustrativos.

Previamente a ello haremos alguna consideracin. Cuando se habla de depresin, como en

cualquier otra patologa, es menester distinguir entre causas y mecanismos. Las causasconstituyen aquello que en medicina denominamos etiologa y los mecanismos la

patogenia. Pues bien, los conocimientos acerca de la produccin de la depresin, han estado

dominados por largo tiempo, en el terreno biolgico, por la hiptesis monoaminrgica. Estedominio se ver reflejado en la nomenclatura y clasificacin de los antidepresivos. Muchos

creen ver en esta visin polarizada de la biologa de la depresin una influencia que limit

la comprensin fisiopatolgica y, a la vez, el desarrollo de la teraputica a travs de la

investigacin, impidiendo avances del tenor apreciable en otros campos, como ser lafarmacologa cardiovascular

13.

La hiptesis monoaminrgica fue formulada por Schildkraut en 1962, y se refiere al papel

de las monoaminas, noradrenalina, serotonina y dopamina, en el trastorno depresivo.Durante aos se pens acerca de las deficiencias en la neurotransmisin nerviosa, que eran

corregidas por los antidepresivos. Al respecto prosper la idea referente a que esas

deficiencias podan dar cuenta de la gnesis del problema. El incremento deneurotransmisores en la biofase, sea por inhibicin de su recaptacin o por la de aquellas

enzimas que los degradan, es un fenmeno temprano, en tanto que el efecto antidepresivo

tarda semanas en manifestarse. Es as que poco a poco lleg a entenderse mejor elmecanismo de accin de los ADP, como producto de una cascada de fenmenos de pasos

sucesivos1. El efecto antidepresivo se produce cuando las drogas pueden provocar cambios

y modificaciones que van reparar los daos provocados por las causas de la depresin y los

modos de accin de las mismas sobre el SNC. Y, adems, nuestra comprensin de la


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fisiopatologa de las depresiones se ampli ms all de los lmites de la simplificadorahiptesis de la neurotransmisin monoaminrgica

13.

Sin embargo, mucho debemos a la teora monoaminrgica y al laborioso proceso ulterior

que permiti entender principios del mecanismo de accin de este grupo de medicamentos.Ello permiti avanzar hacia una comprensin racional de algunos aspectos vinculados a

este gran problema que llamamos depresin.Hemos hecho estas salvedades. Por ello se incluye en este nmero un artculo destinado a

ampliar el entendimiento de diversos factores que intervienen en la fisopatologa de laenfermedad depresiva.

Vamos a dejar de lado, por el momento, el anlisis apasionante de estas cuestiones para

adentrarnos en el objetivo central de este trabajo. El mismo consiste en aproximarse a lasbases de comprensin del grupo de frmacos llamados antidepresivos, desde la

nomenclatura, la clasificacin y algunos elementos sencillos de farmacodinamia. Con

ciertos comentarios particulares que permitan introducirse en el tema a quienes trabajan endos reas estrechamente vinculadas, con mltiples solapamientos:

1. Atencin primaria de la salud

2. Equipo interdisciplinario de salud mental

Decimos que las reas se encuentran entrelazadas porque, actualmente, un tema bsico ensalud pblica lo constituye la atencin de la salud mental en atencin primaria. Por otraparte la epidemiologa de la enfermedad es abrumadora por el grado de sufrimiento que

ocasiona, la discapacidad que conlleva y los riesgos propios de una patologa severa, de

alarmantes y crecientes cifras de prevalencia.

Clasificacin de los antidepresivos

Una clasificacin, en ciencia, pretende ordenar objetos de estudio en base a algunos

principios sistemticos, para facilitar el trabajo con dichos objetos de estudio. En nuestrocaso dicha clasificacin se va a efectuar, tal cual lo anticipamos, de manera heterodoxa, a

los fines de aportar mayor claridad en la comprensin de la materia de estudio. Hablamos

de criterios qumicos, farmacodinmicos, histricos, por efectos adversos, clnicos.

