34. antidiabeticos orales dm2
60
ANTIDIABETICOS ORALES \ DIABETES MELLITUS TIPO 2 WALTER, PONCIANO R HOSPITAL NAVAL
Transcript of 34. antidiabeticos orales dm2
ANTIDIABETICOS ORALES\ DIABETES MELLITUS TIPO 2
WALTER, PONCIANO R
HOSPITAL NAVAL
Objetivos Terapéuticos Generales en el Tratamiento de Diabetes Mellitus
Mantener la calidad de vidaMantener la calidad de vida
Prevenir complicaciones a largo plazoPrevenir complicaciones a largo plazo
Prevenir complicaciones agudas (hipoglicemia, etc.)Prevenir complicaciones agudas (hipoglicemia, etc.)
Mantener crecimiento y desarrolloMantener crecimiento y desarrollo
Prevenir los síntomas de la diabetes no Prevenir los síntomas de la diabetes no controladacontrolada
Optimizar Optimizar el Control el Control MetabólicMetabólicoo
LA EPIDEMIA DE LA DIABETES TIPO 2
““Asia, población Asia, población Latina en los Latina en los EE.UU. y América EE.UU. y América del Sur tendrán los del Sur tendrán los mayores mayores
aumentosaumentos.....”.”
““Asia, población Asia, población Latina en los Latina en los EE.UU. y América EE.UU. y América del Sur tendrán los del Sur tendrán los mayores mayores
aumentosaumentos.....”.”
Atlas / IDF / 2005
Increasing Prevalence of Obesity in US Adults
AUMENTO DE LA PREVALENCIA DE OBESIDAD EN ADULTOS
74 %
Increasing Prevalence of Diagnosed Diabetes in US Adults
AUMENTO DE LA PREVALENCIA DE DIABETES DIAGNOSTICADA
EN ADULTOS
4.9 % 7.9 %
61%
Glucosa
HIGADO
Tejido periferico(Musculo)
Pancreas
Defecto Receptor +postreceptor
Incrementoproducion
glucosaSecrecion alterada
de Insulina
Resistencia
Insulina
Causas de Hiperglicemia en Diabetes Tipo 2
©1997 PPS
FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES TIPO 2
UKPDS: deterioro progresivo en el tiempo de la funcion de las celulas-
Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.
-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 60
20
40
60
80
100
Anos desde el diagnostico
Funcion (%)Celulas beta
©1999 PPS
Intervencion
Cómo La Insulino Resistencia Conduce a Cómo La Insulino Resistencia Conduce a La Diabetes Tipo 2La Diabetes Tipo 2
Adapted from: Edelman SV, In Advances in Internal Medicine 1998; 43:449–500.
Insulino resistencia
Insulino Secreción
Glucemia
Normal Diabetes tipo 2
Tiempo
Resistencia a la Insulina: Condiciones Asociadas
AterotrombosisInflamación VascularDisfunción Endotelial
Hipertensión
Síndrome de Ovario Poliquístico
Obesidad Central
Dislipidemia
Intolerancia a la Glucosa Diabetes Tipo 2
Hiperinsulinismo
Hiperuricemia
Actividad Fibrinolítica Disminuida Pai-1 Aumento De Fibrinógeno Factor De Von Willebrand
Adaptado de Consensus Development Conference of the American Diabetes Association, Diabetes Care, 1997
Microalbuminuria
Esteatosis Hepática No Alcohólica
Hiperferritininemia
Sobrecarga de Hierro(*1)
Mendler MH. Gastroenterology 117:1155, 1999
Resistenciaa la
Insulina
Relacion entre Resistencia a la Insulina y Aterotrombosis
Resistencia a la Insulina
HipertencionHipertencionAlteracion
Fibrinolisis
Alteracion
Fibrinolisis
Hiper-insulinemia
Hiper-insulinemia
