1.15.Aminocidos semiesenciales y derivados de aminocidos de inters nutricional ngel Gil Hernndez Fermn Snchez de Medina Contreras1.Introduccin2.Aminocidos condicionalmente esenciales2.1.Arginina2.1.1.Metabolismo2.1.2.Utilizacin clnica2.1.2.1.Arginina y funcin endotelial2.1.2.2. Arginina y reproduccin2.1.2.3. Arginina y desarrollo neonatal2.1.2.4. Arginina y sistema inmunolgico2.1.2.5. Arginina y funcin gastrointestinal2.1.2.6. Arginina y enfermedad renal2.1.2.7.Arginina y curacin de heridas2.1.2.8. Arginina y tumorognesis2.2. Cistena2.3. Glicina2.4. Glutamina2.4.1.Funciones y metabolismo2.4.2. Utilizacin clnica2.4.2.1. Glutamina e intestino2.4.2.2.Glutamina en la sepsis, la infeccin, el trauma y otros estados catablicos2.4.2.3. Glutamina y cncer2.5. Prolina2.6. Tirosina3.Derivados de aminocidos de inters nutricional3.1.Carnitina3.1.1.Metabolismo3.1.2.Utilizacin clnica3.2. Colina3.2.1.Esencialidad3.2.2. Funciones dietticas e ingesta3.2.3. Absorcin, metabolismo y excrecin3.2.3.1.Absorcin3.2.3.2. Biosntesis de la fosfatidilcolina3.2.3.3. Otras vas metablicasCaptulo 1.15.Aminocidos semiesenciales y derivados de aminocidos de inters nutricional4891. Introduccin3.2.4.Utilizacin clnica3.2.4.1.Colina en la gestacin y la lactancia3.2.4.2. Colina y enfermedad heptica3.2.4.3. Colina y enfermedad cardiovascular3.2.4.4. Colina y demencia3.2.5. Recomendaciones internacionales de ingestas adecuadas3.3. Poliaminas3.3.1.Metabolismo3.3.2. Utilizacin clnica3.4. Taurina3.4.1.Metabolismo3.4.2.Utilizacin clnica3.4.2.1.Taurina y desarrollo del lactante3.4.2.2. Taurina y enfermedad cardiaca3.4.2.3. Taurina e inmunidad3.4.2.4. Taurina y diabetes4.Resumen5.Bibliografa6.Enlaces webn Entenderelsignifcadodelconceptodenutrientescondicionalmenteesenciales,referidoespecialmentea aminocidos y sus derivados.n Descubrir las condiciones fsiolgicas y patolgicas en las que se necesitan estos compuestos en cantidades superiores a las posibilidades biosintticas.n Conocer las vas metablicas de los aminocidos condicionalmente esenciales que justifcan su inters fsiolgico.n Relacionar dichas vas metablicas con las funciones biolgicas correspondientes.n Relacionar las funciones biolgicas de los aminocidos semiesenciales y de sus derivados de inters nutricional con las aplicaciones clnicas derivadas.n Identifcar los aminocidos condicionalmente esenciales y sus derivados para los recin nacidos, especialmente para los prematuros.n Mostrarlosaminocidoscondicionalmenteesencialesylosderivadosmetablicosqueejercenfunciones inmunomoduladoras.n Distinguirlosaminocidosysusderivadoscondicionalmenteesencialesencondicionescatablicas,cncer, enfermedad cardiovascular y dems circunstancias patolgicas.Objetivos4891. IntroduccinLa concepcin clsica de la clasifcacin nutricional de los aminocidos divide a stos en dos categoras: indispensables o esenciales y dispensables o no esen-ciales. Los nueve aminocidos indispensables (histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptfano y valina) constituyen un grupo cuyo esque-leto carbonado no puede ser sintetizado a partir de molculas simples por los hu-manos y, por tanto, deben proveerse con la dieta. Aunque la clasifcacin nutricional clsica de los aminocidos se ha mantenido, la defnicin de aminocido dispensable ha sido abandonada conforme se ha ido disponiendo de ms informacin sobre el metabolismo intermediario y las caractersticas nutricionales de estos compuestos. En1987,LaidlawyKoppledividieronlosaminocidosdispensablesendos clases:dispensablesverdaderosycondicionalmenteindispensablesocondicio-nalmente esenciales. Slo cinco aminocidos son considerados como realmente dispensables(alanina,cidoasprtico,asparragina,cidoglutmicoyserina),ya quepuedensersintetizadosapartirdeotrosaminocidosodemetabolitos nitrogenadosencantidadessufcientesencualquiercircunstanciafsiolgicao patolgica.Otrosseisaminocidos(arginina,cistena,glicina,glutamina,prolina y tirosina) se clasifcan como condicionalmente indispensables o semiesenciales, puesto que pueden sintetizarse a partir de otros aminocidos, pero su formacin estlimitadaendeterminadascircunstanciasfsiolgicasofsiopatolgicas.No obstante, en el recin nacido se ha sugerido que solamente la alanina, el aspartato, el glutamato y la serina son verdaderamente dispensables.La distincin entre aminocido esencial y condicionalmente esencial o semiesen-cial no deja de ser confusa. As, todos los aminocidos que requieren para su snte-sis endgena cadenas carbonadas preformadas y grupos sustitutivos derivados de otros aminocidos pueden incluirse en la categora de aminocidos semiesenciales. La glicina, la serina y la cistena son, en este sentido, aminocidos interdependientes, y una disminucin en el suministro de uno de ellos puede limitar la capacidad de sntesis de los otros. De hecho, actualmente se conoce que existe un requerimiento de nitrgeno como grupo -amino en forma de glutamato, alanina y aspartato. Desde un punto de vista prctico, las protenas de la dieta deben suministrar can-tidades adecuadas de aminocidos indispensables, de aminocidos dispensables y de aminocidos condicionalmente indispensables, de manera que se satisfagan tanto las necesidades de nitrgeno total como las de los aminocidos especfcos.Eltrminocondicionalmenteesencial,aplicadoinicialmentealosamino-cidos,seutilizadeformageneralizadaparaotrosnutrientes.As,unnutriente condicionalmente esencial es un compuesto producido usualmente en cantidades adecuadas por sntesis endgena, pero que se requiere de forma exgena bajo de-terminadas circunstancias. Algunos derivados de aminocidos, como la carnitina, 490Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...491. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contrerasla colina y las poliaminas, tienen tambin el carcter decompuestoscondicionalmenteesenciales.Asi-mismo,losnucletidosdeladietaseconsideran compuestossemiesenciales,entantoencuanto algunostejidosderpidocrecimiento,comoel intestino,lamdulaseayloslinfocitos,utilizan preferentemente bases pricas y pirimidnicas pre-formadasparalasntesisdecidosnucleicos.Las funciones biolgicas de los nucletidos de la dieta se tratan en el Captulo 1.16. Por otra parte, el ino-sitol es un derivado glucdico que puede tener una funcincondicionalmenteesencialparaelrecin nacido prematuro. Por lo que se refere a los com-puestos lipdicos, los cidos grasos poliinsaturados decadenalarga,derivadosdeloscidosgrasos esenciales,puedensertambinnutrientescon-dicionalmenteesencialesparalosrecinnacidos, especialmente para los recin nacidos pretrmino. Las funciones biolgicas y nutricionales de los ci-dos grasos esenciales y de sus derivados de cadena largaseestudianenelCaptulo 1.13.Elpresente Captuloselimitaalestudiodelosaminocidos semiesenciales y de algunos derivados de amino-cidos de inters nutricional. 2. Aminocidos condicionalmente esencialesLa Tabla 1 muestra los aminocidos considera-dos como indispensables, dispensables y condicio-nalmente indispensables; y la Tabla 2, los precur-sores de estos ltimos.2.1. ArgininaLa discusin sobre la esencialidad de la arginina es tan antigua como el concepto de aminocido esen-cial. Hace ya mucho tiempo que se admiti que los requerimientos de este aminocido pueden alterar-Tabla 1. AMINOCIDOS INDISPENSABLES, DISPENSABLES Y CONDICIONALMENTEINDISPENSABLES EN LA DIETA HUMANAIndispensable DispensableCondicionalmenteindispensableHistidinaIsoleucinaLeucinaLisinaMetioninaFenilalaninaTreoninaTriptfanoValinaAlaninacido asprticoAsparraginacido glutmicoSerinaArgininaCistenaGlutaminaGlicinaProlinaTirosinaTabla 2. COMPUESTOS PRECURSORES DE LOS AMINOCIDOS SEMIESENCIALESEN EL SER HUMANOPrecursor/es de los aminocidos semiesenciales Aminocidos semiesencialesGlutamina/glutamato, aspartatoAspartato, metioninaGlutamato, amonioSerina, colinaGlutamatoFenilalaninaArgininaCistenaGlutaminaGlicinaProlinaTirosina490Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...491. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contrerasseenciertasenfermedades.As,enalgunosdefec-tos congnitos de enzimas del ciclo de la urea, la ar-ginina es un aminocido esencial. Por su posicin en el ciclo de la urea, es evidente que la arginina pue-de sintetizarse fcilmente a nivel corporal. A pesar de ello, una dieta libre de arginina origina reduccin del crecimiento y produce hepatotoxicidad en varios modelos animales. Por otra parte, las soluciones de nutricin parenteral exentas de arginina causan hipe-ramoniemia, acidosis metablica y coma en la espe-cie humana. Adems, la sntesis de arginina est dis-minuida en los recin nacidos, especialmente en los prematuros, debido a que varias enzimas del ciclo de la urea maduran alrededor del nacimiento.La ingesta media de arginina en el adulto es de 4,2 g/da, aunque puede llegar hasta 10,1 g/da. 2.1.1. MetabolismoLasvasmetablicasdelaargininaseesquemati-zan en la Figura 1. La arginina se puede sintetizar en nuestro organismo, pero este proceso se realiza fun-damentalmente en el hgado, formando parte del ci-clodelaurea.Poreso,unagran parte de la arginina que se origina es degradada a ornitina. La argini-na necesaria para otras funciones debera escapar del ciclo, lo que supone una importante limitacin en condiciones de requerimientos acentuados.Noobstante,como se ha considerado ya en el aparta-do 5.4 del Captulo 1.14, la argini-napuedesintetizarsetambinen otrosterritoriosdelorganismo. Concretamente, en la mucosa in-testinal se forma citrulina a partir de glutamato, y esta citrulina pue-de convertirse en el rin en argi-nina por una ruta anloga a la que funciona para la ureognesis hep-tica (Figura 2).Losdestinosmetablicosde la arginina son mltiples:a)Sntesisdepptidosy protenas.Comoseacabade indicar,puedenexistirsituacio-nes en que la demanda de argini-na supere su disponibilidad. Esto ocurre, por ejemplo, en fases de crecimiento ace-lerado (recin nacidos) o cuando debe haber una intensa proliferacin celular (situaciones de estrs metablico).b)Funcionamientodelciclodelaurea. La arginina no es solamente un intermediario en el proceso de la ureognesis, sino que tiene tambin una accin reguladora positiva sobre esta va me-tablica (ver Captulo 1.14, apartado 3.1). La falta de arginina, por tanto, puede afectar negativamente la produccin de urea.c)Formacindexidontrico.Laarginina es el sustrato a partir del cual se forma el xido n-trico (NO), gracias a la accin de la enzima xido n-trico sintasa (NOS). El NO cumple funciones fsio-lgicasmuyimportantes,entrelasquedestacasu accin vasodilatadora (ver ms adelante).d)Formacindecreatina.Comosehaco-mentado en otras ocasiones (ver Captulo 1.2, apartado 3.1.4, y Captulo 1.14, apartado 5.4), la creatina es una molcula que sirve para almacenar energa y constitu-ye una parte cuantitativamente importante del consu-mo metablico de arginina. Las etapas enzimticas de la sntesis de creatina se describen en la Figura 3. Figura 1. Principales vas metablicas de la arginina.492Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...493. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contrerase)Otrosprocesosbiosintticos.Apartir de arginina se forma ornitina dentro del ciclo de la urea. Adems de participar en este ciclo, la ornitina puede seguir otras vas metablicas. Una de ellas lle-va a la prolina, aminocido fundamental para la snte-sis de colgeno, que puede explicar la efcacia de la arginina para estimular la curacin de heridas. Otra de ellas conduce a glutamato, en reaccin inversa a su biosntesis (ver Captulo 1.14, apartado 5.4). Por l-timo, la ornitina se utiliza en la formacin de poliami-nas, que son compuestos que activan la proliferacin celular (ver el apartado 5.3 del Captulo 1.14 y el apar-tado 3.3 de este Captulo). Otro derivado metablico de la arginina es la agmatina; este compuesto puede contribuir tambin a la sntesis de poliaminas y tiene interesantes propiedades reguladoras (ver apartados 2.1.2.1 y 3.3 de este Captulo). 2.1.2. Utilizacin clnicaAdemsdelasfuncionesespecfcasbiencono-cidasrelacionadasdirectamenteconsumetabolis-mo, la arginina parece desempear otras funciones fsiolgicas importantes. As, este aminocido es ca-paz de estimular la secrecin de hormonas diversas, como insulina, glucagn, catecolaminas, prolactina y hormona del crecimiento, lo que podra explicar, al menos en parte, el efecto benefcioso de la comple-mentacin con arginina de la dieta de los pacientes en situaciones catablicas. El mecanismo de esta ac-tivacin es todava mal conocido.Por otra parte, la arginina desempea un papel fundamentalenelmantenimientodelarespues-ta inmune. La complementacin con arginina incre-menta el peso del timo y el nmero de sus linfoci-tos,yestimulalasreaccionesdehipersensibilidad retardada. Adems, aumenta la capacidad prolifera-tiva de los linfocitos frente a mitgenos y la activi-dad de las clulas Natural Killer (NK).De acuerdo con las funciones descritas, la utili-zacin clnica de la arginina se justifca en situacio-nes de traumatismo digestivo, ciruga mayor, ulce-raciones, isquemia, traslocacin bacteriana, etc. 2.1.2.1. Arginina y funcin endotelialDesde la dcada de los ochenta se han realiza-do diversos trabajos epidemiolgicos que sugeran unafuncinprotectoradelaargininasobrela Figura 2. Relaciones intertisulares para la sntesis de arginina a partir de glutamato.492Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...493. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contrerassaludcardiovascular.Elmecanismodeestapro-teccin no se pudo explicar hasta que se descu-brilanaturalezaqumicadelconocido factor relajantederivadodelendotelioyseidentifc conelNO.Estecompuestoderivaenzimtica-mente de la arginina y tiene numerosas capacida-des funcionales. La formacin de NO a partir de arginina est catalizada por una enzima denomina-da NOS y requiere la aportacin de oxgeno mo-lecular y la colaboracin de numerosas molculas coenzimticas (Figura 4).Comoseacabademencionar,lasfuncionesdel NO son muy diversas, dependiendo del tejido en el que se produzca y de las circunstancias fsiolgicas o patolgicas. De hecho, existen tres isoformas de la xido ntrico sintasa. Las denominadas xido ntri-co sintasa neuronal (nNOS o NOS-I) y xido ntri-co sintasa endotelial (eNOS o NOS-III) son enzimas constitutivas, dependen del sistema calcio-calmodu-lina y se pueden considerar claramente protecto-ras o fsiolgicas. En efecto, el NO est implicado en la actividad neuronal y en la funcin endotelial. La produccin de NO por las clulas endoteliales con-lleva efectos vasodilatadores y antiaterosclerticos, siendoademsunantiagreganteplaquetario.Am-basenzimas,lanNOSylaeNOS,producenNO Figura 3. Sntesis de creatina.494Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...495. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contrerasen pequea cantidad, pero de manera continua. En cambio, la denominada xido ntrico sintasa induci-ble(iNOSoNOS-II)seformaenmuchostejidos (macrfagos, hepatocitos, clulas de msculo liso de laparedvascular,etc.),nodependedelcalcioyse origina en cantidades importantes cuando se induce por las citokinas infamatorias. En estas condiciones, por ejemplo, el NO producido por los macrfagos se utiliza para destruir a las bacterias fagocitadas.Es interesante sealar que la agmatina, un com-puestoderivadodelaargininapordescarboxila-cin(verapartado3.3deesteCaptulo),pa-receregularlaproduccindeNOatravs de su interaccin con las distintas isoformas de la xido ntrico sintasa. La propia agmati-na activa las enzimas constitutivas (nNOS y eNOS) porque favorece la liberacin de io-nes calcio. Por otra parte, un derivado oxida-do de la agmatina inhibe la xido ntrico sin-tasa inducible (iNOS). Laaccinvasoprotectoradelaarginina podraexplicarse,enconsecuencia,porsu capacidad de aumentar la produccin de NO en el endotelio vascular. Sin embargo, el es-tudiodetalladodeestareaccinenzimtica indica que la xido ntrico sintasa endotelial (eNOS)tieneunaconstantedeMichaelis-Menten (Km) muy baja (de orden micromo-lar) y, por tanto, una gran afnidad por su sus-trato,laarginina;y,porotraparte,quelas concentraciones endoteliales de arginina son muy altas (de orden milimolar). As pues, no debera haber ningn problema para el fun-cionamiento de la enzima como consecuen-cia de variaciones en las concentraciones de sustrato debidas a su aporte nutricional. Es-to es lo que se llam paradoja de la argini-na.Dehecho,losestudiosexperimentales no mostraron efectos vasodilatadores direc-tos de la arginina ni en animales ni en huma-nos. No obstante, s que se encontraron es-tosefectosvasodilatadoresencondiciones de hipercolesterolemia.Entre las posibles explicaciones para esta paradojadelaargininadestacalaexis-tencia de un inhibidor competitivo endge-no de la eNOS, descubierto en 1992 en en-fermosconinsufcienciarenal,denominado dimetil-arginina asimtrica (ADMA) (los dos metilos estn unidos a un solo nitrgeno del grupo guanido) (Figura 5), y que est aumentado en estas condiciones y en otras situaciones patol-gicas, como la hipercolesterolemia, la aterosclero-sis y la hipertensin arterial. El incremento en las concentracionesde ADMAsuponeunimportan-te efecto inhibidor sobre la enzima, que puede ser atenuado si asciende la concentracin de sustrato disponible. En efecto, algunos estudios de interven-cin indican que la complementacin con arginina mejora la funcin endotelial en pacientes con en-fermedad coronaria. Adems, el tratamiento a lar-Figura 4. Sntesis de xido ntrico a partir de arginina. NO: xido ntrico;NOS:xidontricosintasa; THB:tetrahidrobiopterina;FMN: favn mononucletido; FAD: favn adenn nucletido; NADPH: nicotn adenn dinucletido fosfato reducido.Figura 5. Estructura qumica de la arginina y de la dimetil-arginina asimtrica.494Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...495. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contrerasgo plazo con arginina disminuye los sntomas de la enfermedad vascular en pacientes con aterosclero-sis perifrica y coronaria.a)Metabolismodeladimetil-arginina asimtrica. La ADMA procede de la hidrlisis de protenasnuclearespreviamentemetiladas,impli-cadas en el procesado del RNA (ver Captulo 1.7). Lasenzimasresponsablesdeestasmetilaciones sedenominanprotena-argininametiltransfera-sas(PRMT:PRoteinArginineMethylTransferases). LaPRMTtipoIesresponsabledelaformacin de restos de ADMA, mientras que la PRMT tipo II produce una metilacin simtrica de los restos de arginina, los cuales originarn posteriormente una dimetil-argininasimtrica(pormetilacinenres-tos nitrogenados distintos en vez de la dimetilacin en un solo gru-po nitrogenado que caracteriza a la ADMA)quenointerferecon la eNOS.Una vez hidrolizadas las prote-nasquecontienenlosrestosde ADMA, este metabolito puede te-ner varios destinos (Figura 6): Excrecin renal.Hidrlisishastacitrulinay metilaminas.Lareaccindehi-drlisis est catalizada por la enzi-ma DDAH (dimetilarginina-dime-til-amino-hidrolasa). Otras vas metablicas secun-darias (reacciones de transamina-cinenelrinoreaccionesde acetilacin en el hgado).b)Alteracionesenlacon-centracinendotelialde xidontrico.Lasconcentra-cionesendotelialesdeNOpue-dendescenderpordosmecanis-mos principales: la inhibicin de la xido ntrico sintasa por ADMA y la reaccin del NO con el radical superxido (Figura 7).La causa mejor establecida del incrementodelasconcentracio-nesplasmticasdeADMAesla insufcienciarenal.Adems,este metabolitopuedeaumentarpor la inhibicin de la enzima respon-sable de su catabolismo: la DDAH. Esta inhibicin la pueden originar en general las es-peciesreactivasdeoxgenoy,especialmente,las LDL oxidadas. Tambin se ha demostrado el efecto inhibidor de la homocistena. Enelprocesoaterosclerticoexisteunapro-duccinexcesivadelradicalsuperxido.Eneste caso, esta molcula reacciona con el NO originan-do otra especie muy reactiva, denominada peroxi-nitrito.Estosupone,lgicamente,ladisminucin celular del NO. Enresumen,lamayoradelosestudiosreali-zadoshastalafechasugierenquelacomplemen-tacinconargininafavorecelafuncinendotelial. La proteccin cardiovascular a largo plazo no est tan clara y se necesitan estudios posteriores. En Figura 6. Metabolismo de la dimetil-arginina asimtrica (ADMA).Figura7.Regulacindelasconcentracionesdexidontrico(NO).ADMA: dimetil-arginina asimtrica; ROS: especies reactivas de oxgeno; LDL: lipoprotenas de baja densidad.496Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...497. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contrerascualquier caso, parece claro que la determinacin de la ADMA plasmtica es un buen marcador bio-lgico de riesgo aterognico, especialmente en en-fermos con problemas renales.2.1.2.2. Arginina y reproduccinUna nutricin adecuada es crtica para mantener la fertilidad, as como para el desarrollo de la placen-ta y del feto. Hace ms de 50 aos se demostr que una dieta defciente en arginina provoca un descen-so del 90% en el nmero de espermatozoides y ele-va la cantidad de espermatozoides inmviles. Poste-riormente, en varios estudios se ha observado que la administracin de 0,5 a 5 g/da de arginina durante 6-8 semanas a hombres infrtiles incrementa la es-permatognesis y la fertilidad. Este efecto est rela-cionado con el papel esencial del NO en la ereccin y en la regulacin de la liberacin por el hipotlamo de la hormona liberadora de la hormona luteinizan-te, as como con la sntesis aumentada de poliaminas durante la espermatognesis. La arginina es inusualmente abundante en el fui-doalantoicodurantelaprimeraetapadelages-tacin(4-5mmol/l),loquehablaenfavordela funcin de este aminocido en la nutricin y el me-tabolismo de la unidad fetoplacentaria. Las poliami-nas y el NO son esenciales para la implantacin y el desarrollo del embrin, as como para la angio-gnesisdelaplacenta,loquepermiteelsuminis-troadecuadodenutrientesalfeto.Ladefciencia deargininacausacrecimientointrauterinoretar-dado y aumento de la mortalidad perinatal en ani-males.Adems,lacomplementacinconarginina (0,2-2% en el agua de la bebida) previene la hipoxia inducida por el retraso del crecimiento intrauteri-no en la rata.A pesar de los estudios realizados en animales, sesabemuypocodelosmecanismosparaman-tener la homeostasis de la arginina en el feto. No obstante, investigaciones recientes indican que, du-rantelaltimaetapadelagestacin,lacaptacin uterinadeargininanoessufcienteparasatisfa-cerlosrequerimientosfetales,porloqueproba-blemente la sntesis fetal endgena a