Tambin existen modelos bimodales o multimodales con un apreciable grado desistematizacin. La heterodoxia supone alta flexibilidad. Veamos entonces las clases y

subclases de antidepresivos que pertenecen la familia de los mismos:

1. Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO)

2. Antidepresivos tricclicos clsicos

3. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina4. Inhibidores mixtos de la recaptacin de serotonina y noradrenalina

5. Inhibidores mixtos de la recaptacin de noradrenalina y dopamina

6. Inhibidores selectivos de la recaptacin de noradrenalina7. Antidepresivos con otro mecanismo de accin

Al finalizar nuestra exposicin vamos a volver sobre el tema clasificacin, pues, si

adoptamos una posicin rigurosa, hemos hecho por ahora una mera enumeracin, con elpropsito de permitir el acercamiento, con cierta racionalidad, al problema.


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Inhibidores de la monoamominoxidasa

Actan inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo, por lo tanto, que lamisma pueda ejercer su accin. En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO

sobre los neurotransmisores monoaminrgicos. Favorecen su degradacin por oxidacin.

Los IMAO, al unirse a esta enzima, le impiden ejercer efectos. Entonces, aumentan ladisponibilidad de monoaminas.

Aunque la inhibicin de la MAO no explica en forma completa los efectos antidepresivos

de estas sustancias, en buena parte esto es as. Sin embargo, el tema merece algunaconsideracin mayor, que procuraremos hacer de manera sencilla para favorecer la claridad

expositiva.

La unin entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y,

adems hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO, la A y la B.Los primeros frmacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente, pues erandrogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis. Estas sustancias se unen de manera

irreversible a ambos tipos de MAO. Ms adelante aparecieron molculas que se unen en

forma reversible, y adems, con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO.

Es necesario saber que la noradrenalina, la adrenalina y la serotonina son sustratos de laMAO A, que sera la de mayor implicacin en la depresin, porque solamente la dopamina

es sustrato de ambos tipos2.

En la tabla 1 se puede ver la clasificacin de las drogas inhibidoras de la monoaminoxidasa,simplificada al extremo.

Lafenelzinano se produce en Argentina. La tranilciprominaes un frmaco que tuvo una

extensa aplicacin en otras pocas. Hoy su uso ha quedado reservado a situaciones muypuntuales, entre otras cosas por sus interacciones, entre ellas con la tiramina, que es una

sustancia amnica presente en los quesos y cuya ingesta en pacientes tratados con la droga

puede desencadenar crisis hipertensivas. Recientemente, ha dejado de fabricarseen nuestro

pas. La moclobemida fue introducida con gran expectativa y luego retirada del mercado,seguramente por razones de orden comercial.

Tabla 1 Clasificacin de las drogas IMAO

No selectivos Selectivos de la

MAO-A

Selectivos de la

MAO-B

Irreversibles IMAOhidraznicos (ej.

Fenelzina)

Selegilina

Reversibles Tranilcipromina Drogas IRMA

(ej.Moclobemida)


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La selegilina se utiliza en la enfermedad de Parkinson y no hemos citado otros frmacosque carecen de inters en la prctica clnica actual de nuestro pas.

Los IMAO son drogas que deben ser utilizadas por mdicos entrenados profundamente en

el uso de antidepresivos, para situaciones muy particulares. Depresiones refractarias yatpicas suelen ser tributarias de su prescripcin. Tambin los cuadros fbicos, como la

fobia social severa, o el trastorno de pnico, cuando no responden a indicaciones de primerorden en los hologramas decisorios.

Antidepresivos tricclicos

Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accin, en

este lo haremos con uno vinculado a la estructura qumica. La nomenclatura deantidepresivos tricclicos obedece a que su estructura orgnica est formada por tres

anillos.

Su accin antidepresiva fue descubierta por Kuhn15

, cuando investigaba la imipramina para

el tratamiento de la psicosis. La imipramina fue el primer antidepresivo tricclico einaugur una etapa importantsima en el tratamiento de la depresin. El grupo es conocidopor todos los clnicos y se utiliz en cualquier clase de depresin.