Hiper-
glicemia
Hiper-
glicemia
Hiper-coagulabilidad
Hiper-coagulabilidad
Aterotrombosis
Disfuncion
Endotelial
Disfuncion
EndotelialInflamacionInflamacion
Dislipidemia– TG– disminucion HDL-C– particulas pequenas densas LDL
Dislipidemia– TG– disminucion HDL-C– particulas pequenas densas LDL
Agentes Orales :Sitios Principales de
Acción
Agentes Orales :Sitios Principales de
Acción ++
–– ––
––
++ ++
++
––
Hígado
Glucosa Plasmática MúsculoTracto GI
PáncreasPáncreas
Absorción decarbohidratosAbsorción decarbohidratos Producción
GlucosaProducciónGlucosa
Secreción Insulina
Secreción Insulina
SULFONILUREAS
NATEGLINIDA
CaptaciónGlucosa
CaptaciónGlucosa
INSULINA
GLITAZONASACARBOSA
METFORMINA
REPAGLINIDE
• AUMENTAN LA SECRECION DE INSULINA
(Hipoglicemiantes)
• MEJORAN LA ACCION DE LA INSULINA (Antihiperglicemiantes,SENSIBILADORES)
• AUMENTAN LA SECRECION DE INSULINA
(Hipoglicemiantes)
• MEJORAN LA ACCION DE LA INSULINA (Antihiperglicemiantes,SENSIBILADORES)
ANTIDIABÉTICOS ORALES
Bloquea absorción de
carbohidratos
HipergliHiperglicemia Postprandial
Disminución HbA1c 0.5% a 1%
50 – 300 mg/24hrs.
Flatulencia
Elevación de enzimas hepáticas
Bloquea absorción de
carbohidratos
HipergliHiperglicemia Postprandial
Disminución HbA1c 0.5% a 1%
50 – 300 mg/24hrs.
Flatulencia
Elevación de enzimas hepáticas
Inhibidores Inhibidores -Glucosidas-Glucosidasaa::AcarbosaAcarbosaInhibidores Inhibidores -Glucosidas-Glucosidasaa::AcarbosaAcarbosa
Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.
MetforminaMetformina
Alteración de la Alteración de la secreción de secreción de
insulinainsulina
Alteración de la Alteración de la secreción de secreción de
insulinainsulina
Incremento de la Incremento de la captación de captación de
glucosaglucosa
Incremento de la Incremento de la captación de captación de
glucosaglucosaDisminución de la Disminución de la producción de producción de
GlucosaGlucosa
Disminución de la Disminución de la producción de producción de
GlucosaGlucosa
-- ++
Hiperglicemia
Disminución de la producción hepática de
glucosa
Presencia de InsulinaPresencia de Insulina
DisminuciónDisminución HbA HbA1c1c 11% % aa 22%%
500 - 2500 mg/24hrs.500 - 2500 mg/24hrs.
Diarrea y nauseasDiarrea y nauseas
Acidosis lácticaAcidosis láctica
Disminución de la producción hepática de
glucosa
Presencia de InsulinaPresencia de Insulina
DisminuciónDisminución HbA HbA1c1c 11% % aa 22%%
500 - 2500 mg/24hrs.500 - 2500 mg/24hrs.
Diarrea y nauseasDiarrea y nauseas
Acidosis lácticaAcidosis láctica
BiguanidBiguanidaas:s:MetforminMetforminaaBiguanidBiguanidaas:s:MetforminMetforminaa
Data from Bell & Hadden. Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab ClinEndocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537; De Fronzo, et al. . 1997;26:523-537; De Fronzo, et al. N Engl J MedN Engl J Med. 1995;333:541-549; Bailey & Turner. . 1995;333:541-549; Bailey & Turner. N Engl J MedN Engl J Med. 1996;334:574-579; . 1996;334:574-579; Medical Management of Type 2 DiabetesMedical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.
