Ginecología 06 – C ic lo Menstrual

Introducción

En el tema de la regulación ovárica tenemos como punto fundamental el folículo. Para hablar de foliculogénesis de-bemos que entender como se estimula el folículo a través de las influencias hipotalámicas, hi-pofisiarias y ováricas.

En un esquema simple veremos que a través de la gonado-tropin-releasing hormone (GnRH) –produ-cida en el hipo-tálamo– llega la influencia hipotalámica a la hipófisis, la cual libera gonadotrofinas, las que finalmente son las que van a actuar sobre el ovario.

El ovario, en el inicio de la formación folicular, va a pro-ducir estrógenos, los cuales, al principio del ciclo, van a inhibir la hipófisis por feedback negativo para no producir más gonadotrofinas, y así solamente sea uno solo el fo-lículo que juegue la función de ovular. Y luego, a medida que aumenta la producción de estrógenos, por un feedback positivo, van a estimular las gonadotrofinas, para mejorar las condiciones foliculares. Finalmente este folículo rom-pe, se produce la ovulación, se transforma esta estructura en un cuerpo lúteo, y este cuerpo lúteo va a ser productor de progesterona, la cual, a través de un feedback negativo inhibe la actividad hipofisiaria.

Foliculogénesis

El hipotálamo excreta un decapéptido, sintetizado a partir de prehormonas, en neuronas del área arqueada y preópti-ca, llamada GnRH. Desde aquí se transporta esta GnRH axonalmente, y se almacena en la eminencia medial del hipotálamo, y luego se excreta por las venas portales a la hipófisis anterior. Este evento es estimulado por norepine-frina, y es inhibido por endorfinas, dopamina y el estrés. Esto nos parece conocido al hablar, por ejemplo, de las deportistas extremas, de la anorexia nervosa, etc., que inhiben el inicio de la foliculogénesis, por lo tanto no hay embarazo.

La hipófisis, que recibe la influencia hipotalámica de la GnRH, tiene a su haber la hormona luteinizante (LH), y la hormona folículo estimulante (FSH).

La utilidad de la LH es que estimula las células de la teca para producir andrógenos –la teca es parte de las células del folículo–, y determina además la rotura folicular; o sea, LH es fundamental en lo que es la ovulación. Además determina la formación del cuerpo lúteo, el cual es funda-mental para la producción de progesterona.

Por otro lado la FSH estimula a las células de la granulosa a producir estradiol. Aumenta la transcripción del gen de la aromatasa, lo que es fundamental para que los andróge-nos que se están produciendo en las células de la teca pa-sen a aumentar la cantidad de estradiol. Finalmente la

FSH incrementa el número de receptores para LH, a través de un feedback positivo, para que el folículo que ya está ovulando –este cuerpo lúteo–, aumente más la producción de progesterona.

El ovario tiene como gran función la síntesis y excreción de hormonas esteroidales y no esteroidales. Entre las pri-meras están los estrógenos, que son de tres tipos: estra-diol, estrona, y estriol. Los estrógenos tienen como fun-ción principal producir y estimular el desarrollo y mante-nimiento de los caracteres sexuales secundarios y los ór-ganos reproductores. Mantienen además, parte del control electrolítico y el aumento del anabolismo proteico.

La progesterona está producida por el cuerpo lúteo en una parte del ciclo. Tiene como función en el útero prepa-rar el endometrio, porque el objetivo del útero ovárico es que se logre la concepción y este embrión logre implantar-se. La implantación va a ocurrir en el endometrio, por lo que necesitamos que la progesterona lo estimule. Además, desarrolla los acinos mamarios para lograr una adecuada lactancia, frena la liberación –a través de un feedback ne-gativo– de la GnRH, y excita el centro térmico del hipotá-lamo, lo que explica el pequeño aumento de temperatura a mitad del ciclo, y es utilizado dentro de los sistemas natu-rales de anticoncepción. Finalmente, la progesterona dis-minuye los receptores endometriales para estrógenos.

Por otro lado, los andrógenos son precursores de estróge-nos, proceso que se produce a través de la aromatización, la que ocurre en el folículo. Además tienen efecto sobre el vello pubiano y axilar, aumentan la estimulación de las glándulas sebáceas y sudoríparas y está involucrado en el desarrollo del clítoris. Los andrógenos están encargados de aumentar la líbido a mitad del ciclo –esto cumple un objetivo antropológico, pues la mujer quiere quedar emba-razada–.