La accin antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina,

serotonina y, ms dbilmente, de dopamina. Pero a su vez tienen acciones bloqueantes

sobre los receptores histaminrgicos, colinrgico-muscarnicos y alfa1. El bloqueo delreceptor H1ocasiona sueo y ganancia de peso. La accin anticolinrgica provoca sequedad

de boca, estreimiento, visin borrosa y trastornos prostticos en el varn. El bloqueo alfa 1

genera hipotensin arterial, fundamentalmente de tipo ortosttica. La eficacia de lostricclicos entra en conflicto con su eficiencia. Generan un alto costo de efectos colaterales

que se pagan en efectividad clnica, pues dichos efectos colaterales son responsables de mal

cumplimiento y, an abandono del tratamiento.Sin embargo han cumplido y siguen cumpliendo un papel significativo en el tratamiento de

la depresin. Los clnicos que iniciamos nuestra prctica profesional en los aos de su

surgimiento y consolidacin, guardamos una profunda gratitud a esta generacin de

antidepresivos que nos permitieron resolver problemas hasta entonces inabordables conprocedimientos tan sencillos y eficaces. Supimos acomodarnos a las molestias de su uso y

nos familiarizamos largamente con ellos.

Tambin nos permitieron valorar el avance de los nuevos antidepresivos, no tanto eneficacia, cuanto en eficiencia. Eficiencia en lo relativo a efectos colaterales, pues el costo

de los nuevos ADP es mayor.

La imipramina fue lanzada al mercado farmacutico en 1957. La fluoxetina, el primer IRSS(grupo que estudiaremos ms adelante) en 1988. Esos treinta aos fueron de pleno dominio

de los ATC en el tratamiento farmacolgico de la depresin.

Debemos mencionar que algunos ATC bloquean el receptor 5HT2, por lo cual participan delas ventajas de los frmacos que poseen esa propiedad. Pero de ello nos ocuparemos ms

adelante. Solo les pedimos que lo tengan presente.

En la tabla 2 se pueden ver los principales antidepresivos tricclicos.


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Tabla 2 Antidepresivos Tricclicos

Imipramina Maprotrilina

Clomipramina Amoxapina

Amitriptilina DoxepinaNortriptilina Desipramina

Protriptilina Trimipramina

En 1964, Donald Klein dio a conocer su experimentacin de diseccin farmacolgica en los

cuadros de ansiedad4. Observ que los pacientes afectados de ansiedad aguda (cuadros

conocidos en la actualidad como trastorno de pnico) respondan favorablemente a laimipramina, la cual impeda la aparicin de los ataques. Los que padecan ansiedad crnica

y difusa (hoy trastorno de ansiedad generalizada), por el contrario, no lo hacan. Ello lo

condujo a elaborar la teora de la discontinuidad en los problemas de ansiedad y suponer

que los mecanismos implicados en las dos circunstancias eran diferentes. Tengamospresente que en aquel entonces la nosografa freudiana unificaba ambos fenmenos, desdelos escritos de 1894

5, considerando a la crisis de angustia (ansiedad aguda, pnico) como

una exacerbacin de la neurosis de angustia (ansiedad crnica, difusa, generalizada). La

comprobacin clnica de la eficacia de la imipramina en los ataques de ansiedad ampli el

campo de aplicacin de los tricclicos, cosa que tendr su extensin poco ms adelante.En 1967 se publica un trabajo precursor en el abordaje del trastorno obsesivo compulsivo

6.

En el mismo aparece la utilidad clnica de la clomipramina en los estados obsesivos

resistentes a otros tratamientos. La clomipramina es un potente inhibidor de la recaptacinde serotonina, que se sigue utilizando en la actualidad para el tratamiento del TOC, si bien

las drogas de eleccin para este trastorno son los IRSS que estudiaremos ms adelante en

este mismo artculo.De a poco los antidepresivos tricclicos se fueron transformando en agentes activos sobre el

sistema nervioso central de espectro amplio, anticipando el curioso destino de esta familia

de frmacos, los antidepresivos, que se utilizan en una gama muy amplia de los trastornos

mentales o en dimensiones alteradas de la conducta.

Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective

Serotonin Reuptakes Inhibitors)

Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina fueron los primeros

psicofrmacos desarrollados en forma racional. Hemos hablado de los IMAO y los ATC,

cuyos hallazgos se dieron de manera diferente, que podemos calificar como accidental.Con los IRSS el proceso llev a cabo luego del conocimiento que los investigadores

pudieron tener sobre el lugar de accin (LA) de los frmacos antidepresivos.