MONOTERAPIMONOTERAPIAAMONOTERAPIMONOTERAPIAA
MetforminMetformina:a:MetforminMetformina:a:EfectEfectoo en Glucosa e Insulinaen Glucosa e InsulinaEfectEfectoo en Glucosa e Insulinaen Glucosa e Insulina
BasalBasal
MetforminaMetformina
008080
120120
160160
200200
240240
280280
320320
360360
11 22 33
GlucosaOral
GlucosaOral
GlucosaOral
GlucosaOral
Tiempo (h)Tiempo (h)00
00
2020
4040
6060
11 22 33
Tiempo (h)Tiempo (h)
GLUCOSA PLASMÁTICAGLUCOSA PLASMÁTICA INSULINA SÉRICAINSULINA SÉRICA
mg/
mg/
dLdL
UU
/L/L
Adapted from Jackson, et al. Diabetes. 1987;36:632-640, with permission.Adapted from Jackson, et al. Diabetes. 1987;36:632-640, with permission.Adapted from Jackson, et al. Diabetes. 1987;36:632-640, with permission.Adapted from Jackson, et al. Diabetes. 1987;36:632-640, with permission.
UKPDS: MI and Microvascular Endpoints Associated With
Increasing HbA1c
C
La metformina reduce las complicaciones macrovasculares en
los pacientes obesos Tratamiento intensivo con SU o con insulina
Trtamiento intensivo con metformina
Red
ucc
ión
de
ries
go
vs
trat
amie
nto
co
nve
nci
on
al
(%)
0
-60
-10
-20
-30
-40
-50*
n = 324
* Comparando con terapia convencional
P = 0.01
NS
SULFONILUREAS
* PRIMERA GENERACIÓN - CLORPROPAMIDA
- TOLBUTAMIDA
* SEGUNDA GENERACIÓN - GLIBENCLAMIDA
- GLICAZIDA - GLIPIZIDA
* TERCERA GENERACIÓN - GLIMEPIRIDA
DROGA DOSIS DOSIS DURACION ACTIV. EXCREC.
DIARIA X DIA HORAS METB. RENAL%
mg.
Tolbutamida 500-3000 2-3 6-10 + 100
Clorpropamida 100-500 1 24-72 + 100
Glibenclamida 2.5-20 1-2 16-24 + 50
Gliclazida 80-320 1-2 10-20 _ 60-70
Glipizida 2.5-40 1-2 12-16 _ 85
Glimepirida 1-6 1 24 + 60
Zimmerman et al:Endocrinol.Metabol.Clin.1997 26:511-522
CanalCanal
K+K+ATPATP
DespolarizaciónDespolarización
MetabolismoMetabolismo
CaCa++++
LibreLibre
SULFONILUREASULFONILUREA
Célula Célula BetaBeta
Célula Célula BetaBeta
GlucosaGlucosaGlucosaGlucosa
(–)(–)(–)(–)
(–(–))
(–(–))
(+(+))
(+(+))
Liberación de insulinaLiberación de insulina
[ATP][ATP]
[ADP][ADP]
Ca++Ca++Ca++Ca++
GránulosGránulossecretoriossecretorios
(+(+))
(+(+))
Sulfonilúreas: Mecanismo de AcciónSulfonilúreas: Mecanismo de AcciónSulfonilúreas: Mecanismo de AcciónSulfonilúreas: Mecanismo de Acción
En resistencia: Actividad sensibilizadora
Glimepirida facilita la translocación de las moléculas transportadoras
de glucosa (GLUT 4) hacia la membrana plasmática
Müller Günter Mecanismo molecular de la actividad sensibilizadora/Insulino-mimética del antidiabético sulfonilúrea, Amaryl. Medicina Molecular 6 (11):907-933, 2000.
Mecanismos de acción de SU
Efectos adicionales:
* A largo plazo la SU produce mejoría en la función de la célula beta y reducción en la resistencia a la insulina. La corrección de la hiperglicemia por otros métodos tiene efectos similares. Esto sugiere la hipótesis de la “glucotoxicidad” más que una acción directa de las SU.
* Otros posibles efectos serían potenciación de la acción de la insulina mediante activación de la proteína kinasa C y estimulación de captación de glucosa en el músculo disminuyendo la fosforilación dependiente de cAMP del GLUT 4.