También produce hormonas no esteroidales como la inhi-bina. Ésta ha sido la más estudiada y a la que se le ha en-contrado más utilidad. Es una proteína glicosilada que sin-tetiza la granulosa con efecto de producir un feedback ne-gativo sobre la FSH. Por otra parte, tenemos la activina que funciona al revés, estimulando la secreción hipofisia-ria de FSH. Y la relaxina, que se produce en el cuerpo lú-teo, tendría que ver con la relajación del músculo, para lo-grar que en una primera instancia el embrión se implanta-ra adecuadamente, y las fibras musculares uterinas no ini-ciara contracciones –más tarde, esa función la tomará la progesterona–.

Ciclo menstrual

La duración del ciclo menstrual ve desde el inicio del epi-sodio del sangrado, y termina con el inicio de la menstrua-ción siguiente, con una mediana de 28 días (ideal), y un

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rango entre 24 y 32 días. Las mayores variaciones ocurren preferentemente cuando se inician los ciclos –cerca de la menarquia– o cuando terminan –climaterio y premenopau-sia–.

El ciclo menstrual consta de un inicio menstrual, una fase folicular, la ovulación, una fase lútea, y una menstruación final. La fase más constante es la fase lútea, con una dura-ción de 14 días, más-menos dos, siempre que haya ovula-ción; esto por una apoptosis del cuerpo lúteo. Mientras que la fase folicular –en la que el folículo crece y se rom-pe– es la que tiene las mayores variaciones, pudiendo du-rar desde 10 hasta 16 días, siempre dentro de rangos nor-males.

Fase folicular

El inicio de la foliculogénesis ocurre durante los últimos días del ciclo menstrual anterior. Al morir el cuerpo lúteo disminuye drásticamente la producción de progesterona, y también el poco estrógeno que se estaba produciendo. Se-cundario a esto disminuyen los niveles de inhibina A y B –cuya función era producir un feedback negativo para FSH–, elevándose así los niveles de la hormona folículo estimulante.

Al aumentar los niveles de FSH ocurre un reclutamiento de una cohorte folicular –ente los días primero y cuarto del ciclo, es decir, al comienzo de éste–. Una vez recluta-dos estos folículos, no tienen otra alternativa que ovular (generalmente, uno solo de ellos), o atresiarse.

Luego de que ocurre el reclutamiento de una cohorte fo-licular, uno de ellos va a seleccionarse. Esta selección fo-licular consiste en que uno de los folículos (el selecciona-do) va a ovular. Esto ocurre entre los días quinto y sépti-mo.

Finalmente, este folículo seleccionado va a dominar, cre-ciendo, produciendo estrógenos, y terminando con la ovu-lación.

Por lo tanto, los tres hechos más importantes para que ocurra la ovulación son: reclutamiento, selección y domi-nancia de un folículo ovulatorio.

Es el estrógeno el que hace un feedback negativo al hipo-tálamo y la hipófisis para que no se sigan estimulando otros folículos. Así se logra que haya un solo folículo do-minante. A medida que va avanzando la fase folicular hay mayor producción de estrógenos –los andrógenos siguen pasando a aumentar la cantidad de estrógenos–, y se co-mienza a producir una pequeña cantidad de progesterona. Esta pequeña cantidad de progesterona, más la gran canti-dad de estrógenos, inician una estimulación positiva a la hipófisis para que esta vuelva a producir LH, ya que la FSH sigue bloqueada por la inhibina. De esta manera se denota que son las células de la granulosa las que coman-dan la producción hormonal en la fase folicular del ciclo,

a través de la producción de estrógenos e inhibina.

Los folículos no se reclutan como folículos primordiales –que es su inicio embrionario–, porque ya han pasado tres meses, aproximadamente, de crecimiento, el cual es un fo-lículo preantral.

En la fase folicular existen en el ovario folículos primor-diales, los que son células germinales primordiales, pro-ducidas en el endodermo. Estas migran hacia el pliegue genital, y por mitosis se multiplican. A las 20 semanas de gestación (quinto mes de embarazo), existen entre 6 y 7 millones de folículos primordiales. Sin embargo, estos fo-lículos primordiales inician una escalada de atresia, por lo que al nacer sólo quedan dos millones. Al llegar la puber-tad este número se ha reducido a alrededor de 300 mil fo-lículos primordiales, los que crecerán durante toda la eta-pa reproductiva de la mujer, llegando a casi cero entre los 45 y 50 años.