El propsito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con

precisin sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacin de serotonina. Siguiendo a


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Preskorn7 vamos a recordar los pasos que tiene que cumplir un frmaco para producir

efectos clnicos:

1. Llegar al LA y actuar sobre l. Recordemos que este lugar de accin puede ser, porejemplo, (entre otras posibilidades que no vamos a considerar aqu en aras de la

simplicidad expositiva), una bomba de recaptacin neuronal, una enzima, unreceptor.

2. Reconocer el LA y ligarse al mismo3. Generar activacin o inhibicin en ese punto, lo cual constituye el mecanismo de

accin.

El fenmeno del desarrollo racional de molculas nos permite comprender porque

surgieron, ms o menos simultneamente, diversos principios activos IRSS generados a

travs de empresas farmacuticas con capacidad de producir las investigaciones. Elprimero, la zimelidina, tuvo que ser retirado del mercado por algunas observaciones de

efectos adversos importantes.

Luego fue el turno de la fluoxetina, quien inici el periplo exitoso de este grupo de

frmacos, que han promovido un cambio en las formas de medicar la depresin y demuchos otros trastornos y, asimismo, tratar alteraciones dimensionales en el hombre. En latabla 3 pueden verse los IRSS actualmente en uso:

Tabla 3 Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (IRSS)

Fluoxetina

Sertralina

Paroxetina

Fluvoxamina

Citalopram

Escitalopram

Los IRSS actan en el LA especfico. La diferencia con los TCA, es que stos lo hacen,

adems en otros LA, no deseados, promoviendo efectos colaterales muy importantes. Por

ejemplo, los TCA actan en los receptores histaminrgicos H1 y H2, en el colinrgico

(ACh), en el adrenrgico 1, provocando aumento de peso, sequedad de boca,

estreimiento, visin borrosa e hipotensin, fundamentalmente ortosttica.Igualmente, los IRSS distan de ser drogas ideales, aunque presenten significativamente

menores efectos adversos que la primera generacin de antidepresivos. Todos ellos

ocasionan disfunciones sexuales en un porcentaje significativo de los pacientes tratados.Eyaculacin retardada en el varn y, a veces, imposibilidad de lograrla. Anorgasmia en la

mujer. En este aspecto difieren los porcentajes de acaecimiento en protocolos de

investigacin y las observaciones de la clnica que parecen indicar un mayor peso de este

tipo de problemas.Ahora tendramos que considerar el tema de las enzimas citocromo P450 (CYP). Al decir

de Preskorn ellas constituyen como un descubrimiento de la noche a la maana de los que


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la naturaleza tard mil millones de aos en evolucionar7. No vamos a profundizar mucho en

esto. Solo mencionar que tienen un papel muy importante en el metabolismo de los

frmacos. Estn en el hgado. Y, adems, el hecho que los IRSS tienen mucho que ver con

ellas provocando fenmenos de interaccin con otras drogas. Este es un fenmenoindeseable. No debemos exagerar ni subestimar todo esto, pero si respetar el complejo acto

de medicar.Los IRSS son hoy, para muchos, drogas de primera eleccin en el tratamiento del trastorno

depresivo mayor y elementos de altsima relevancia en la teraputica de muchos trastornos(trastorno de pnico, TOC, impulsividad patolgica, trastornos de la conducta alimentaria,

etc.).

Algunas investigaciones demuestran que la administracin de IRSS (en relacin a laadministracin de placebo):

Aument la interaccin social Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo),

impulsividad y hostilidad

Esta representa la primera demostracin emprica de que la administracin crnica de

IRSS puede tener efectos significativos en la conducta y la personalidad de humanos

normales en ausencia de una depresin basal u otro tipo de psicopatologa (Knutson et

al., 1998)8

Como vemos, este captulo de la psicofarmacologa no solo impuso una visin racional de

los frmacos psicotropos, sino que tambin abri las fronteras de su aplicacin a la vida

humana. Con mucha calma, parece apropiado mantener la cuestin dentro de los lmites

simples, rigurosos y austeros de la ciencia.

Inhibidores mixtos de la recaptacin de serotonina y noradrenalina

Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos duales, denominacin

confusa pues la propiedad dual de actuar sobre dos neurotransmisores al la vez es

compartida, tambin, por otros frmacos, por ejemplo el bupropin que estudiaremos luego.Tal vez ser oportuno, en el futuro, evitar la nomenclatura de dual y precisar el tipo de

dualidad a la cual se alude.