• Disminuye la formación de glucosa a nivel hepático.
Farese W et al.Metabolism.1991 40:196-200
Muller G et al.Biochen Pharmacol.1994 48:985-986
SULFONILUREAS
INDICACIONES*DIABETES TIPO 2: - Delgado o normo peso. - Obeso que no responde a dieta, ejercicios y a los antihiperglucemiantes. - Obeso con pérdida de peso post compensa- do que no responde a los antihipergluce- miantes.
SULFONILUREAS
CONTRAINDICACIONES * ABSOLUTAS:
- Coma Ceto-acidótico e Hiperosmolar.
- Diabetes tipo 1.
- Embarazo.
- Insuficiencia renal.
SULFONILUREAS
CONTRAINDICACIONES
* RELATIVAS:
- Infección grave.
- Cirugía mayor.
- Pancreatectomía.
Sulfonilúreas:Efectos indeseables * HIPOGLICEMIA: Es la más frecuente especialmente con
SU de larga duración:
Clorpropamida (24 a 72 hrs.)
Glimepirida ( 24 hrs.)
Glibenclamida (16 a 24 hrs.)
* Mayor riesgo de hipoglicemia tienen:
- Sujetos de edad avanzada.
- Sujetos con función renal alterada.
- Sujetos que se alimentan irregularmente.
- Los que abusan de alcohol.
* La hipoglicemia puede ser fatal en sujetos con lesión coronaria o cerebrovascular.
Zimmerman et al. Endocrinol. Metabol.Clin.1997 26:511-522
SULFONILUREAS
DESVENTAJAS:
-Riesgo significativo de hipoglicemia
-Aumento de peso
-Aumento de la hiperinsulinemia
-Falla a largo plazo en un 30 a 50 %
Glimepirida no altera el peso corporal
Análisis de 1444 pacientes tratados con Amaryl vs. Grupo control
durante 12 meses
(3)Bugos c et al. Long term treatment of type 2 diabetes mellitus with glimepiride is weight neutral: A meta analysis (p251)IDF 2000
Eficaz en el tratamiento del paciente obeso Durante el tratamiento con Glimepirida, se observó una redución en el peso corporal la cual fue mas pronunciada en pacientes con un IMC* mayor al ingresar al estudio
Estudio realizado en 22, 045 pacientes con diabetes mellitus tipo 2IMC=Indice de masa corporal
(4) Scholz G., ScheneiderK.,et al Eficacia y tolerabilidad de Glimepiridaen la práctica diaria ClinDrug Invest 2001;Vol 21, N°9 597-604.
50
150
250
Glu
co
sa
(m
g/d
L)
Placebo 6 mg Glimepirida una vez al día
Sonnenberg et al. Ann Pharmacother 1997;31:671.
Perfil de Insulina y Glucosa en Plasma durante el día con Glimepirida una dosis al día
Amaryl
0
20
40
Ins
uli
na
(m
cU
/mL
)
8am 12 mediodía 6pm 10pm 2 am 24 Hrs
Pacientes con diabetes tipo 2
Mecanismo de Acción Nateglinida
Se fija y desprende del receptor en menos de 2 seg (glibenclamida 3 min y repaglinida)
Estimula la secreción temprana de insulina
Sus efectos son rápidos y reversibles
No induce secreción prolongada de insulina
Sensibiliza la célula beta a la glucosa
Tiene acción dependiente de la concentración de glucosa en sangre
No inhibe la síntesis de proteína de la célula beta
Es altamente específico
Restaura la fase temprana de secreción de insulina
Placebo (n=28)Placebo (n=28)Placebo (n=28)Placebo (n=28)
NateglinidaNateglinidaNateglinidaNateglinida (n=61)(n=61) (n=61)(n=61)
Ajuste de dosisAjuste de dosisAjuste de dosisAjuste de dosis9.59.59.59.5
9.09.09.09.0
8.58.58.58.5
8.08.08.08.0
7.57.57.57.5
7.07.07.07.00000 1111 2222 3333 4444 5555 6666
TratamientoTratamiento ( (semsem))TratamientoTratamiento ( (semsem))7777 8888 9999 10101010 11111111 12121212 13131313 14141414 15151515 16161616 17171717 18181818 19191919 20202020
MantenimientoMantenimientoMantenimientoMantenimiento
Cam
bio
en
la m
edia
de
Cam
bio
en
la m
edia
de
Hb
A H
bA
Cam
bio
en
la m
edia
de
Cam
bio
en
la m
edia
de
Hb
A H
bA
1c1c1c1c (
%)
(%)
(%
)(%
)
Goldberg, et al. Diabetes Care. 1998;21:1897-1903, with permission.Goldberg, et al. Diabetes Care. 1998;21:1897-1903, with permission.
