METABOLISMO DE PROTENAS

Agosto del 2007

La digestin de las protenas empieza en el estmago con la pepsina, que es una proteasa que se activa a pH cido. Se contina en intestino delgado donde serinas-proteasas pancreticas como la tripsina, quimiotripsina, carboxipeptidasas y elastasa que se secretan en forma precursora se activan y continan la digestin. Aminocidos libres y pptidos pequeos se absorben va porta.

Los aminocidos son los constituyentes principales de las protenas. Sin embargo en ciertas condiciones como ayuno prolongado y diabetes se metabolizan para generar fuente de energa, como precursores de Glucosa (Glucognicos) o de Cuerpos Cetnicos (Cetognicos). Algunos aminocidos son Esenciales y se adquieren en la dieta y otros son No-Esenciales y se sintetizan en el organismo. La mayora de los Glucognicos tienen como producto principal: Succinil CoA, alfa- Ceto Glutarato, Oxalacetato o Fumarato (del Ciclo de Krebs), y otros producen Piruvato (Gluconeognesis). Alanina es el ms comnmente gluconeognico a travs de convertirse en gluconeognico. Los Cetognicos producen Acetoacetato, Acetil CoA y Acetoacetil CoA; Leucina es el tpico cetognico.

Alfa-Ceto Glutarato y Oxalacetato. Se forman por transaminacin generalmente de aminocidos como Glutamato (alfa-Ceto Glutarato) y Aspartato (OAA). Estas reacciones son las Transaminasas que se miden en Clnica para pruebas de funcionamiento heptico.

Piruvato. Aunque diferentes aminocidos pueden convertirse en Piruvato, Alanina es el ms importante de este grupo. En condiciones de deprivacin nutricional, la degradacin de protena muscular es fuente de aminocidos gluconeognicos principalmente Alanina y Glutamato.

Succinil CoA. A este intermediario del Ciclo de Krebs convergen los aminocidos: Valina, Isoleucina, Metionina y Treonina, adems de lpidos de cadena impar y ramificada. Existen dos reacciones importantes en esta va metablica en comn que requiere de dos Vitaminas esenciales:

-Propionil CoA Carboxilasa (Biotina) que cataliza de Propionil CoA a Malonil CoA. -Malonil CoA Mutasa (adenosil-B12) que cataliza de Malonil CoA a Succinil CoA.

Deficiencia en estas vitaminas o en la actividad de estas enzimas ocasionan las Acidemias Propinicas o Malnicas, por acumulacin de substrato.

Fumarato. A este intermediario del Ciclo de Krebs converge la Fenilalanina y la Tirosina, la cual se deriva de la primera por la reaccin de la Fenilalanina Hidroxilasa, deficiente en la mayora de los pacientes con Fenilcetonuria.

Homocistena, Hiperhomocistinemia y Riesgo Cardiovascular y Defectos de Tubo Neural. Es un intermediario en la va de sntesis del aminocidos Cistena a partir de Metionina. A la mitad de la va Homocistena puede continuar hasta completarse la sntesis de Cistena o puede remetilarse para reconvertirse en Metionina. En la va hacia Cistena una disminucin en la actividad de la enzima Cistationina Sintetasa causa Homocistinuria por acumulacin de Homocistena. En la va de sntesis (reconversin) de Metionina la enzima Metionina Sintasa utiliza como Cofactores a un derivado de Acido Flico(metil Tetrahidrofolato) y de Vitamina B12 (metil Cobalamina). Se han identificado dos polimorfismos en el gen de la enzima Metilentetrahidrofolato Reductasa (MTHFR), que convierte metilen-THF a metil-THF (Ala677Val y Glu1298Ala) que causan una disminucin en su actividad. Como consecuencia existe una disminucin de metil-THF para la reaccin de Metionina Sintasa y acumulacin de homocistena con homocistinuria. Esta alteracin se ha asociado a trastornos cardiovasculares debido a que el exceso de sta se oxida y causa peroxidacin en lpidos de partculas de Lipoprotenas de Baja Densidad (LDL), que se acumulan y desencadenan Aterosclerosis.

La hiperhomocistinemia se ha asociado tambin a Defectos de Tubo Neural. Esto se debe a que la deficiencia en la actividad de MTHFR disminuye los niveles de metil-THF para la sntesis de metionina (Metionina Sintasa). Esto adems previene la formacin de otras formas de cido flico (formil-THF y metenil-THF) necesarios para la sntesis de nucletidos.

Ciclo de la Urea.