En este grupo existen tres frmacos actualmente, que merecen ser mencionados:

Venlafaxina

Milnacipram Duloxetina

Los tres comparten la caracterstica de actuar en los mismos LA. Reconocen y se ligan a las

bombas de recaptacin de serotonina y de noradrenalina, para ejercer sus efectos clnicos.El ms difundido es la venlafaxina, que acta como inhibidor 5HT a dosis baja, extiende su

accin a la bomba de NA a dosis mayores y, hasta es, aunque dbil, un inhibidor, tambin

en dosis altas, de la recaptura de dopamina. En ese sentido, se parece a los ATC, teniendola ventaja de no bloquear el receptor histaminrgico, ni comportarse como antimuscarnico,

as como tampoco bloqueante 1.No influyen, como los IRSS, sobre los canales inicosrpidos vinculados a la conduccin intracardaca

2.

La venlafaxina es una droga interesante por sus propiedades farmacodinmicas. La accin

sobre la serotonina y la noradrenalina la aproxima a los potentes ATC, sin los efectos


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colaterales de aquellos. Adems de ciertos efectos colaterales similares a los IRSS tiene uninconveniente a considerar. Puede incrementar los niveles de la tensin arterial,

particularmente la diastlica, lo cual obliga a ser cuidadosos en la prescripcin a pacientes

hipertensos y mantener un monitoreo de la presin arterial en las personas bajo tratamientocon esta droga.

La duloxetina fue introducida en el mercado local recientemente. Tiene una propiedadsumamente atractiva, cual es la de ser antilgica, particularmente en cefaleas y dolores del

dorso somtico. Tambin puede ser de utilidad en la incontinencia urinaria femenina.

Inhibidores selectivos de la recaptacin de noradrenalina y dopamina

En este apartado est el bupropin, que es una droga antidepresiva de naturaleza

francamente activante. Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es dbil y los

efectos clnicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacin. En tal sentidopodra considerarse un frmaco precursor o prodroga

9.

Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones, observada en un 0,4%

de los casos, por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo.

Por su carcter estimulante puede generar ansiedad e insomnio. Debe ser administrado concautela ante la posibilidad de detonar fenmenos psicticos en terrenos de predisposicin.

Carece de acciones sobre los receptores histaminrgico, muscarnico y 1, no escardiotxico, ni tiene efectos colaterales en la esfera de la sexualidad. Este ltimo atributolo hace particularmente til para los casos en que dichos fenmenos colaterales alteran el

cumplimiento teraputico.

El bupropin se utiliza en la deshabituacin tabquica y tambin en otros casos de

trastornos por sustancias psicoactivas, en el perodo de supresin de la droga dedependencia.

El bupropin parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresin en el trastorno

bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable. Existe consenso en que es baja laposibilidad de inducir mana. Esta caracterstica lo hace apropiado para tener en cuenta en

los difciles cicladores rpidos.

Inhibidores selectivos de la recaptacin de noradrenalina

La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacin de noradrenalina. En los estudiosde investigacin se prob su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos,

con episodio depresivo mayor y distimia. Su perfil de accin pareca bsicamente de

naturaleza activante y particularmente til en depresiones severas. Los efectos colateralesms frecuentes estn emparentados con los efectos proadrenrgicos (boca seca, por

aumento de la saliva espesa, sntomas de carcter urinario en el varn, por estimulacin de

los receptores 1, hipotensin). Posteriormente su comercializacin fue discontinuada, puesno se obtuvieron las mismas respuestas de investigacin en contextos clnicos. Este

mecanismo de accin parece tericamente interesante. De hecho otro frmaco con dicha


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propiedad, la atomoxetina se utiliza en el trastorno por dficit de atencin conhiperactividad

10.

Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacin de NA, que hemos

estudiado en el grupo de antidepresivos tricclicos.

Antidepresivos con otros mecanismos de accin

Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accin ms complejo(mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisin.

Sabemos que el estmulo de los autorreceptores 1 presinpticosinhibe la liberacin de

noradrenalina. El estmulo de los auto y heterorreceptores 2 presinpticos inhibe la

liberacin de noradrenalina y serotonina causados por estmulo nervioso. Por tanto,

siguiendo con este razonamiento, el bloqueo 1aumenta la liberacin de NA. El bloqueo 2

aumenta la liberacin de NA y de 5-HT. Tanto la mianserina como la mirtazapina son

bloqueantes de los autorreceptores .La mianserina de los 1, solamente. La mirtazapina

de los 1y 2. Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisin noradrenrgica y la

mirtazapina tanto la noradrenrgica como la serotoninrgica, comportndose como undual

2.