MONOTERAPMONOTERAPIAIA
NateglinidNateglinidaa::EfectEfecto en o en HbAHbA1c1c
MONOTERAPMONOTERAPIAIA
NateglinidNateglinidaa::EfectEfecto en o en HbAHbA1c1c
Administración de Nateglinida
• Una tableta antes de cada alimento
• Debe tomarse 0-30 minutos antes de los alimentos
• SI OMITE LOS ALIMENTOS, OMITIR LA DOSIS
• Si omite los alimentos después de tomar el medicamento, se liberará insulina en escasa cantidad
• La dosis inicial y de mantenimiento habituales son de 120 mg con cada alimento
Resumen
• Nateglinida restaura la secreción temprana de insulina
• Nateglinida reduce la generación de picos post-prandiales de glucosa
• Puede utilizarse como monoterapia asociado con dieta
• Puede asociarse con glitazonas y metformina
Incremento basal y postprandial de la secreción de insulina
Reserva pancreática
Disminución HbA1c 1% a 2%
Uno o dos al día: sulfonilureas
Tres al día: Nagletinida - Repaglinide
Hiperinsulinemia, ganancia de peso, alergia
Hipoglicemia
Incremento basal y postprandial de la secreción de insulina
Reserva pancreática
Disminución HbA1c 1% a 2%
Uno o dos al día: sulfonilureas
Tres al día: Nagletinida - Repaglinide
Hiperinsulinemia, ganancia de peso, alergia
Hipoglicemia
Secretagogos de la Secretagogos de la Insulina Insulina ::
Secretagogos de la Secretagogos de la Insulina Insulina ::
Data from Data from Medical Management of Type 2 DiabetesMedical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.Data from Data from Medical Management of Type 2 DiabetesMedical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.
Rango de dosis diaria Rango de dosis diaria recomendadarecomendada
Efecto máximo Efecto máximo usualusualNombre genéricoNombre genérico PresentaciónPresentación
GlimepiridGlimepiridaa 2 mg, 4 mg2 mg, 4 mg 1 mg-6 mg1 mg-6 mg 4 mg QD4 mg QD
GlipizidGlipizidaa 5 mg, 10 mg5 mg, 10 mg 5 mg-20 mg5 mg-20 mg 5 mg-10 mg QD5 mg-10 mg QD
((liberaciónliberación extendida)extendida)
GlibenclamidaGlibenclamida 5 mg5 mg 5 mg- 10 mg5 mg- 10 mg 5 mg- BID5 mg- BID
NateglinidaNateglinida 120mg120mg 120-360 mg120-360 mg 360 mg TID360 mg TID
Secretagogos de la Insulina:
¿Por qué falla el ¿Por qué falla el tratamiento?tratamiento?
¿Por qué falla el ¿Por qué falla el tratamiento?tratamiento?
SignSignooss GB >110 mg/GB >110 mg/ dLdL
HbAHbA 1c1c >7%>7%
CausCausaass Disminución de la función de cel. Disminución de la función de cel.