Tiene dos funciones principales, destoxificacin de amonio a travs de la formacin de Urea excretable y sntesis del aminocido Arginina. Este Ciclo consiste en 6 reacciones enzimticas de las cuales 3 se llevan a cabo en la matriz mitocondrial y 3 en citoplasma. La primera reaccin y reguladora del Ciclo es la de Carbamil Fosfato Sintetasa la cual requiere como activador alostrico positivo de N-acetil Glutamato. La segunda reaccin es la de la sntesis de Citrulina a partir de Ornitina y Carbamil Fosfato, catalizada por la Ornitina Transcarbamilasa. Deficiencias en cada una de estas enzimas son la causa de Hiperamonemia de Tipo I y II, respectivamente. Pueden existir defectos en las otras enzimas del Ciclo pero son menos frecuentes. En la penltima reaccin se forma Arginina (y Fumarato) por accin de la Argininosuccinasa. Esta Arginina puede servir para participar en la sntesis de protenas o como precursor de Ornitina para la reaccin de la Ornitina Transcarbamilasa. Por ejemplo el rin aporta Arginina al hgado para que ste aumente la sntesis de Urea por disponibilidad de Ornitina. El Ciclo de la Urea se conecta con el Ciclo de Krebs a travs de la produccin de Fumarato.

La Hiperamonemia Tipo II por deficiencia de Ornitina Transcarbamilasa se acompaa de Aciduria Ortica, a diferencia de la Tipo I. Esto se debe a que se acumula Carbamil Fosfato que difunde al citoplasma en donde se incorpora a la va de sntesis de Nucletidos de Pirimidinas, en donde uno de los productos finales de la va es el Acido Ortico (OMP). Esto tiene importante valor diagnstico.

La hiperamonemia es txica para el cerebro, en parte porque la actividad de Glutamato deshidrogenasa sintetiza glutamato a partir de -cetoglutarato y amonio, disminuyendo la disponibilidad del primero para el ciclo de Krebs (cidos tricarboxlicos).

METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS DE PURINAS Y PIRIMIDINAS.

PURINAS.

La sntesis de novo de Purinas se inicia con la formacin de Fosforribosil PiroFosfato (PRPP) por la PRPP sintetasa, a partir de Ribosa producida por la Va de las Pentosas de carbohidratos. PRPP sirve de substrato tanto para la sntesis de Purinas como de Pirimidinas.

La primera reaccin exclusiva de Purinas y reguladora de la va es la de la PRPP amidotransferasa, que utiliza adems al aminocido Glutamina como cosustrato. Despus de varias reacciones el primer nucletido de purina sintetizado es el de Inosina (IMP) y en el transcurso de esta va hay dos reacciones en las que se utilizan derivados de Acido Flico. A partir de ste se forman alternativamente los nucletidos de Adenina (AMP) por un lado y de Guanina (GMP) por otro. Estos 3 nucletidos son inhibidores alostricos de la PRPP amidotransferasa. Por otro lado ATP estimula la sntesis de GMP y recprocamente GTP estimula la sntesis de AMP. De esta manera se establece un balance en la concentracin de ambos nucletidos.

En el catabolismo de Purinas eventualmente se forma Hipoxantina que por accin de la Xantina Oxidasa (inhibible por Alopurinol) produce Acido Urico. En esta va catablica existe un paso catalizado por la Adenosina Desaminasa que previa a la formacin de Hipoxantina y la deficiencia de esta enzima causa el

Sndrome de Inmunodeficiencia Combinada Severa, a causa de la acumulacin de niveles txicos de adenosina.

La Hipoxantina y la base libre de Guanina pueden ser reutilizadas por la clula en casos de alta demanda de sntesis de ADN, a travs de la accin de la enzima Hipoxantina-Guanina Fosforribosil Transferasa en lo que se conoce como la Va de Salvamento; los productos son las formas IMP y GMP, respectivamente. Esta enzima utiliza PRPP para restablecer los nucletidos y cuando est mutada causa el Sndrome severo de Lesch-Nyhan, que se acompaa de trastornos neurolgicos e hiperuricemia.

PIRIMIDINAS.

La primera reaccin de esta va es similar a la primera del Ciclo de la Urea y es catalizada por la Carbamil Fosfato Sintetasa II citoplsmica, la cual utiliza Glutamina en vez de amonio como donador del grupo amino para formar Carbamil Fosfato. Esta enzima es la reguladora principal de la velocidad de la va de sntesis de Pirimidinas, la cual conduce a la formacin del intermediario Acido Ortico y de este al nucletido de Uridina (UMP). Este Acido ortico es el que se acumula en la Hiperamonemia II por deficiencia de Ornitina Transcarbamilasa.

A partir de UTP se sintetiza el nucletido de Citosina (CTP) por aminacin en donde nuevamente el donador del grupo amino es el aminocido Glutamina. El nucletido de Timina (TMP) se sintetiza tambin a partir de un nucletido de Uridina (dUMP), en una reaccin que requiere de otro derivado de Acido Flico (metilen-Tetrahidrofolato).

Bibliografa.

- Devlin, TM. Bioqumica con Aplicaciones Clnicas. 4.Ed Revert, 2004. - Baynes JW y Dominiczak. Bioqumica Mdica. 2.Ed, 2006. - Colman J y Rhom K-H. Bioqumica: Texto y Atlas. 3. Ed Panamericana,

2004.