Entre ambos hay algunas diferencias y similitudes ms, que podemos ver en la tabla 4 de la

pgina siguiente, donde tambin agregamos lo expuesto en el prrafo anterior.

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo. Lahipnoinduccin poderosa de ambos frmacos los hace muy apropiados para el tratamiento

del insomnio que acompaa a la depresin. Comparten la dificultad de generar aumento de

peso.

Mianserina puede producir alteraciones en la frmula sangunea (neutropenia y, an,agranulocitosis, anemia aplsica): Es conveniente efectuar controles peridicos durante los

primeros meses de tratamiento.

Mirtazapina es un excelente antidepresivo que comparte dificultades y ventajas al unsono:sedacin e hipnoinduccin. En los depresivos que han perdido peso su efecto

histaminrgico acta favorablemente. A largo plazo esta cualidad se vuelve en contra ydificulta el cumplimiento. La diversidad de efectos que posee la ha llevado a ser

denominada como droga NASSA (Noradrenergic Serotonin Selective-Antidepressant)

Podemos entender que estas drogas pueden denominarse, tal cual lo hacen diversos autores,

antidepresivos bloqueantes de los receptores presinpticos.


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Tabla 4 Comparacin entre Mianserina y Mirtazapina

(ADP bloqueantes de receptores presinpticos)

Accin sobre elreceptor

Mianserina Efectoconsecuente

Mirtazapina Efectoconsecuente

H1 Antagonista Aumento de

peso. SedacinHipnoinduccin

Antagonista Aumento de

peso. SedacinHipnoinduccin

5-HT2 Antagonista Bloquea laansiedad y

disfuncin

sexual de losagonistas

Antagonistaespecfico

Bloquea laansiedad y

disfuncin

sexual de losagonistas

5-HT1 Antagonista(ms dbil)

Inhibe laliberacin de

5-HT

Favorece launin de 5-HT al

receptor por

bloqueo 5-HT2,5HT3

Induce laliberacin de

5-HT en el LA

5-HT3 No tiene Antagonista Evita las nuseasy vmitos de los

agonistas

1 neuronalpresinptico

Antagonista Induce laliberacin de NA

Antagonista Induce laliberacin de NA

2 neuronal

presinptico

No tiene Antagonista Induce

la liberacin de

5-HT

Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicin de la recaptura deserotonina, conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT.

Latrazodonainhibe la recaptura de serotonina, bloquea el receptor 5-HT2y acta a travs

de su metabolito activo, la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2. La mCPP es agonista de los

receptores 5-HT1A, 5-HT1Cy 5HT1D11

. Finalmente, su efecto resulta en una mejora de la

neurotransmisin serotoninrgica. El bloqueo 5-HT2evita la disfuncin sexual de los ADPcon perfil serotoninrgico. Pero puede producir un evento adverso temido como es el

priapismo Es un antagonista H, por lo cual se comporta como sedante y potente inductor

del sueo. Esta propiedad tambin lo hace favorecer el aumento de peso. Como bloquea los

receptores 2postsinpticos tiende a provocar hipotensin ortosttica. Actualmente se lo


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utiliza preferentemente como sedante e hipnoinductor, pues sus propiedades antidepresivasno se equiparan con el resto de drogas del conjunto.

La nefazodonabloquea la captacin de 5-HTy tiene una alta afinidad por los receptores

5-HT2. Tiene un metabolito principal que es el -hidroxinefazodona, hay un segundometabolito, el desmetil-hidroxinefazodona y, finalmente, el mCPP

12. Su accin

antihistaminrgica y bloqueante 2 es menor, en relacin a la trazodona. Como ella, noprovoca disfunciones sexuales. Recientemente se han reportado casos de hepatopatas

fatales, que si bien se dan en una proporcin escasa (1 en 350.000), por su gravedad han

promovido severas advertencias acerca de su uso. Actualmente no se comercializa enArgentina, ha sido discontinuada, pero si se encuentra en Estados Unidos.