Este folículo primordial consiste en un oocito detenido en diploteno de la primera meiosis, el que está rodeado de una monocapa de células de la granulosa que contienen receptores para FSH para poder ser estimuladas. Luego, demora tres meses para que este folículo primordial se transforme en un folículo preantral, con una cantidad de capas de células de la granulosa suficiente para que pueda ser reclutado en una cohorte. Una vez que es reclutado ocurre la selección, dominancia y finalmente termina con la ovulación. El folículo dominante comienza a producir estrógenos, los que tienen acción feedback negativa para FSH, impidiendo que se seleccione otro folículo. Esto, sin embargo, no es un sistema perfecto, por lo que pueden ocurrir más ovulaciones en un solo ovario, o en ambos ovarios al mismo tiempo –la gemelaridad ocurre en un 2% de la población, aunque es más frecuente con los trata-mientos de fertilización–.

El folículo primario –o preantral–, es estimulado por FSH, la que a su vez estimula la producción estrogénica en la granulosa haciendo crecer esta capa, y se separa del estro-ma por una lámina basal. Este estroma colindante a la lá-mina basal es lo que pasará a llamarse células de la teca, las que van a producir los andrógenos. La FSH, además, estimula la aparición de los receptores para LH en la gra-nulosa, para producir una baja cantidad de progesterona. Esta progesterona, por feedback positivo, aumenta la cantidad de LH por estimulación hipofisiaria. Por otro la-do, los niveles elevados de estradiol –derivados del folícu-lo dominante– producen un feedback negativo a la hipófi-sis, disminuyendo la producción de FSH.

La LH estimula la producción de andrógenos en la teca, los que pasan a la granulosa donde son aromatizados a es-trógenos, lo que aumenta más el gradiente estrogénico in-trafolicular. Esto es la teoría de la doble célula.

A medida que van aumentado la cantidad de estrógenos, las células de la granulosa inician la producción de un lí-quido intrafolicular –que tiene como compuesto principal estrógenos–, el que da lugar a una cavidad. A esto se le

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llama folículo prenatral, y luego antral.

Por toda esta estimulación positiva ocurre un crecimiento mayor de la granulosa, con inclusiones lipídicas, y vascu-larización de la teca, pues el folículo se va haciendo cada vez más grande, con más líquido intrafolicular, con más producción estrogénica, y el objetivo es que en algún mo-mento se rompa. La vascularización llega sólo a la teca. No entran vasos sanguíneos al interior de la cavidad an-tral.

Sobre la teoría de la doble célula, recordar que en las célu-las de la teca ocurre la formación de andrógenos a través de la esteroidogénesis. A partir de colesterol se produce androstenodiona, que es un andrógeno, la que puede pasar a testosterona o no. Esta androstenodiona se aromatiza en las células de la granulosa produciéndose estrógenos (es-tradiol). Así, hay dos células trabajando en un mismo ob-jetivo que es producir estrógenos.

Durante toda esta fase folicular, el endometrio –que ha caído con la menstruación– empieza a crecer por el estí-mulo estrogénico.

Ovulación

Para que la ovulación ocurra la cantidad de estrógenos in-trafolicular debe ser importante, el folículo debe tener, a lo menos, 18 mm, y el estradiol plasmático debe llegar, por lo menos, a 200 pgr/ml. Si no pasa esto no ocurre el feedback hipofisiario para estimular la liberación de LH. Es el estrógeno, por lo tanto, el que al llegar a este nivel estimula la producción de LH, la que inicia la luteiniza-ción de la granulosa. Así, la misma célula que producía estrógenos se luteiniza para producir progesterona. Esta progesterona es la que causa el aumento de la FSH a mi-tad del ciclo.

El inicio del ascenso de la LH precede a la ovulación en 36 horas; y el peak de la LH precede a la ovulación en 12 horas. Esto es bastante constante –pude tener una varia-ción de más-menos una hora–. Esto tiene gran utilidad al tratar pacientes por infertilidad, para poder predecir exac-tamente el momento de la ovulación.

El peak de LH estimula la finalización de la primera meio-sis con la expulsión del primer polocito, e inmediatamente antes del peak de LH cae el estradiol por inhibición direc-ta de la progesterona.

El 90% de las mujeres ovulan entre las cuatro y las siete de la tarde en otoño e invierno. Durante la primavera, el 50% de las mujeres ovula entre media noche y las once de la mañana.

El mecanismo de porqué cae la LH aun se discute. No se sabe si es por la pérdida del estímulo estrogénico, o a un creciente feedback negativo de la misma progesterona.