No adhesión al tratamientoNo adhesión al tratamiento
ObesiObesidaddad
Ejercicios insuficientesEjercicios insuficientes
Enfermedad intercurrenteEnfermedad intercurrente
TasaTasa 5% 5% aa 10% anual 10% anualmentemente (UKPDS: 7%) (UKPDS: 7%)
GLIBENCLAMIDAGLIBENCLAMIDA
MetforminaMetformina
TERAPIA COMBINADA
Ch
ange
in M
ean
Hb
AC
han
ge in
Mea
n H
bA
1c1c(%
)(%
)
00––33
––22
––11
00
11 GlbenclamidaGlbenclamidaMetforminMetforminMetforminMetformin ++glibenclamidaglibenclamida
99 1313 1717Treatment (wk)Treatment (wk)
2121 2525 2929
**** ** **
+0.2%+0.2%
––0.4%0.4%
––1.7%1.7%††
†† †††† ††
††
*P<.01; †P<.001, vs glyburide monotherapy*P<.01; †P<.001, vs glyburide monotherapyDeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549, with permission.DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549, with permission.
TERAPIA COMBINADATERAPIA COMBINADA
SulfonSulfoniilurea + Metforminlurea + Metformina a ::EfectEfectoo een HbAn HbA1c1c
Med
iaM
edia
Hb
A H
bA 1
c1c (
%)
(%)
1010
99
88
77
6600
TitulaciónTitulación MantenMantenimientoimiento
TratTrataammieientntoo ( ( meses ) meses )
11
–– 0.3%0.3%–– 0.4%0.4%
–– 1.4%1.4%
33
MetforminMetforminaaNateglinidaNateglinidaNateglinidaNateglinida ++ metforminmetforminaa
TERAPIA COMBINADATERAPIA COMBINADA
MetforminMetforminaa + Nateglinida: + Nateglinida:EfectEfectoo een HbAn HbA1c1c
TERAPIA COMBINADATERAPIA COMBINADA
MetforminMetforminaa + Nateglinida: + Nateglinida:EfectEfectoo een HbAn HbA1c1c
Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124, with permission.Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124, with permission.
Insu
linIn
sulin
aa (U
/kg)
(U
/kg)
1.31.3
1.21.2
PP<.001<.0011.11.1
1.01.0
0.90.9
0.80.8
0.70.700 22 66
InsulinInsulinaa + + metforminmetforminaaInsulinInsulinaa + placebo + placebo
TitulaciónTitulación MantenMantenimientoimiento
TratTrataammieientntoo ( ( meses ) meses )
TERAPIA COMBINADA
Insulina + Metformina:Efecto en la dosis de Insulina
Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347.Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347.
Hb
AH
bA
1c1c (
%)
(%)
8.68.68.48.4
8.28.2
8.08.0
7.87.8
7.67.6
7.47.47.27.2
7.07.0
6.86.8
6.66.600 22 66
TratamientTratamientoo((MMeses)eses)
Terapia de CombinaciónTerapia de CombinaciónInsulinaInsulina
InsulinInsulinaa + + metforminmetforminaaInsulinInsulinaa + placebo + placebo
Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347.Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347.Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347.Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347.
TERAPIA COMBINADA TERAPIA COMBINADA
InsulinInsulinaa + Metformin + Metforminaa::EfectEfectoo een HbAn HbA1c1c
TERAPIA COMBINADA TERAPIA COMBINADA
InsulinInsulinaa + Metformin + Metforminaa::EfectEfectoo een HbAn HbA1c1c
RRéégimengimen HbAHbA1c1c
GBGB
SulfonSulfoniilúrealúrea ++ metforminmetforminaa ~1.7%~1.7% ~65 mg/~65 mg/dLdL
SulfonSulfoniilúrealúrea ++ glitazonglitazonasas ~0.7-1.8%~0.7-1.8% ~50-60 mg/~50-60 mg/dLdL
SulfonSulfoniilúrealúrea ++ acarbosacarbosaa ~1.3%~1.3% ~40 mg/~40 mg/dLdL
NateglinidaNateglinida ++ metforminametformina ~1.4%~1.4% ~40 mg/~40 mg/dLdL
InsulinInsulinaa abiertoabierto abiertoabierto
TERAPIA COMBINADA
Mejoras Reportadas en el Control GlicémicoTERAPIA COMBINADA
Mejoras Reportadas en el Control Glicémico
DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549; Horton, et al. Diabetes Care. 1998;21:1462-1469; Coniff, et al. Diabetes Care. 1995;18:817-824; Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124.DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549; Horton, et al. Diabetes Care. 1998;21:1462-1469; Coniff, et al. Diabetes Care. 1995;18:817-824; Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124.