Respecto a estos dos frmacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 ybloqueantes de la recaptacin de serotonina .

Debemos recordar que existe un frmaco inhibidor selectivo de la recaptacin dedopamina, el amineptino. Desde principios de la dcada del 80 fue utilizado, hasta que sesuspendi la comercializacin pocos aos atrs, porque los sistemas de frmaco vigilancia

detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia. Adems tiene marcados efectoshepatotxicos.

Tianeptina est emparentado qumicamente con el anterior, pero su mecanismo de accines sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos. Aumenta la recaptacin de

serotonina, efecto opuesto al que ejercen los IRSS. Esto no constituye una accin paradojalsino que es una muestra acerca que nada es tan simple. En efecto, algunos autores sealan

que en la depresin existe una disregulacin de los mecanismos serotoninrgicos11

, ms allde una sencilla cuestin de exceso o de dficit. Por tanto lo que importa es la mejora de la

comunicacin entre neuronas en el circuito serotoninrgico.

Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas. Puede reducir la secrecin de ACTH y

glucocorticoides en un organismo bajo estrs. Existe alguna comprobacin de su accin enel hipotlamo reduciendo el CRF. Todo esto redundara en un incremento del

neurotrofismo hipocampal, que est disminudo en los organismos bajo estrs. Tiene unefecto, tambin, sobre la transmisin colinrgica, la cual mejora..

No acta sobre los receptores histamnicos, muscarnicos ni tampoco sobre los

adrenrgicos. Carece de efectos adversos sobre la sexualidadDurante su aplicacin en contextos clnicos se ha comportado como un ADP para

depresiones leves, distimias y como un buen ansioltico. Se puede administrar en la

depresin asociada al alcoholismo.

Tiene un buen perfil de tolerabilidad. Puede ocasionar molestias gstricas, boca seca,nuseas, temblores, mareos y, en ocasiones, cefaleas.

En el cuadro siguiente, el Dr. Hernn Martnez Glattli ha procurado realizar una sntesisilustrativa de lo expuesto, en relacin al mecanismo de accin de los ADP. En el cuadro

original incluy la buspirona, que es un agonista 5-HT1. En realidad la buspirona se ha

comportado ms como un agente para el trastorno de ansiedad generalizada. Actualmentese discontinu su comercializacin en Argentina. Lo mencionamos porque es una va de

accin interesante y merecedora de ser tenida en cuenta.


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Tabla 5 Antidepresivos segn mecanismo de accin primordial (Martnez Glattli, 2005)

NO SELECTIVO(IMAO-AB) TRANILCIPROMINAINHIBICIN DE LA

MAO (IMAO) SELECTIVO(IMAO-A) MOCLOBEMIDA

5-HTIRSS: INHIBIDORES SELECTIVOS

DE LA RECAPTACIN DE

SEROTONINA

FLUOXETINASERTRALINACITALOPRM ESCITALOPRMFLUVOXAMINAPAROXETINAVENLAFAXINA MILNACIPRAM

5-HT NA ANTIDEPRESIVOS DUALESDULOXETINA

5-HT NA ANTIDEPRESIVOSTRICCLICOSCLOMIPRAMINAAMITRIPTILINAIMIPRAMINANORTRIPTILINA

NA DA BUPROPINDA AMINEPTINO

NAIRNA : INHIBIDOR DE LARECAPTACIN DE

NORADRENALINAREBOXETINA

INHIBICIN DE LARECAPTACIN DE:

(5-HT)ANTAGONISTA

5-HT2A

ASIR : ANTAGONISTASEROTONINRGICO INHIBIDOR

DE RECAPTACIN

SEROTONINA

TRAZODONA

ANTAGONISTA 5-HT2A/2CALFA2(AUTO)

MIRTAZAPINA

POTENCIADOR DERECAPTACIN

5-HT TIANEPTINA

Consideraciones prcticas

Una vez expuesto desde cierto enfoque y de una manera introductoria la cuestin de losantidepresivos vamos a pasar a puntos de orden prctico, para facilitar la inmersin inicial

en la temtica.