El folículo preovulatorio está muy vascularizado en su su-

perficie, y en la pared folicular aparece el estigma ovula-torio que es un adelgazamiento de la pared folicuar. Este adelgazamiento está dado porque se producen plasminas y colagenasas que son activadas por la progesterona, FSH y AMPc.

Existe además, un aumento de la presión intrafolicular. No hay un metaanálisis que lo compruebe, pero hay varios es-tudios que han tratado de demostrar que la presión del lí-quido intrafolicular es tan grande que es capaz de romper el folículo cuando hay un defecto en la pared –el estigma ovárico–.

En el líquido folicular existe un aumento de los niveles de prostaglandina E y F, y de ácido hidroxieicosatetraenoico que ayudarán tanto al adelgazamiento como la rotura de la pared folicular.

El folículo rompe y se lanza al espacio peritoneal para ser atrapado por las fimbrias tubarias, y la estructura que que-da es el cuerpo lúteo.

Fase lútea

El cuerpo lúteo es la estructura residual postovulación, el que tiene una función endocrina fundamental, que es la producción de progesterona. Este cuerpo lúteo dura 14 días, durante los cuales, la producción de progesterona permite que el endometrio se prepare para la implanta-ción.

La LH por su parte, disminuye a través de una down regu-lation a su propio receptor. En ausencia de embarazo este cuerpo lúteo va a ir siempre a la muerte a través de la lu-teolisis, y va a dejar una cicatriz fibrosa. En este momen-to, el cuerpo lúteo deja de tener actividad endocrina, caen todos los niveles hormonales –progesterona, estradiol e inhibina principalmente–, y se inicia el siguiente ciclo.

Como resumen, el cuerpo lúteo tiene producción princi-palmente de progesterona, aunque todavía la granulosa si-gue produciendo estrógenos e inhibina. Esto crea un fee-dback negativo hacia el hipotálamo y la hipófisis, por lo que no hay producción de gonadotrofinas. Así, el cuerpo lúteo es el gran comandante de la segunda fase del ciclo. Al morir el cuerpo lúteo deja de producir progesterona, es-trógenos e inhibina, cortándose el bloqueo a la hipófisis, la que comienza a producir principalmente FSH.

En presencia de embarazo, la gonadotrofina coriónica hu-mana (hCG) rescata al cuerpo lúteo, para que este conti-núe la esteroidogénesis hasta que la placenta tome el man-do. La placenta parte produciendo progesterona a las diez semanas, y está completamente a cargo a las doce sema-nas.

Al disminuir inhibina se inicia elevación de FSH para un nuevo reclutamiento, junto con un reinicio de los pulsos de GnRH.

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Cambios endometriales durante el ciclo menstrual

Los cambios endometriales son fundamentales cuando ha-blamos de la etapa en que el embrión tiene que llegar al endometrio y encontrar una ventana implantacional, lograr una comunicación bioquímica con el endometrio y que-darse. Para esto el endometrio tiene que prepararse.

En la primera fase del ciclo, fase folicular o fase estrogé-nica, ocurre una proliferación del endometrio, por eso se también se llama fase proliferativa. El endometrio empie-za a crecer. Aparecen glándulas que se reconocen, angos-tas y tubulares. Se inicia un crecimiento mitótico para al-canzar el espesor necesario. Los estudios ecográficos muestran que el aspecto que tiene un endometrio al final de la primera fase del ciclo –endometrio totalmente estro-genizado– es trilaminar, con un aumento progresivo del grosor, normalmente mayor a 8 milímetros. En todos los estudios que se han hecho con pacientes que han ido a in vitro han demostrado que con endometrios menores de 7 milímetros no se ha logrado implantación.

Por otro lado, en la primera fase del ciclo, fase lútea, fase progestacional, o también fase secretoria histológicamen-te se produce una gran secreción y dilatación glandular. Las glándulas son más tortuosas, hay más edema, vascula-rización e infiltración leucocitaria. Ecográficamente lo po-demos ver porque el endometrio se muestra mixto, porque tiene acción estrógeno más progesterona, o refringente. Son endometrios bastante gruesos que miden más de diez a doce milímetros. Este endometrio ya no mantiene la for-ma trilaminar que tenía al principio.

Cuando se inicia el ciclo menstrual este endometrio cae porque no ha habido implantación. Luego inicia su renaci-miento desde la capa basal del endometrio con la produc-ción estrogénica folicular. A medida que madura el endo-metrio va creciendo hasta que llega la ovulación. Luego la progesterona lo convierte en un endometrio secretorio en espera de la implantación.

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