¿ Por qué falla la terapia combinada ?¿ Por qué falla la terapia combinada ?¿ Por qué falla la terapia combinada ?¿ Por qué falla la terapia combinada ?
SignSignoossSignSignooss GB >110 mg/ dLGB >110 mg/ dLGB >110 mg/ dLGB >110 mg/ dLHbAHbAHbAHbA 1c1c1c1c 7%7% 7%7%
CausCausaassCausCausaass Dosis insuficienteDosis insuficienteDosis insuficienteDosis insuficiente
TasaTasaTasaTasa Predictiva en más pacientesPredictiva en más pacientesPredictiva en más pacientesPredictiva en más pacientes
Disminución de la función de cel. Disminución de la función de cel. Disminución de la función de cel. Disminución de la función de cel.
No adhesión al tratamientoNo adhesión al tratamientoNo adhesión al tratamientoNo adhesión al tratamiento
ObesiObesidaddadObesiObesidaddad
Ejercicios insuficientesEjercicios insuficientesEjercicios insuficientesEjercicios insuficientes
Enfermedad intercurrenteEnfermedad intercurrenteEnfermedad intercurrenteEnfermedad intercurrente
Terapia Combinada: Resumen
• La mayoría de los pacientes necesitará tratamiento combinado y modificaciones en los hábitos de vida
• La FDA ha aprobado varias combinaciones
• Para lograr el óptimo control metabólico, es preciso prestar atención a la glicemia en ayunas y postprandial
• El costo-beneficio de la terapia combinada justifica su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2
Absorbed nutrients (glucose, aa etc)
Neural signals (CCK etc)
ENDOCRINE SIGNALS
TGI PANCREAS
EL EJE ENTEROINSULAR
EL I NTESTINO ES EL ORGANO ENDOCRINO MAS GRANDE DEL CUERPO
-30
-10
10
30
50
70
90
0 15 30 45 60 75 90
TIME (min)
0
50
100
150
200
0 15 30 45 60 75 90
TIME (min)
McIntyre et al 1964
G
LU
CO
SA
(m
g/1
00m
l)
IN
SU
LIN
A (
mU
/L)
oralEV
SECRECION DE INSULINA SEGUIDO A LA ADMINISTRACION ORAL O EV DE GLUCOSA
FACTOR INTESTINAL LLAMADO ‘INCRETINAS’
INCRETINAS
SecretinaGIPVIPGlucagonGlucagon-like peptides
GLP-1GLP-2glicentinaoxintomodulina
Todos estimulan la secrecion de insulina en dosis farmacologicas
GIP(peptido insulinotropico dependienbte de la glucosa) , GLP-1, incretinas fisiologicas
Responsables del ~50% de la secrecion de insulina
Accion Insulinotropica de GIP y GLP-1
GIP
GLP-1
Proteina G - unida receptor
Cel B
Proteina G - unida receptor
Adenil ciclasaFosfolipasa A2
Ca++ (IC)
GIP y GLP-1 actuan en conjunto. Debe existir un
balance entre las dos, para un buen funcionamiento del
eje.
GLP-1 en el tratamiento de la Diabetes?
• GLP-1 estimula la expresion genetica de la insulina
• GLP-1 tiene efectos como la GH en las cel B
• GLP-1 inhibe apoptosis en cel B
• GLP-1 demora el vaciamiento gastrico
• GLP-1 inhibe la secrecion de glucagon
• GLP-1 ejerce efectos parecidos a la insulina en tejidos perifericos
• GLP-1 produce saciedad (disminuye apetito)
• Estimula la liberacion de Insulina
Cual es el problema...