Nos referimos a los ADP con sus nombres genricos y puede resultar ilustrativorelacionarlos con sus nombres comerciales. Nos vamos a circunscribir a los productos ms

importantes existentes en Argentina. Este punto no pretende ser exhaustivo, pues solo se

trata de orientar y guiar a quien se relaciona por primera vez en la materia, familiarizndolocon nombres y terminologas de uso extendido, corriente y habitual. A continuacin del

nombre genrico de la droga, entre parntesis figuran algunos nombres con los cuales los

laboratorios farmacuticos comercializan la droga. No vamos a considerar las diferentes

formas de presentacin farmacutica, ni tampoco las diversas dosificaciones de cadapresentacin.


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IMAOTranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D, Stelapar)

TricclicosImipramina (Tofranil, Elepsin CL)Clomipramina (Anafranil)

Amitriptilina (Tryptanol, Uxen Retard)Nortriptilina (Karile)

Doxepina (Doxederm)

Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotoninaFluoxetina (Prozac, Foxetin, Neupax, Saurat)

Sertralina (Zoloft, Atenix, Irradial, Insertec)Paroxetina (Paxil, Aropax, Psicoasten, Meplar, Neurotrox)

Citalopram (Seropram, Psiconor, Humorap, Zentius)

Escitalopram (Lexapro, Meridian)

Inhibidores mixtos de la recaptacin de noradrenalina y serotoninaVenlafaxina (Efexor, Elafax, Sesaren)

Milnacipran (Dalcipran, Ixel)

Duloxetina (Cymbalta, Duxetin)

Inhibidores mixtos de la recaptacin de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR, Odranal)

Antidepresivos con otro mecanismo de accinMianserina (Lerivon)

Mirtazapina (Remeron, Comenter, Noxibel)Trazodone (Taxagon AD)

Tianeptina (Stablon)

Como puede apreciarse hemos mencionado 19 productos genricos, comercializados por la

industria farmacutica, en muchos casos, con nombres diferentes. Ordenamos esas 19

drogas en seis grupos siguiendo un criterio heterodoxo, sacrificando rigurosidadclasificatoria, en aras de lo simple y lo prctico.

Conclusiones

Hemos dado por terminada la presentacin de los antidepresivos. Su parbola en el mundo

de la medicina lleva ms de medio siglo. Desde su aparicin se desarrollaron lasneurociencias y cobr espesor la psiquiatra actual. Es menester recordar aquello que

mencionamos al comienzo: en la compleja problemtica de la depresin, apenas estamos

comenzando y nuevos horizontes se abren tras las primeras hiptesis centradas en laneurotransmisin de monoaminas. Es cierto que, en el futuro, nuevas molculas puedan ser

diseadas en base a un mejor conocimiento fisiopatolgico de la depresin. Pero, a la vez,

estas nuevas molculas permitirn una mejor comprensin de esa fisiopatologa yampliarn conocimientos e interrogantes. Pero, sin duda, los mdicos que comenzamos el

ejercicio profesional en los albores de la era psicofarmacolgica, supimos de la satisfaccin

de nuestros maestros por disponer aquellas herramientas pioneras. Pudimos ver desplegarse

el campo de aplicaciones y experimentamos junto a nuestros pacientes una nuevageneracin de antidepresivos, con un apreciable progreso en la eficiencia.


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En este punto es menester tener en cuenta algunas reflexiones para terminar el artculo. Lospostulados de la teraputica basada en la evidencia, se refieren a pruebas producidas en

contextos de investigacin. La investigacin en nuestro caso requiere simplificar lo

complejo. Pero dichas pruebas, en el acto de tratar, se aplican en contextos clnicos, dondelo complejo no puede ser simplificado, sin caer en reduccionismos o, peor an, utilizar

incorrectamente los elementos generados y probados en investigacin. Dicho en otrostrminos existe un desencuentro natural y paradigmtico, entre la investigacin y la clnica.

En ese punto opera el clnico, tal cual lo hemos tratado reiteradamente14

, re-encontrando eldes-encuentro. Esa tarea de traduccin de cdigos implica el acceso a un tercer nivel de

codificacin. La clnica est en ese tercer nivel. Por ahora, las cosas son as. La oportunidad

para aplicarse al asunto se ha de reavivar en ocasin de ocuparnos del tratamiento de lasdepresiones. Ms all de la vigencia permanente de los debates que circundan la cuestin

enunciada como colofn.

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7ma Clase Antidepresivos

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