• Vida media plamatica corta
GLP-1(7-36) amida GLP-1(9-36) amida
Dipeptidil peptidasa IV
Activa Inactiva
Inhibir DPP-IV Sintetizar analogos resistentes a DPPIV Analogos GLP-1 con vida media mas larga
Soluciones:
Algoritmo de Tratamiento
para DM Tipo 2
Paciente con diabetes recien diagnosticadaPaciente con diabetes recien diagnosticada
Terapia de Nutrición y ejercicio. Terapia de Nutrición y ejercicio. Debe continuarse aunque después sean necesarios agentes farmacológicosDebe continuarse aunque después sean necesarios agentes farmacológicos
Pacientes con Pacientes con deficiencia de insulinadeficiencia de insulina
Pacientes con Pacientes con resistencia a la insulinaresistencia a la insulina
Secretagogos de insulinaSecretagogos de insulina Glitazonas o metformina o acarbosaGlitazonas o metformina o acarbosa
Añada metformina oAñada metformina o Glitazonas Glitazonas Secretagogos de insulinaSecretagogos de insulina
Objetivo de HBAObjetivo de HBA1C 1C <7%<7%
Objetivo de HBAObjetivo de HBA1C 1C <7%<7%
Objetivo de HBAObjetivo de HBA1C 1C <7%<7%
Objetivo de HBAObjetivo de HBA1C 1C <7%<7%
Insulinas o análogos como monoterapia o combinada con agentes oralesInsulinas o análogos como monoterapia o combinada con agentes orales
Añada 3Añada 3erer agente oral, agente oral, acarbosaacarbosa Añada insulina Añada insulina
METAS GLUCEMICAS
IDF ADA ACE ALAD
Glucemia basal
< 100 mg/dl
90 – 130 mg/dl
< 110 mg/dl
< 126 mg/dl
Glucemia pp 135 mg/dl
(2hpp)
< 180 mg/dl
(1hpp)
< 140 mg/dl
< 180 mg/dl
HbA1c < 6.5% < 7% < 6.5% < 7%
ADA standars of medical care for patients wiht dibetes mellitus. Diabetes Care. 2005;(suppl 1)
ACE consensus statement on guidelines for glycemic control. Endocr Pract. 2002
ALAD 2000
METAS DEL TRATAMIENTO
PARAMETROS VALORES OBJETIVOS
A1C (%) ≤ 6.5
Glucemia basal / preprandial (mg/dl) <110
2-h postprandial (mg/dl) <140
Presión arterial (mmHg) <130/80
Colesterol LDL <100
Colesterol HDL >40 (Hombres)
>50 (Mujeres)
Triglicéridos <150
Microalbuminuria <30 µ/mg creatinina (spot)
<30 mg/24 h
Chacra, A. R., Davidson, J. A., y col Diabetes, Obesity and Metabolism 7 (2), 148-160. /2005
MAYORIA DE PACIENTES CON DIABETES TIPO 2 EN U.S.A Y EUROPA TIENEN UN INADECUADO CONTROL GLICEMICO
U.S.A EUROPA
PA
CIE
NT
ES
( %
)
PA
CIE
NT
ES
( %
)
RREDUCCION DE LOS FACTORES DE RIESGOEDUCCION DE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULARCARDIOVASCULAR
Dejar de fumarDejar de fumar
Tratar la hipertensiónTratar la hipertensión
Tratar la hiperlipemiaTratar la hiperlipemia
Mejorar el control glucémicoMejorar el control glucémico
Reducir el sobrepeso en pacientes obesosReducir el sobrepeso en pacientes obesos
Ejercicio regularEjercicio regular
Cuando Iniciar ?
Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.
-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 60
20
40
60
80
100
Anos desde el diagnostico
Funcion (%)Celulas beta
©1999 PPS
ResistenciaInsulina
RiesgoDe muerteEnf.ECV
Intervencion
TRATAMIENTO INTERVENCIONISTA EN DIABETES TIPO 2