partir de glu-tamina y citrulina desempee un papel fundamental durante el periodo perinatal. As, un bloqueo en el suministro de glutamina puede provocar una def-ciencia en la sntesis endgena de arginina y conlle-var retraso del crecimiento intrauterino. De cual-quierforma,sehadescritoquelaactividaddela arginn-succinato liasa es baja tanto en la prematu-ridad como en situaciones de desnutricin en los lactantes,loqueconduceanivelessricosdismi-nuidos de arginina y, por tanto, a la detencin del crecimiento.La preeclampsia es una de las causas fundamen-talesderetrasodelcrecimientointrauterino,de prematuridad y de comorbilidad asociada; en esta situacin existen evidencias de disfuncin endote-lial. La infusin de 30 g de arginina a mujeres con pre-eclampsia aumenta la produccin sistmica de NO y disminuye la presin arterial. Por otra parte, se sabe que el NO inhibe la contractilidad uterina durante la gestacin. La infusin de 30 g de argini-na durante 30 minutos a mujeres con contraccio-nesprematurasreduceespontneamentelacon-tractilidad. Todo ello sugiere que la administracin deargininapuedesertilenlaprevencindela prematuridad.2.1.2.3. Arginina y desarrollo neonatalLos requerimientos de arginina por todos los ma-mferos jvenes son muy elevados, debido a la abun-dancia relativa de este aminocido en las protenas y a sus funciones en el desarrollo. Paradjicamente, las solucionesutilizadasennutricinparenteral(NP) en la infancia son defcientes en arginina o no con-tienenglutamina,unaminocidocondicionalmente esencialparaelprematuroyprecursormayorita-rio en la sntesis de arginina. As, se ha demostrado la existencia de hiperamoniemia en ms del 50% de los nios pretrmino que reciben NP exclusiva con soluciones que no incluyen glutamina, ornitina o ci-trulina, y el tratamiento efectivo por administracin intravenosa de arginina. La hiperamoniemia es para-lela a la hipoargininemia (< 32 mol/l, un tercio de la concentracin encontrada en los nios alimenta-dos al pecho). Adems, en estos nios, los bajos ni-veles de arginina se asocian a una mayor incidencia y gravedad del sndrome de distrs respiratorio, la enfermedad pulmonar ms frecuente en los neona-tos. Asimismo, en los recin nacidos prematuros ali-mentados por va enteral con 2 g/kg/da de protena (unacantidadsufcienteparaloslactantesnorma-les)seproducehipoargininemia,loqueindicaque el suministro diettico de este aminocido en canti-dad sufciente es fundamental para el desarrollo del nio prematuro.496Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...497. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contreras2.1.2.4. Arginina y sistema inmunolgicoEn la actualidad existen varias frmulas para uso en nutricin enteral clnica cuyo contenido en argi-nina es superior hasta en cinco veces al de una dieta normal (ver Captulo 4.3). La razn de ello se basa en un nmero elevado de estudios que indican que la arginina es fundamental en el mantenimiento del sis-tema inmunolgico y que eso contribuye a disminuir las complicaciones infecciosas y las estancias hospi-talarias, as como la mortalidad en los enfermos cr-ticos. No obstante, muchos de los estudios llevados a cabo tanto en animales como en humanos ofrecen resultadoscontradictorios.Estosedebeprincipal-mente a las diferentes cantidades y vas de adminis-tracin utilizadas, a las dietas usadas como control, cuyo contenido en arginina vara mucho (0,4-2%), y a las distintas especies y cepas de animales.Laargininaparecenecesariaparamantenerla normalidad del sistema inmunolgico. As, los lin-focitos cultivados en medios con concentraciones bajasdeargininamuestranunamenorprolifera-cin, y sta alcanza un mximo con concentracio-nes fsiolgicas del aminocido. La administracin de arginina durante el periodo de resucitacin despus de un trauma disminuye la produccindeinterleukina-6yaumentaladein-terleukina-2 por los esplenocitos en animales. Asi-mismo, cuando se suministra arginina por va oral, antes de producir el trauma, la supervivencia de los animales mejora signifcativamente.En varios estudios llevados a cabo con clulas ais-ladas, as como en humanos que han recibido un su-plementodearginina,sehademostradoquein-crementalaproliferacindeloslinfocitosfrentea mitgenos. Sin embargo, se desconoce el mecanismo por el cual este aminocido estimula la proliferacin linfocitaria, aunque parece que la arginina aumenta la expresin gnica de la cadena del receptor CD3 de las clulas T, el principal elemento en la transduc-cin de seales del receptor (ver Captulo 1.35).Tambin se han descrito cambios en la funcin de los macrfagos mediados por la arginina. As, la pro-duccin de anin superxido, la fagocitosis, la sntesis proteica y la actividad tumoricida de los macrfagos aumentan en un medio que contiene concentracio-nes plasmticas fsiolgicas de arginina, mientras que se inhiben con concentraciones de tipo farmacolgi-co. No obstante, se necesitan estudios sistemticos paradeterminarlaingestadeargininamnimaque permite mantener las funciones inmunitarias, as co-mo los mecanismos de accin implicados.2.1.2.5. Arginina y funcin gastrointestinalTanto la produccin excesiva como la escasa for-macin de NO son nocivas para el intestino. As, un exceso de NO altera la barrera intestinal, y el blo-queodelaproduccindeNOconalgunosanlo-gos de arginina potencia el dao intestinal en varios modelos animales de endotoxemia. La deplecin de arginina y la reduccin en la sntesis de NO, de po-liaminasydecolgenopuedenpredisponerauna recuperacindisminuidadelintestinodaadopor varias causas, como la enterocolitis necrtica, el fallo orgnico multisistmico y la endotoxemia.Varios estudios han puesto de manifesto los efec-tos benefciosos de la arginina sobre la funcin gas-trointestinal en animales con enteritis por radiacin y con enterocolitis necrtica. En nios prematuros, la reduccin en los niveles plasmticos de arginina se ha relacionado con una mayor incidencia de esta lti-ma patologa, aunque se desconoce si el aumento de la concentracin de arginina en las soluciones de nu-tricin parenteral tendr un resultado positivo en la disminucin de la enterocolitis necrtica.El dao heptico tambin se modifca por el NO. Comolasntesishepticanetadeargininaesmuy pequea, la fuente predominante para la produccin de NO en el hgado proviene de la arginina exge-na.As,eldaohepticooriginadoporlaisquemia yreperfusinseatenaconlainfusindearginina. Tambin se ha observado una traslocacin bacteria-na disminuida en animales que ingieren un suplemen-to de arginina, lo que sugiere un efecto reparador de este aminocido en las ulceraciones de la mucosa. El efecto barrera de la arginina puede incluir la restitu-cin de la mucosa por una mayor migracin epitelial y una reduccin de la permeabilidad transepitelial in-ducida por el NO. En apoyo de esta hiptesis, varios estudios han demostrado que una dieta complemen-tada con arginina disminuye el tamao y el nmero de lceras provocadas por antiinfamatorios no este-roideos. No obstante, se desconoce hasta qu pun-to en varias patologas del intestino en los humanos existe un descenso de la arginina en la mucosa. Ade-ms, en algunas patologas, como la enfermedad infa-matoria intestinal, la produccin de NO por la iNOS es excesiva y no se sabe si la administracin de argi-nina podra agravar la enfermedad.498Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...499. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contreras2.1.2.6. Arginina y enfermedad renalElNO,laspoliaminasylaprolinadesempean funciones importantes en la funcin renal. En con-centracionesfsiolgicas,elNOregulalahemo-dinmicaglomerularymedular,laliberacinde renina y el volumen de fuido extracelular. Sin em-bargo, la produccin excesiva de NO puede pro-vocarlaformacindelaninperoxinitrito,lani-tracin de los restos de tirosina en las protenas y la produccin de radicales hidroxilo, y propiciar la patognesis de varias enfermedades renales co-munes, como la glomerulonefritis autoinmune y el fallo renal postisqumico. En estos casos, el exce-sodeargininaenladietapuederesultardaino. No obstante, la sntesis disminuida de NO por la eNOS puede contribuir a la patognesis de la hi-pertensinyaldaoglomerular.Estoexplicara por qu la mayor parte de los estudios realizados con suplementos de arginina indican que la com-plementacin de la dieta con este aminocido es til en la prevencin o disminucin de la progre-sindevariasenfermedadesrenalescaracteriza-das por hipertensin intraglomerulare hiperten-sin sistmica.2.1.2.7. Arginina y curacin de heridasLa curacin de las heridas es un aspecto impor-tanteenlospacientesconlesionescorporales,ya que minimiza la morbilidad y la mortalidad. El NO producidoporlaiNOSpareceserunelemento esencial en este proceso. Adems, la complementa-cin de la dieta con arginina, tanto en animales como en humanos, acelera la cicatrizacin, incrementando el contenido de hidroxiprolina y la fuerza tensil en las heridas. Asimismo, en pacientes peditricos que-madossehademostradoqueexisteunamarcada degradacin de arginina sin aumento concomitante de la sntesis, por lo que parece que la administra-cin exgena de este aminocido es obligatoria para mantener un balance nitrogenado positivo. 2.1.2.8. Arginina y tumorognesisEl NO inhibe la tumorognesis in vivo, mientras que las poliaminas la estimulan. Sin embargo, la su-presin o estimulacin de la tumorognesis por la arginina depende de las actividades relativas de las vas de la arginasa y de la NOS, cuya expresin va-raconlosestadosdelacarcinognesis.Noobs-tante, la mayora de los estudios realizados in vivo indican que la complementacin diettica con argi-nina desde la induccin del tumor protege al hus-ped y eleva la supervivencia a travs de la citotoxi-cidad mediada por NO. As, se ha observado que, enmodelosexperimentales,laadministracinde arginina disminuye la hiperproliferacin de las clu-las de las criptas en el cncer colorrectal.2.2. CistenaLacistenaesunaminocidodispensablepara eladultohumano,queencircunstanciasfsiolgi-cas lo puede sintetizar a partir de metionina y se-rina, como se ha detallado en el Captulo 1.14. No obstante, este aminocido est presente en la die-ta habitual y su ingesta media es de 1 g/kg/da. La cistena desempea un papel fundamental, no slo como componente de las protenas, sino tambin como un elemento esencial en la sntesis de gluta-tin y de taurina.Paralosrecinnacidos,especialmenteparalos prematuros, la cistena es un aminocido condicio-nalmente esencial, ya que la proporcin de sntesis de novo no es sufciente para cubrir los requerimien-tos corporales. Ello se debe a la escasa actividad de lacistationasaheptica.As,loslactantesalimenta-dosconlechesconpredominiodecasenas,ricas enmetionina,presentanconcentracionesplasmti-cas aumentadas de este aminocido y niveles bajos decistena.Cuandoloslactantessonalimentados con leche materna o con frmulas lcteas enrique-cidas en protenas del suero lcteo, ricas en cistena, las concentraciones de este aminocido se normali-zan. La administracin de cistena con la dieta pare-ce fundamental puesto que, a bajas concentraciones tisulares, este aminocido se incorpora preferente-mente a las protenas y no al glutatin, por lo que se afecta el sistema de defensa antioxidante celular; efectivamente, la biodisponibilidad de cistena es el paso limitante en la sntesis de glutatin.La cistena es tambin un aminocido indispen-sable en la enfermedad heptica, ya que su biosn-tesisestcomprometida.Enalgunaspatologas, como la cirrosis heptica, la actividad de la cistatio-nasa es muy baja, lo que explica la necesidad abso-luta de que estos enfermos ingieran protenas con abundante cistena. sta es la razn por la que los 498Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...499. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contrerassuplementos dietticos para el tratamiento de las hepatopatasincorporanprotenasdelsuerolc-teo con una elevada relacin de cistena/metionina (ver Captulo 4.31).2.3. GlicinaLa glicina es un aminocido con propiedades glu-cognicas,precursorimportanteenlasntesisde creatina, porfrinas, glutatin y nucletidos, adems de estar ampliamente representado en la protena ms abundante de los mamferos, el colgeno. La in-gesta media de glicina es de 3,2 g/da, pero existen varias lneas de evidencia que sugieren que se trata de un aminocido condicionalmente esencial para los lactantes, especialmente para los recin nacidos prematuros.Enanimales,laproporcindesnte-sis de glicina disminuye cuando los aminocidos no esenciales se eliminan de la dieta. Asimismo, se ha insinuadoqueladefcienciadeglicinapuedeser responsabledelcrecimientorelativamentepobre delniopretrminoalimentadoexclusivamente con leche materna, ya que sta tiene un contenido relativamentebajodeglicina.Utilizandolaexcre-cin urinaria de 5-oxoprolina como un ndice del estatus nutricional de glicina, se ha especulado que los requerimientos de glicina pueden en ocasiones no satisfacerse por la madre lactante.2.4. Glutamina2.4.1. Funciones y metabolismoLa glutamina es un aminocido con propiedades nicas que se sintetiza en cantidades sufcientes pa-ra satisfacer las necesidades corporales cuando las circunstanciasfsiolgicassonnormales.Porello, se ha considerado clsicamente como un amino-cido no esencial. Sin embargo, en los ltimos aos sehaargumentadoconvincentementequedebe incluirseentrelosaminocidoscondicionalmente esenciales, porque bajo condiciones de estrs me-tablico, tales como la sepsis, el estrs quirrgico o el politraumatismo, la demanda de glutamina au-menta y el ser humano es incapaz de sintetizarla en cantidades adecuadas.Laglutaminaeselaminocidomsabundante enlasangre,conconcentracionesbasalesqueal-canzan 650 mmol/l. Tambin es el aminocido que se encuentra en mayor cantidad en las clulas. La glutaminaconstituyeel61%delosaminocidos del msculo esqueltico, por lo que representa la mitaddeltotaldelosaminocidoscorporales. Y transporta, juntamente con la alanina, ms de la mi-tad del nitrgeno de los aminocidos circulantes.Esta gran concentracin corporal de glutamina se justifca por las importantes y diversas funciones que tiene este aminocido y que se pueden resumir as:a) Incorporacin a protenas.b)Transformacinreversibleenglutamato.La glutamina se forma a partir del glutamato por la ac-tividad de la glutamina sintetasa. Con la excepcin de su incorporacin a protenas, las dems funcio-nes de la glutamina suponen su conversin en glu-tamato por la accin de la glutaminasa (ver Captulo 1.14, apartado 1.4, Figura 7). Como se ha descrito enelapartado3.2delCaptulo1.14,laglutamina cumple un papel fundamental en la desintoxicacin del amoniaco tisular, ya que lo utiliza para formar-se a partir de glutamato en los tejidos perifricos y lo libera en el hgado y la corteza renal. La glutami-na puede considerarse, por tanto, como una forma circulante de almacenamiento de amoniaco. Vale la pena resaltar que la sntesis de glutamina a partir de glutamato puede tambin realizarse en el hgado con fnes desintoxicantes. Esto es lo que sucede en loshepatocitosperivenososconobjetodeevitar que el amoniaco no empleado para sintetizar urea en los hepatocitos periportales pueda acceder a la circulacin general (ver Captulo 1.14, apartado 3.2, Figura 13). En la corteza renal, el grupo amida de la glutamina se usa para formar iones amonio y con-tribuir al equilibrio cido-bsico del organismo (ver Captulo 1.14, apartado 3.2, Figura 12). c) El grupo amido de la glutamina participa en la sntesis de compuestos diversos, que incluyen nu-cletidos o sus precursores (carbamil-fosfato) (ver Captulo 2.15), asparragina y glucosamina. Es espe-cialmente destacable la participacin de la glutami-na en la sntesis de nucletidos, ya que resulta fun-damentalenlaproliferacincelular,querequiere una intensa formacin de cidos nucleicos.d) Una vez realizada la desamidacin de la gluta-mina, el glutamato resultante puede utilizarse en la sntesis de protenas o incorporse a la molcula de glutatin. Otros destinos metablicos del glutama-to son su descarboxilacin a cido -aminobutrico (GABA) o su inclusin en los folatos.500Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...501. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contrerase)Elglutamatoseempleatambinenlasnte-sis de aminocidos a partir de cetocidos, median-tereaccionesdetransaminacin(verCaptulo1.14, apartado 3.1). Tras su uso en las reacciones de tran-saminacin, el glutamato se convierte en -cetoglu-tarato. Este compuesto es un intermediario del ciclo de Krebs, que puede utilizarse de forma energtica o ser un intermediario en la sntesis de glucosa, lpi-dos, aminocidos y bases pricas y pirimidnicas.De acuerdo con las funciones que se acaban de considerar, las interrelaciones tisulares en el me-tabolismodelaglutaminaseesquematizanenla Figura 8.2.4.2. Utilizacin clnicaLa utilizacin clnica de la glutamina est indica-da en situaciones catablicas graves. En estos casos, administradaensolucionesparenteralescomodi-pptido, puede ser de gran utilidad en diversos te-jidos y clulas con gran intensidad de proliferacin (mucosa intestinal, linfocitos, etc.), y su aporte ex-geno puede frenar la salida de este aminocido des-de sus reservas musculares. De esta forma se evita la deplecin muscular en glutamina, la atrofa de las vellosidades intestinales y la necrosis intestinal. 2.4.2.1. Glutamina e intestinoEnelperiodo1974-1980, WindmuellerySpaeth demostraron el papel de la glutamina en el desarro-llo del intestino y observaron que este rgano utiliza el 25% del fujo sistmico de glutamina. En el intes-tino, la glutamina es el principal sustrato energtico y la molcula precursora de ornitina, citrulina, proli-na y arginina, as como de nucletidos pricos y pi-rimidnicos, y de otras molculas implicadas en la gli-cosilacin de protenas. A pesar de que la glutamina y el glutamato son sustratos intercambiables para el sistemacelulardelamucosaintestinal,hayeviden-cias crecientes que indican que la glutamina desem-pea un papel especfco para el intestino. En efecto, la glutamina no slo es extrada de la circulacin arterial por el intestino, sino que tambin es sintetizada tanto en las clulas de la cripta como en las clulas apicales, Figura 8. Interrelaciones tisulares en el metabolismo de la glutamina.500Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...501. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contrerasy la inhibicin especfca de la sntesis coarta la proli-feracin y la diferenciacin de los enterocitos. As, la glutamina, adems de sus funciones metablicas, pa-recerepresentarunafuncinreguladoradelcreci-miento y la diferenciacin de la mucosa intestinal a travs de la activacin de protenas kinasas implica-das en el ciclo celular.Varios estudios en humanos utilizando NP con soluciones que contienen glutamina han demostra-do que la administracin de este aminocido ele-va los niveles plasmticos circulantes de glutamina y mejora el balance nitrogenado, aunque no en to-dos los casos se ha podido constatar un benefcio clnico. Por el contrario, la administracin de suple-mentos de glutamina por va enteral no mejora el balance de nitrgeno, pero s la morbilidad.Un efecto posible de la glutamina es su infuen-ciaenlasntesisdeaminoazcaresy,comocon-secuencia, en la sntesis de protenas de la matriz extracelular y en la estructura de la mucosa, espe-cialmente de las uniones cerradas (tight junctions). Adems,comomolculaprecursoradeN-acetil-glucosaminayN-acetilgalactosamina,laglutamina puede desempear un papel fundamental en la sn-tesis de mucina y, por tanto, en el mantenimiento de la barrera pasiva de la mucosa frente al ingreso de microorganismos.Elpapeldelsuministrodeglutaminaapacientes cancerososescontrovertido.Porunaparte,este aminocidopuedefavorecerelcrecimientotumo-ral. Por otra, tiene claros efectos benefciosos, como el mantenimiento de la mucosa intestinal y de la ma-sa muscular y la estimulacin del sistema inmune. Las perspectivaspareceninteresantes,yaquelosestu-dios en animales de experimentacin son claramen-te positivos en el sentido antitumoral. 2.4.2.2. Glutamina en la sepsis, la infeccin, el trauma y otros estados catablicosLa infeccin grave modifca sensiblemente el fu-jo de la glutamina entre diferentes rganos, y estos cambiosestnacompaadosporalteracionesim-portantes en el transporte a travs de las membra-nas y del metabolismo intracelular. El msculo es-queltico, el mayor depsito corporal de glutamina, aumenta hasta dos veces la liberacin de este ami-nocidodurantelainfeccin,ascomolasntesis endgena. No obstante, a pesar del incremento en laactividaddelaglutaminasintetasadelmsculo esqueltico, el pool de glutamina intracelular dismi-nuye de forma notable, lo que indica que la libera-cin es mucho mayor que la sntesis. Sin embargo, el pool circulante de glutamina no desciende, por-queexisteunacaptacinincrementadaenotros rganos. El hgado es el rgano que capta ms can-tidaddeglutaminaduranteunainfeccingrave. As, estudios realizados en roedores endotoxmi-cos han demostrado que el fujo neto de glutamina al hgado se eleva entre ocho y diez veces, lo cual se debe en parte al mayor fujo de sangre al rgano, pero tambin al ascenso de la actividad del sistema de transporte activo hasta 3 o 4 veces.Algunas citokinas, como el factor de necrosis tu-moral (TNF-), las interleukinas 1 y 6 (IL-1 e IL-6), y los glucocorticoides, parecen ser las molculas res-ponsables del incremento de la captacin de gluta-mina al elevar la actividad del sistema de transporte por un mecanismo desconocido, pero probablemen-te regulado a nivel postranscripcional, ya que tanto las citokinas como los glucocorticoides no aumentan el mRNA del sistema N. Adems, el TNF-, las IL-1 e IL-6, el interfern- y los glucocorticoides estimulan la degradacin proteica muscular por activacin del sistema ubiquitina-proteasoma (ver Captulo 1.6).Elintestinodisminuyesucapacidaddeutiliza-cindeglutaminadurantelainfeccingrave,una respuesta que parece regulada por el descenso en el factor anlogo a la insulina de tipo 1 (Insulin-Like Growth Factor 1, IGF-1), caracterstico de la sepsis. Por otra parte, los linfocitos y los macrfagos au-mentan el consumo de glutamina durante los pro-cesos infecciosos y, en general, en los procesos in-famatorios, debido a su mayor proliferacin. Bajo estas condiciones de fujo de glutamina alterado, la disponibilidaddedichoaminocidoparaelsiste-ma inmunolgico limita algunas funciones celulares claves, como la fagocitosis y la produccin de anti-cuerpos. Adems, en muchos pacientes crticos, la va intestinal no suele utilizarse, porque los enfer-mos estn siendo nutridos por va parenteral, que carece generalmente de glutamina. Envariosestadoscatablicos,comoeltrauma grave, la sepsis, el trasplante de precursores hema-topoyticos, as como durante la quimioterapia in-tensiva y la radiacin, los niveles plasmticos de glu-taminadescienden.Ladisponibilidadreducidade esteaminocidoendichascondicionesconducea una alteracin de las funciones inmunolgicas, debi-do a la capacidad disminuida de las clulas para pro-502Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...503. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contrerasliferar.LaFigura9resumelasalteracionesenel fujo de glutamina entre rganos durante los esta-dos catablicos.En las situaciones catablicas se ha demostrado que la administracin de glutamina exgena por va parenteral en forma estable, como dipptidos so-lublesalanil-glutaminaoglicil-glutamina,conjunta-mente con otros agentes anablicos que promue-ven la captacin de nutrientes, resulta benefciosa para los pacientes. La administracin de glutamina mejora la respuesta al estrs metablico y el balan-cenitrogenado,preservandolaglutaminamuscu-lar y la distribucin de agua corporal al prevenir la expansin del agua extracelular y reducir la reten-cindefuidos.Adems,enlospacientescrticos con alteracin de la barrera intestinal, la glutamina exgena puede proteger al husped de las compli-caciones derivadas de la endotoxemia. Un posible mecanismo para los efectos saludables de la gluta-minaenlassituacionescatablicasgravesesque contribuya a la sntesis de arginina y, como conse-cuencia, de NO, aumentando la vasodilatacin.La administracin de dipptidos permite la esteri-lizacin por calor de las soluciones de aminocidos y el incremento del contenido en glutamina. Por otra parte,losdipptidossonrpidamentehidrolizados por las hidrolasas presentes en las membranas celu-lares, por lo que enseguida son aclarados del plasma, sin que existan prdidas apreciables por orina.En el caso del trasplante de precursores hemato-poyticos parece particularmente indicada la utiliza-cin de nutricin parenteral enriquecida con glutami-na, conjuntamente con la administracin de agentes citorreductores y de factores de crecimiento hema-topoyticos.Aunquelaefcaciateraputicadelas dietas suplementadas con glutamina por va oral es-t en duda, debido a que el intestino metaboliza en gran parte el aminocido adicionado, en un estudio reciente sobre las evidencias clnicas para el uso de la nutricin enteral con glutamina se ha constatado que ladietasconsuplementosdeesteaminocidoson bien toleradas, mejoran la respuesta inmunolgica de los pacientes con trauma mltiple y suponen una re-duccin de costo en los pacientes crticos.Figura 9. Alteraciones en el fujo de glutamina entre rganos durante la sepsis. El grosor de las fechas indica el fujo preferente.502Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...503. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contreras2.4.2.3. Glutamina y cncerLatransformacinneoplsicaseacompaade aumentosadaptativosenlasntesisdenucleti-dos y de protenas, paralelos a la proliferacin ce-lular. Las elevadas tasas de sntesis proteica en los tumoresencrecimientosuponenungastocon-tinuo,tantodeaminocidosesencialescomono esenciales.As,lostumoresactancomo tram-pasdenitrgeno,compitiendoactivamentecon elhuspedporloscomponentesnitrogenadose incorporandoaminocidostantoparasuoxida-cin como para la sntesis proteica. Como la gluta-mina es el aminocido ms abundante, los tumores seconsideran trampasdeglutamina.As,exis-te un fujo neto de glutamina desde los tejidos del husped al tumor. Por el contrario, en el bazo, un rgano importante del sistema inmune, hay un au-mento de la actividad de la glutaminasa, que con-tribuyeadisminuirladisponibilidaddeglutamina paralaproliferacinlinfocitaria.Adems,lapro-gresin del tumor, asociada con un vido consumo de glutamina, conduce a una depresin en la activi-dad de las clulas NK, implicadas en la eliminacin de clulas malignas.Por tanto, la suplementacin de la dieta con glu-tamina puede producir efectos muy diversos en es-tos pacientes. Por un lado facilitara la actividad de las clulas NK. Por otro, el suministro exgeno de glutamina podra tener el efecto indeseable de ali-mentar al tumor. Hay que tener en cuenta, adems, que se pueden emplear anlogos de glutamina co-mo medicacin antitumoral, lo que complica toda-vamselpanorama. Variosestudiosclnicoshan demostrado,sinembargo,quelaadministracin de glutamina restaura la funcin de las clulas NK ymejoraelmetabolismoproteicoenlospacien-tes.Adems,laglutaminaaumentalaselectividad delosfrmacosantitumorales,alprotegeralpa-ciente del dao oxidativo a travs de un incremen-to del glutatin celular. Por otra parte, en estudios con pacientes con cncer que reciben radioterapia no se han observado efectos saludables derivados delaadministracindeglutamina,porloqueac-tualmente no existe consenso sobre su utilizacin en pacientes con cncer. No obstante, en un an-lisis reciente de las evidencias clnicas para el uso de nutricin enteral con glutamina se ha detectado que es til en la mejora de la mucositis en pacien-tes que han recibido quimioterapia.2.5. ProlinaLaprolinaesunaminocidodispensableque puedesintetizarsedesdeglutamatoy,asimismo, puede convertirse en este ltimo aminocido en el catabolismo nitrogenado. As, puede ser una bue-na fuente de glutamato y, a su vez, es utilizado por otrostejidoscomofuentedeenerga(verCaptu-lo 1.14).La prolina se incorpora en los tejidos proteicos y puede hidroxilarse hasta hidroxiprolina. Tanto la prolinacomolahidroxiprolinaseencuentranen cantidades elevadas en el colgeno. Las medias de ingesta diettica para la prolina se han establecido en 5,2 g/da, aunque los jvenes pueden llegar a in-gerir hasta 12 g/da.2.6. TirosinaEn los adultos sanos, la tirosina es considerada unaminocidodispensableporquepuedesinteti-zarseapartirdefenilalaninaenelhgado,enuna reaccincatalizadaporlafenilalaninahidroxilasa. Sin embargo, la actividad de esta enzima es baja en laenfermedadhepticayenelfallorenalcrni-co. Asimismo, en los recin nacidos, especialmen-teenlosprematuros,laactividaddelafenilalani-na hidroxilasa es relativamente baja, pudiendo ser la causa de la aparicin de fenilalaninemias transi-torias. En estas circunstancias, la tirosina es un ami-nocidoesencialydebeaportarseencantidades adecuadasenladieta.Laingestamediadetirosi-na es de 2,8 g/da, aunque en los adultos se alcan-zan dosis de hasta 6,4 g/da. La ubicuidad de la tiro-sina en los alimentos permite la aportacin de este aminocido en cantidades sufcientes incluso en si-tuaciones de enfermedad. 3. Derivados deaminocidos de inters nutricional3.1. CarnitinaLa L-carnitina (-hidroxi--trimetilamino-butira-to) es un derivado de los aminocidos lisina y me-tionina ampliamente distribuido en todos los teji-504Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...505. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contrerasdos de los mamferos y particularmente abundante en el tejido muscular. Es una molcula fundamental en la oxidacin de los cidos grasos y, por tanto, en el metabolismo energtico. Su funcin mejor cono-cida es la de actuar como lanzadera de los cidos grasos de cadena larga, facilitando su entrada a la matriz mitocondrial donde son oxidados. La L-car-nitina parece tambin propiciar la salida de cidos grasos de cadena corta desde la mitocondria al ci-tosol (ver Captulo 1.12).Otrasfuncionesdelacarnitinasonlaprotec-cin de la estructura de las membranas celulares y la reduccin de la produccin de lactato. Por otra parte, numerosas observaciones han enfatizado el papel de la carnitina en el control del ciclo celular. Varias evidencias sugieren que la apoptosis celular inducida por adicin de palmitato o estearato a los medios de cultivo se correlaciona con la sntesis de novo de ceramida; la carnitina inhibe la muerte ce-lular programada al prevenir la hidrlisis de la es-fngomielina y la consecuente sntesis de ceramida. Esteefectoesespecfcoparalaesfngomielinasa cida,quedisminuyesuactividadenpresenciade acetil-carnitina.3.1.1. MetabolismoLosrequerimientosdecarnitinasesatisfacen porbiosntesisendgenaapartirdelisinayme-tionina, llevada a cabo en el hgado y en el rin, y por la dieta. La leche y los productos lcteos, la car-ne y el pescado son fuentes ricas en carnitina. Por el contrario, los vegetales y los granos son fuentes pobres en este compuesto. La carnitina libre es ab-sorbida de forma prcticamente completa en el in-testino delgado. La proporcin de carnitina sinteti-zada depende de una serie de factores, tales como la carnitina de la dieta y la coexistencia de estados patolgicoscomoelfallorenal,ladiabetesmelli-tus, el abuso de alcohol, la isquemia del miocardio y el cncer.Enlavabiosintticadelacarnitina,loscuatro carbonos de la cadena y el nitrgeno derivan de la lisina, y los tres grupos metilo son aportados por la S-adenosil metionina (SAM). En todos los mam-feros,algunosresiduosdelisinapresentesenlas protenassonmetiladosporprotena-lisina-metil-transferasas que usan SAM como donante de gru-posmetilo.Elproductometiladoesunresiduo de 6-N-trimetil-lisinaqueseencuentraennume-rosasprotenas,comolashistonas,lamiosina,la calmodulinayelcitocromoc.La6-N-trimetil-lisi-na es liberada por protelisis y sufre cuatro reac-cioneshastaconvertirseencarnitina.Laprimera reaccin es una hidroxilacin catalizada por la tri-metil-lisina hidroxilasa. La segunda reaccin, catali-zada por la -hidroxi-trimetil-lisina aldolasa, libera glicina y -trimetilamino-butiraldehdo. Este ltimo compuesto es oxidado hasta -butirobetana por la accin de la correspondiente deshidrogenasa. Y en la ltima reaccin, la -butirobetana es hidroxilada por la -butirobetana hidroxilasa para dar carniti-na (Figura 10).Las dos reacciones de hidroxilacin estn catali-zadas por dioxigenasas que requieren hierro, -ce-toglutarato y un agente reductor tal como el cido ascrbico. Como es bien conocido, la fatiga es uno de los sntomas caractersticos de la defciencia de vitaminaC,queprobablementesedebealdfcit en la biosntesis de carnitina.Elsitiomayoritarioparalaformacindetri-metil-lisinaeselmsculoesqueltico,aunqueto-doslostejidostienencapacidadparacrearla,de-pendiendo de la biodisponibilidad de los sustratos. Una vez que la trimetil-lisina es hidroxilada dentro de cada tejido puede pasar a la circulacin sistmi-ca, y la -butirobetana es hidroxilada, fundamental-mente en el hgado y en el rin, para dar carnitina, que es distribuida de nuevo a otros tejidos.3.1.2. Utilizacin clnicaLadefcienciadecarnitinaenlaespeciehuma-nasedescribiporprimeravezen1973.Desde entoncessehandiagnosticadomsde100casos dedefcienciagenticadecarnitina.Elmecanis-mobioqumicoquedalugaraestainsufciencia parecedebersealasanomalasfuncionalesdeun transportador especfco de iones de carnitina. Es-tadefcienciapuedesersistmicaosimplemente mioptica,yprovocaunaseriedesndromesque incluyen debilidad muscular progresiva con infltra-cin lipdica del msculo esqueltico y concentra-cin reducida de carnitina muscular, cardiomiopa-ta,hipoglucemiagrave,concentracioneselevadas deamonioensangreycapacidaddisminuidade produccin de cuerpos cetnicos en respuesta al ayuno. 504Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...505. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina ContrerasLa defciencia de carnitina puede tam-bin ocurrir conjuntamente con otras al-teraciones metablicas tales como la aci-duria orgnica, o ser secundaria a algunos tratamientos mdicos como la dilisis re-nal, la nutricin parenteral de larga dura-cinyeltratamientoconcidovalproi-co. En pacientes con trastornos tubulares renales, en los cuales la excrecin de car-nitina puede ser excesiva, y en pacientes con hemodilisis, la defciencia secundaria decarnitinaesmuyfrecuente.Enestos ltimos, la insufciencia se debe a prdida de carnitina a travs de las membranas de fltracin,aunquetambinlasntesises-t disminuida.Numerososestudioshandemostra-do que la complementacin con carnitina mejora sensiblemente las complicaciones cardiacas y la capacidad para realizar ejer-cicio,ascomolasintomatologamuscu-lar, la hipotensin intradialtica y la anemia resistente a la eritropoyetina, normalizan-dolaactividadreducidadelacarnitina palmitoliltransferasa.LaFoodandDrug AdministrationdeEEUUhaaprobadola utilizacin de la carnitina, no slo para el tratamiento, sino tambin para la preven-cin de su defciencia en los pacientes so-metidos a hemodilisis. Aunqueeladultobiennutridopuede sintetizar probablemente cantidades ade-cuadasdecarnitina,elrecinnacidopa-rece tener unos depsitos reducidos, as comounabajacapacidaddesntesis.Es posiblequelacarnitinaseaunnutrien-tecondicionalmenteesencialparaelre-cinnacidoprematuro.Cuandolosre-cinnacidosnormalessonalimentados confrmulaslcteasexentasdecarni-tina,lasconcentracionesplasmticasde carnitinadesciendenyseasocianacon-centraciones plasmticas elevadas de ci-dos grasos libres y excrecin aumentada decidosdicarboxlicosdecadename-dia, aunque las implicaciones bioqumicas de estos hallazgos son inciertas. La leche humana contiene 50-100 nmol/ml de car-nitina. Sin embargo, los neonatos alimen-tados con frmulas a base de soja, o a losFigura 10. Biosntesis de carnitina.506Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...507. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contrerasque se les administra nutricin parenteral total, no recibencarnitinaexgena,loqueconduceaba-jas concentraciones plasmticas de este compues-to. Por todo ello, las recomendaciones internacio-nalesdecomposicindefrmulasinfantilespara lactantes durante el primer ao de vida incluyen la obligatoriedaddecomplementacinconcarnitina para alcanzar concentraciones similares a las de la leche humana.3.2. ColinaLacolinaesunaaminacuaternaria(trimetil-etanolamina) cuya presencia en los mamferos se conoce desde que se descubri y aisl de la bilis en la segunda mitad del siglo XIX. La colina es un componentedeladietaimportanteparalainte-gridaddelasmembranascelulares,elmetabolis-modelosfragmentosmonocarbonados,laneu-rotransmisin,lasealizacinintracelularyel transporteymetabolismolipdico.Estpresente como base libre y formando parte de fosfolpidos en la mayor parte de los alimentos, aunque se en-cuentra de forma ms abundante en los huevos, en lasvscerasanimales(hgado,cerebroypulmn), en una amplia variedad de carnes y vegetales, y en frutos secos. En los humanos, la colina desempea varias fun-cionesimportantes.Eslabiomolculaprecurso-ra de la fosfatidilcolina y de la esfngomielina, dos fosfolpidos estructurales que forman parte de las membranasbiolgicas,preferentementelocaliza-dos en la parte externa de las mismas, que sirven, adems,comoprecursoresdemensajerosintra-celularestalescomoeldiacilglicerololacerami-da(verCaptulo1.5).Losfosfoacilglicerolesque contienencolinarepresentanlosfosfolpidosms abundantesdelasmembranascelulares,constitu-yendo el principal depsito corporal de colina pa-raelhumano.Asimismo,lafosfatidilcolinaesun componente estructural destacado de las lipopro-tenasplasmticas,permitiendolaexportacinde quilomicronesylipoprotenasdemuybajadensi-dad.Adems,elsurfactantepulmonar,cuyocom-ponentemsimportanteesladipalmitoillecitina, previenelaadherenciadelassuperfciesinternas de los pulmones. La disminucin del surfactante en los pulmones de los nios prematuros causa el sn-drome de distrs respiratorio.Lacolinaestambinlaprecursoradedoslpi-dos implicados en la sealizacin celular, el factor Figura 11. Destinos metablicos de la colina.506Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...507. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contrerasde activacin de las plaquetas y la esfngosil-fosfo-rilcolina,ascomodeunneurotransmisor,laace-til-colina. Adems, la colina puede ser oxidada en-zimticamentehastabetana,ylosgruposmetilo de sta pueden ser utilizados para resintetizar me-tionina a partir de la homocistena, suministrando metionina para la sntesis proteica y para las reac-ciones de transmetilacin. Otro producto fnal de estareaccineslaglicina,porloquelacolinaes una fuente alternativa para este aminocido. La be-tana se requiere tambin por las clulas glomeru-laresrenales,comoosmolitosorgnicos,quele permiten adaptarse al estrs osmtico. Los desti-nos metablicos de la colina aparecen refejados en la Figura 11.3.2.1. EsencialidadEn 1912, Casimir Funk acu el trmino de ami-navitalparadescribirloscompuestosorgnicos que se necesitan ingerir con la dieta en pequeas cantidadesparaelmantenimientodelasalud;es-te trmino evolucion ms tarde hacia vitamina, ylacolinacumpleconelconceptodeladefni-cin original. Es una amina que tiene que ingerirse conladieta,aunqueloshumanospuedensinteti-zarla en pequeas cantidades a partir de la etano-lamina y de grupos metilo derivados de la metio-nina. La colina se requiere como nutriente esencial para algunas especies animales, como la rata, el co-baya, el gato y el perro, y, muy probablemente, pa-ra los humanos. La importancia de la colina como nutriente se de-be a los estudios pioneros relacionados con la insu-lina. En perros pancreatomizados con terapia insu-lnicasedesarrollabaesteatosishepticaymoran, mientrasquelaadministracindefosfatidilcolina pancretica prevena el dao heptico. Asimismo, en la rata se asoci la infltracin grasa con la defcien-cia de colina en la dieta. Adems, se sugiri que la te-rapia con colina podra ser til en la hepatopata al-cohlica. Por otra parte, en 1975 se descubri que la administracin de colina aceleraba la sntesis y li-beracin de acetilcolina por las neuronas. No obstante, la colina se ha considerado como un nutriente dispensable porque el resto de colina puede sintetizarse de novo por metilacin secuen-cial de la fosfatidiletanolamina y porque no ha podi-do demostrarse un sndrome de defciencia en los humanos, dada su presencia ubicua en los alimen-tos, as como las elevadas reservas corporales en los fosfolpidos de membrana. Sin embargo, existen varias lneas de evidencia que indican que la colina es esencial para los humanos:a) Las clulas en cultivo tienen un requerimien-toabsolutodecolinaparacrecerymuerenpor apoptosis en su ausencia.b) Los adultos humanos alimentados con dietas defcientes en colina muestran niveles plasmticos ms bajos de este compuesto.c) Los humanos desnutridos poseen concentra-ciones plasmticas bajas de colina.d) Los humanos nutridos por va parenteral du-rante periodos largos con soluciones que no con-tienen colina desarrollan alteraciones hepticas si-milares a las observadas en los animales defcientes en colina.En 1998, el Instituto de Medicina de la Academia NacionaldeCienciasdeEEUUclasifcporpri-meravezlacolinacomounnutrienteesencialpa-ra los humanos y dict las recomendaciones de in-gestaadecuada.Lasdemandasdietticasdecolina se modifcan a causa de sus interrelaciones metab-licas con otros nutrientes esenciales, como metioni-na, folato y vitamina B12, todos ellos implicados en el metabolismo de los fragmentos monocarbonados y, en particular, en las reacciones de metilacin. Con este tipo de interdependencia de nutrientes, la cla-sifcacin de la colina como nutriente esencial exi-ge demostrar que su tasa de sntesis no es sufcien-te para satisfacer las necesidades corporales cuando se dispone de los otros nutrientes (metionina, fola-to y vitamina B12) en cantidades adecuadas. As, se ha demostrado que en adultos sanos con un estatus normal de folato y vitamina B12 que ingieren una die-ta defciente en colina se desarrolla dao heptico, y la sntesis de novo de colina no es sufciente para sa-tisfacer sus requerimientos. Sin embargo, se necesi-ta ms informacin para conocer las necesidades de colina en mujeres, lactantes, nios y ancianos.3.2.2. Fuentes dietticas e ingestaLa colina se encuentra en los alimentos en forma libre o en forma esterifcada como fosfocolina, gli-cerofosfocolina,esfngomielinayfosfatidilcolina.La lecitina es una fraccin rica en fosfatidilcolina obte-nida a partir de la purifcacin comercial de fosfo-508Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...509. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contreraslpidos, y este trmino es a menudo intercambiable con el de fosfatidilcolina. La lecitina se aade a nu-merosos alimentos como agente emulsionante.Los huevos, el hgado, la carne de buey, la colifor, la soja y los cacahuetes son ejemplos de alimentos ricos en lecitinas; y la carne de buey, los cacahuetes, la lechuga, la colifor y el pan, de alimentos en los que la colina se encuentra en forma libre. La leche bovinamaduraylasfrmulaslcteasinfantiles,fa-bricadas a partir de ella, contienen aproximadamen-te 200 mol/l de cada una de las especies qumicas colina, fosfatidilcolina y esfngomielina, mientras que elcalostroylalechedetransicinincluyencanti-dades de tres a cuatro veces mayores. Las frmulas infantilesmanufacturadasapartirdeaisladospro-teicos de soja poseen un contenido de colina tres o cuatro veces superior al de las frmulas lcteas. El calostro y la leche de transicin humana tienen aproximadamente 2 mmol/l de colina, de los cuales 550 mol/l corresponden a colina libre, 400 mol/l a colina de fosfolpidos, y 800 mol/l a colina pre-sente en fosfocolina y glicerofosfocolina.Laingestamediadiariadecolinaseestimaen alrededor de 400 a 900 mg en el adulto, mientras queladefosfatidilcolinaenlospasesoccidenta-les oscila entre 6 y 10 g/da. En el caso del lactante, asumiendo una toma de leche de 150 ml/kg/da, la ingesta de colina es de 200-250 mol/kg/da, lo que supone de dos a tres veces la de un adulto. 3.2.3. Absorcin, metabolismo y excrecin3.2.3.1. AbsorcinLa colina de la dieta se absorbe a partir del lu-men del intestino delgado mediante un proceso de transporte activo. Antes de su absorcin, parte es metabolizada hasta betana y trimetilamina por las bacterias;lapropiabetanaesabsorbidaypuede servirenelorganismocomodonantedegrupos metilo.Noseconocenotroscomponentesdela dieta que compitan por el transporte de colina.Figura 12. Biosntesis de la fosfatidil colina. SAM: S-adenosil metionina; THF: tetrahidrofolato; CMP: citidn monofosfato; DAG: diacilglice-rol; CDP: citidn difosfato; CTP: citidn trifosfato; ADP: adenosn difosfato; ATP: adenosn trifosfato; PAF: factor activador de las plaquetas.508Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...509. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina ContrerasLas fosfolipasas A1, A2 y B pancreticas pueden liberar colina a partir de fosfocolina, glicerofosfo-colina y fosfatidilcolina. La colina libre, una vez ab-sorbida,alcanzalacirculacinportal.Asimismo, puede ser reutilizada en los enterocitos para for-mar fosfatidilcolina y entrar en la linfa a travs de los quilomicrones.Todos los tejidos acumulan colina por difusin y por transporte activo. Existe un mecanismo es-pecfco de transporte de colina en la barrera he-matoenceflicacuyavelocidadesproporcionala laconcentracindecolinasrica.Enelneonato, este transportador exhibe una capacidad muy ele-vada,quedisminuyeconlaedad.Porotraparte, el hgado capta colina en cantidad sufciente para explicar la desaparicin de la inyectada a la circu-lacin sistmica. Asimismo, la glndula mamaria y la placenta son dos rganos que captan y almace-nan colina en elevadas proporciones. La captacin activa de la colina por la glndula mamaria expli-ca por qu su concentracin en la leche es 60 ve-ces mayor que la encontrada en el plasma sangu-neo. El rin tambin acumula colina; parte de ella aparece en la orina, pero la mayor parte es oxida-da hasta betana. 3.2.3.2. Biosntesis de la fosfatidilcolinaLa biosntesis de fosfatidil colina tiene lugar por dosvas(Figura12).Enlavapredominante,o vaderecuperacin,lacolina,procedentede ladietaodeladegradacinendgenadefosfol-pidos,esfosforiladahastafosfocolinayconverti-da sucesivamente hasta CDP-colina y fosfatidilco-lina.Enlavaalternativa,obiosntesisdenovo, lafosfatidiletanolaminaesmetiladasecuencial-mente para formar fosfatidilcolina, utilizando como donantedegruposmetiloalaSAM,reaccinca-talizada por la enzima fosfatidiletanolamina-N-me-tiltransferasa. La va biosinttica de novo es muy activa en el h-gado, aunque se ha demostrado en otros muchos tejidos.Aproximadamenteentreun15yun40% delafosfatidilcolinahepticaprocededesntesis de novo, pero no se dispone de datos acerca de la colina obtenida por procesos de recambio celular de los fosfolpidos. Por lo que se refere a la ingesta diettica, la cantidad de fosfatidilcolina ingerida os-cila entre 6-10 g/da.3.2.3.3. Otras vas metablicasLacolinapuedeseracetiladahastaacetilcoli-na,reaccincatalizadaporlacolinaacetiltransfe-Figura 13. Biosntesis de glicina.510Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...511. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contrerasrasa en varios tejidos, especialmente en los termi-nales de las neuronas colinrgicas, aunque tambin est presente en otros tejidos, como la placenta. La biodisponibilidad de colina y de acetil-CoA infuen-cia la actividad de la colina acetil-transferasa. Asi-mismo, la colina puede ser oxidada sucesivamente hasta aldehdo de betana, precursor de la trimeti-lamina, y betana. Esta ltima cede un grupo meti-lo a la homocistena para regenerar metionina y se convierte en dimetilglicina, reaccin catalizada por la betana-homocistena metiltransferasa (Figuras 12y13).Estaltimareaccinesunaalternativa alavametablicaderegeneracindemetionina que utiliza metiltetrahidrofolato; por tanto, la coli-na supone un ahorro de metiltetrahidroflico en la sntesis de cidos nucleicos. Posteriormente, la di-metilglicina, en dos reacciones de dimetilacin , se convierte en glicina (Figura 13). As, la colina su-poneunsustratoalternativoalasntesisdeglici-na a partir de glioxilato y glutamato o alanina, reac-ciones catalizadas por glicina aminotransferasas, y a partir de serina (ver Captulo 1.14).Elfactordeactivacindelasplaquetas(PAF) (1-alkil-2-acilglicerol-3-fosfocolina)sesintetizaa partir de CDP-colina y el correspondiente 1-alkil-2-acilglicerol.ElPAFseformaenmuchasclulas sanguneas y otros tejidos, y agrega las plaquetas en concentraciones tan pequeas como 10-5 M; tiene tambin propiedades hipotensoras y ulcerognicas, y est implicado en una serie variada de respuestas biolgicasqueincluyenlainfamacin,laquimio-taxis y la fosforilacin de protenas.Laslecitinas,comotodoslosfosfolpidos,son degradadasactivamente.Estoesdebidoalapre-senciadeenzimasquepermitensudegradacin parcial o total. La fosfolipasa A2 cataliza la hidrlisis de la fosfatidilcolina para dar un lisofosfolpido y un cido graso que, a su vez, puede ser reacilado con unacil-CoAenpresenciadeunaaciltransferasa. Alternativamente,lalisofosfatidilcolinapuedeser atacada por la lisofosfolipasa formando glicerofos-focolina, que puede ser atacada por una hidrolasa liberandocolinayglicerol-3-fosfato(Figura 14). La fosfatidilcolina presente en los alimentos es hi-drolizada de esta manera por las enzimas digesti-vas, y la colina resultante es absorbida y reutilizada para la sntesis de fosfolpidos y de otras molcu-las biolgicas.3.2.4. Utilizacin clnica3.2.4.1. Colina en la gestacin y la lactanciaSe ha demostrado que la placenta humana es ca-paz de sintetizar colina de novo, adems de trans-portarlaefcientementeapartirdelplasmama-terno.Durantelagestacin,especialmenteenel tercer trimestre, las mujeres son ms susceptibles Figura 14. Va degradativa de la fosfatidil colina.510Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...511. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contrerasa desarrollar hgado graso, probablemente debido aquelosrequerimientosdecolinanosesatisfa-cenadecuadamente.Dehecho,elcontenidohe-ptico de colina disminuye de forma considerable en los animales desde el comienzo de la gestacin hasta el parto. La demanda de compuestos que contienen coli-na es muy elevada durante el crecimiento y el de-sarrollo, por lo que las necesidades diarias pueden exceder la capacidad de sntesis del recin nacido. Parecequelosneonatoshumanos,especialmente los recin nacidos prematuros, pueden precisar un suministro diettico diario de colina. La Academia AmericanadePediatraharecomendadoquelas frmulasinfantilescontengan7mgdecolinapor 100kcal. Estedato est basado enla cantidad de colina presente en la leche humana, que provee co-lina en forma de lecitina y de esfngomielina.3.2.4.2. Colina y enfermedad hepticaExistennumerosasinvestigacionesenanimales queindicanquelaingestacrnicainadecuadade colina provoca graves consecuencias, como altera-ciones del crecimiento y de la funcionalidad del ce-rebro, hgado, pncreas y rin. Sin embargo, slo hay un estudio publicado que examine los efectos de la ingesta inadecuada de colina en los humanos sanos.Estetrabajodemuestraqueladisminucin de los depsitos corporales de colina durante 3 se-manas eleva la alanina aminotransferasa, un indica-dor de dao heptico. Asimismo, varios estudios clnicos en pacientes sometidos a nutricin parenteral total con solucio-nes defcientes en colina han probado que se desa-rrolla esteatosis heptica y dao hepatocelular, que revierte al administrar colina. Por otra parte, el su-ministrodelecitinadosvecesporsemanaapa-cientesquerecibenNPtotaldurante6semanas aumenta las concentraciones plasmticas de colina hasta en un 50%. En el grupo tratado, las alteracio-nes hepticas disminuyen en un 30%. La administra-cin de cloruro de colina parece igualmente efecti-va para normalizar las concentraciones plasmticas (7-20 mol/l) y reducir las complicaciones hepti-cas. De cualquier forma, hay que sealar que la de-fciencia de colina en la NP total no es frecuente, ya que los lpidos utilizados contienen cantidades ele-vadas de fosfatidilcolina como agente emulsionan-te (una emulsin de lpidos al 20% contiene aprox. 13mol/l).Noobstante,sehaestimadoquelos pacientes sometidos a NP total necesitan durante la primera semana un aporte de 1.000-1.700 mol de fosfatidilcolina/da para mantener los niveles de colina plasmticos. Los suplementos utilizados por va enteral con-tienen colina, por lo que contribuyen a elevar los niveles plasmticos de los pacientes que han esta-dorecibiendoNP.Lasdietasricasenhidratosde carbono dan lugar a unas mayores necesidades de colina,yaquecondicionanunamayorsntesisde lpidosquetienenqueser envueltosadecuada-mente en forma de lipoprotenas.Se ha investigado la posibilidad de que la cirrosis alcohlica resulte, al menos en parte, de una inges-ta inadecuada de colina. Sin embargo, parece que el dao heptico se debe ms al efecto txico del al-cohol o de ste en combinacin con defciencia de otrosfactoresnutricionales.Encualquiercaso,la administracin de colina por va oral a enfermos ci-rrticos reduce la esteatosis heptica y la fbrosis. Asimismo se ha observado que el suministro de di-linoleil-fosfatidilcolina tanto a ratas como a prima-tes y humanos con hepatopata alcohlica mejora las alteraciones del metabolismo lipdico heptico (ver Captulo 4.31). Por otra parte, la defciencia de colina se asocia en roedores con una mayor incidencia de hepato-carcinoma y una mayor sensibilidad a los carcin-genosqumicos,probablementerelacionadoscon cambios en la actividad de la protena kinasa C. Sin embargo, no existen datos en humanos que hayan evaluado el papel de la colina en la prevencin del cncer.3.2.4.3. Colina y enfermedad cardiovascularLalecitinahasidoutilizadaparadisminuirlas concentracionesdecolesterolplasmtico,yaque lalecitina-colesterolaciltransferasa(LCAT)des-empeaunpapelfundamentalenlaeliminacin de colesterol de los tejidos perifricos (ver Captu-lo 1.11). Sin embargo, la ingesta de lecitina provoca slo una ligera disminucin del colesterol plasm-tico en los humanos. Por otra parte, el tratamiento con colina o con betana se ha empleado para re-ducir los niveles de homocistena plasmtica. Ade-ms, el tratamiento con betana resulta ms efcaz queeltratamientoconfolatoparanormalizarla homocistenaylametioninaplasmticasennios 512Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...513. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contrerascon homocistinuria. Por tanto, la ingesta de colina podracorrelacionarseconelriesgodeenferme-dad cardiovascular.3.2.4.4. Colina y demenciaLaadministracinoraldecolinacomocloruro decolina(2-5g)odelecitina(10-15g)elevalas concentraciones plasmticas de 10 a 40 mol. Do-sismselevadasdeestecompuestoaumentanlos niveles de acetilcolina, lo cual puede ser interesan-teenciertasenfermedadesneurolgicas,especial-mente en la vejez.Estudiosllevadosacaboenroedoressugieren que la ingesta diettica de colina durante la vida pos-natal temprana puede disminuir la gravedad de los dfcits de memoria en la vejez. La mayor parte de losestudiosrealizadosenhumanoshanempleado compuestosquecontienencolinaparatratar,ms que para prevenir, los sntomas de la demencia. Por tanto, se desconoce si la ingesta de colina podra ser til en la prevencin de la demencia senil.3.2.5. Recomendaciones internacionales de ingestas adecuadasNo existen datos sufcientes para establecer los requerimientosdecolina.Sinembargo,ssehan estimadolasingestasadecuadas.Comosehaco-mentado anteriormente, las necesidades de ingesta pueden ser infuenciadas por la disponibilidad die-tticademetionina,defolatoydevitaminaB12, adems de por el gnero, la gestacin, la lactacin y el estado de desarrollo. La Tabla 3 muestra las recomendaciones internacionales para las ingestas adecuadas de colina en los humanos del Institute of Medicine de los EE UU.3.3. PoliaminasLaspoliaminassonderivadosdelaornitinay delametioninaimplicadosenlamultiplicaciny en el crecimiento celular. Asimismo, son factores de crecimiento de las clulas cultivadas de mam-feros y de bacterias, y se considera que intervie-nen en la estabilizacin de clulas intactas, orgnu-los subcelulares y membranas. Las poliaminas ms importantes son la putrescina y sus derivados es-permidina y espermina, ambos polmeros del dia-mino-propano y del diamino-butano (Figura 15). Por sus mltiples cargas positivas, las poliaminas se unen con facilidad a los polianiones, como el DNA yelRNA,estabilizandoaestasmolculasycon-tribuyendo a su empaquetamiento. Las poliaminas tambinejercenefectosdiversossobrelasnte-sis proteica y actan como inhibidores de algunas protena kinasas.3.3.1. MetabolismoElsustratoparalasntesisdepoliaminases laornitina.Enelprocesodebiosntesisdepo-liaminas,laornitinaesdescarboxiladaporlaor-nitinadescarboxilasa(ODC)hastaputresci-na(1,4 diamino-butano),ystareaccionaconla Tabla 3.RECOMENDACIONES DEL INSTITUTE OF MEDICINE DE EE UU SOBRE INGESTAS ADECUADASDE COLINA EN LOS HUMANOS(mg/da)Lactantes0-6 meses12518 mg/kg7-12 meses15017 mg/kgNios1-3 aos2004-8 aos2509-13 aos375Adolescentesvarones14-18 aos550Adolescentesmujeres14-18 aos400Adultos varones19-> 70 aos550Adultos mujeres19-> 70 aos425Gestacin14-50 aos450Lactacin14-50 aos550Fuente: IOM (1999).512Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...513. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina ContrerasSAMdescarboxilada,quetransfereunrestode diamino-propanoparaformarespermidina(1,3 diamino-propano-1,4diamino-butano)liberando metil-tioadenosina. Una nueva reacin de la esper-midina con SAM descarboxilada genera espermina (Figura 16).Estasdosltimasreaccionesestn catalizadas por la espermidina sintasa y la espermi-na sintasa. La descarboxilacin de la SAM est ca-talizada por la SAM descarboxilasa. Tanto la ODC comolaSAMdescarboxilasasonenzimasinduci-bles de vida media muy corta, mientras que la es-permina y espermidina sintasas no son inducibles y resultan relativamente estables. As, la administra-cin de hormona del crecimiento a cultivos de c-lulasdemamferos,decorticosteroidesodefac-tordecrecimientoepidrmico(EGF)dalugara incrementos en la actividad de la ODC que oscilan entre 20 y 200 veces.Aunque la produccin de ornitina se lleva a ca-bopreferentementeenelhgadoporlaactividad de la arginasa-I, existe otra forma de esta enzima, denominada arginasa-II, presente en casi todos los tejidos, que puede generar la cantidad necesaria de ornitina para la sntesis de poliaminas. Asimismo, la prolina, dentro de la mitocondria, puede oxidarse hastapirrolina-5-carboxilatoyconvertirseposte-riormente de manera espontnea por hidratacin en semialdehdo glutmico, que por transaminacin con -cetoglutarato da lugar a ornitina (ver Captu-lo 1.14, apartado 5.4). Aunque la ODC es la enzi-malimitanteenlaproduccindepoliaminas,una segunda enzima, la arginina descarboxilasa (ADC), tambinsintetizapoliaminas;estaenzimadescar-boxilaarginina,perotambinornitina.Adems,la enzima agmatinasa puede utilizar la agmatina (argi-nina descarboxilada) como sustrato para la forma-cin de putrescina, tanto en humanos como en ani-males (Figura 17).La arginina no slo es el sustrato para la sntesis de poliaminas, sino que indirectamente estimula la sntesis de poliaminas al activar la liberacin de la hormona de crecimiento, que a su vez induce la li-beracin de IGF-1, dando como resultado fnal un incremento de la ODC. Por otra parte, la agmatina regula las concentraciones intracelulares de polia-minas al disminuir la actividad de la ODC y aumen-tarlaexpresindelaantizima,unaprotenaque hace que descienda la actividad de la ODC y que acelere su degradacin. Adems, tanto la agmatina como la antizima reducen la actividad del transpor-tador de poliaminas, limitando la captacin extra-celular de poliaminas. Ladegradacindelaspoliaminasserealizaen losperoxisomashepticosporlaactividaddela enzima poliamina oxidasa. Esta enzima oxida la es-permina hasta espermidina liberando perxido de Figura 15. Estructura qumica de las poliaminas.514Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...515. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contrerashidrgenoy-aminopropionaldehdo.Posterior-mente,enunareaccinsemejante,laespermidi-na se degrada hasta putrescina. Esta ltima es oxi-dadahastaamonioyanhdridocarbnicoporun mecanismo desconocido. Sin embargo, una propor-cin importante de las poliaminas circulantes son excretadas en la orina como conjugados, principal-mente como acetil derivados.Figura 16. Biosntesis de poliaminas.514Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...515. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contreras3.3.2. Utilizacin clnicaLaspoliaminaspresentesenlosalimentospue-den tener un papel potencial en el crecimiento y de-sarrollo del sistema digestivo, al menos en los neo-natos, ya que parecen necesarias para mantener un crecimientoydesarrolloadecuadosdelintestino. Susposiblesefectosteraputicossobreeltracto gastrointestinal y sobre la curacin de heridas estn siendo investigados en los ltimos aos.Laspoliaminasselocalizanencantidadeseleva-dasenlalechehumana.Sinembargo,enlasleches artifciales son prcticamente indetectables. As, los recinnacidosalimentadosconlechematernase benefcian de los efectos potenciales de estos com-puestos sobre el desarrollo intestinal y sobre la mi-crobiota del intestino grueso. Se ha sugerido que la captacindepoliaminaspreformadas,putrescinay espermidina,porlosenterocitospuedecontribuir amantenerelpoolintra-celulardepoliaminas.Las clulasintestinales,espe-cialmentelasclulasapi-cales,puedentransportar putrescinayotraspolia-minasencantidadesmuy altas, dada la gran afnidad del transportador por es-tas sustancias.Ladeplecintotal,tan-to endgena como exge-na, de poliaminas altera las propiedadesyfunciones delamucosaintestinal. Larestriccinseprodu-ce en dos situaciones: tras el ayuno y por la adminis-tracindeinhibidoresde lasntesis,especialmen-tela-difuorometilor-nitina.Duranteelayuno prolongado(24-48h)se originaundescensodel pesodelamucosaintes-tinal, con una disminucin concomitanteenlasnte-sisdeDNA,RNAypro-tenas,ascomoenlade poliaminas;elcontenido deputrescinasereduce en un 50%, y algo menos los de espermidina y esper-mina. De forma paralela, la actividad de la ODC baja entre un 50 y un 95% en todas las clulas a lo largo del eje cripta-vellosidad. Durante el periodo de ayu-no, la respuesta adaptativa consiste en la activacin del transporte basolateral y la captacin de poliami-nas desde la circulacin hasta el enterocito.La induccin del crecimiento mucosal coincide con un incremento en la actividad de la ODC, lo que in-dica que las poliaminas necesarias para el crecimien-to son sintetizadas de forma mayoritaria por esta en-zima, aunque la captacin de poliaminas procedentes de los alimentos puede tambin contribuir a restau-rar el pool intracelular con un menor coste energ-tico. No todas las poliaminas sintetizadas o captadas por los enterocitos son utilizadas para el crecimien-to;unaparteapreciabledelaputrescina,hastaun 30%,puedeseroxidadahastaamonioyanhdrido carbnico y servir de combustible metablico.Figura17.Compartimentacincelularyregulacindelasntesisdepoliaminas.ODC: ornitina descarboxilasa; ADC: arginina descarboxilasa. PT: transportador de poliaminas.516Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...517. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina ContrerasLa renutricin despus de la ciruga produce un incremento temprano pero transitorio de la acti-vidad de la ODC. La reperfusin tisular va seguida de un aumento rpido de la ODC muy parecido a lo que ocurre en la renutricin tras un periodo de ayuno prolongado.Aunque el incremento de la sntesis de poliami-nas es necesario en todos los procesos de repara-cin tisular, se desconoce hasta qu punto el sumi-nistro de poliaminas en la dieta puede desempear un papel relevante en la recuperacin de los teji-dos daados, especialmente el intestino y el hga-do,ascomoenlaregeneracindelamicrobio-ta intestinal. Adems, se sabe muy poco acerca de los efectos especfcos de determinados nutrientes sobrelaactividaddelaODCenelintestino.Por otra parte, la combinacin de tratamientos farma-colgicos con inhibidores de la ODC, activadores de la poliamina oxidasa y dietas exentas de polia-minas podra ser til en el control del crecimien-totumoral.Enestesentido,resultadosprelimina-res indican que la administracin de una dieta baja enpoliaminasesdeutilidadenlospacientescon cncer de colon.3.4. TaurinaLa taurina es una amina cuya estructura qumica correspondealcido-amino-etano-sulfnico;se trata de un compuesto ubicuo y representa la ami-naintracelularmsabundanteenlosmamferos. Unhombrede70kgcontieneaproximadamente 70 g de taurina, con una concentracin intracelular de 5-50 mM, mientras que los niveles plasmticos se sitan en 100 M. Aunque inicialmente se pens que la taurina era nicamenteelproductofnaldelmetabolismode los aminocidos azufrados, en la actualidad parece bien establecido que este compuesto interviene en los procesos de excitacin en el sistema nervioso central y en el msculo. Entre otras cosas, partici-pa en la funcin de la retina y del corazn, la esta-bilizacindelpotencialdemembrana,lamodula-cindeltransportedecalcio,laosmorregulacin, la neuromodulacin, el mantenimiento de la capa-cidad antioxidante y la inhibicin de la fosforilacin dedeterminadasprotenas,ademsdeserfunda-mental para la formacin de sales biliares conjuga-dasyparalafuncinleucocitaria.LaTabla4re-sume las funciones fsiolgicas ms importantes de la taurina.3.4.1. MetabolismoLos requerimientos de taurina se satisfacen con la ingesta diettica y por la sntesis de novo a par-tir de cistena. Lametabolizacindelacistenahastataurina ocurremayoritariamenteenelhgado.Lacistena esoxidadahastacidocistensulfnicoporlaen-zima inducible cistena dioxigenasa. El cisten sulf-nato puede descarboxilarse hasta hipotaurina me-diantelacistensulfnicodescarboxilasaopuede ser transaminado con -cetoglutarato hasta sulf-nilpiruvato, que espontneamente se descompone en piruvato y sulfto. Se desconoce si en la oxida-cinfnaldehipotaurinahastataurinainterviene una enzima especfca o la reaccin es espontnea en presencia de oxgeno. La Figura 18 muestra la va de sntesis de taurina a partir de cistena en el hgado. En otros tejidos existen otras vas alternati-vas para la sntesis de taurina, aunque cuantitativa-mente no son importantes. As, se puede sintetizar a partir de N-acetilcistena y glutatin.Al contrario de lo que ocurre en otros mamferos, como los roedores, la capacidad biosinttica de tauri-na en el hombre es limitada y el recambio escaso. Asi-mismo,algunostiposcelulares,comolosastrocitos, son capaces de sintetizarla, mientras que otros, como las neuronas, no pueden realizar dicha sntesis.Tabla 4. FUNCIONES FISIOLGICASDE LA TAURINA Formacin de cidos biliares conjugados Excrecin de colesterolOsmorregulacin y regulacin del volumen celularTransporte inico (Na+, Cl- e intercambio Na+-Ca2+) Inhibicin de la fosforilacin de protenas Funcin retiniana Formacin de N-clorotaurina en leucocitosEliminacin de compuestos carbonilo reactivos Desarrollo del feto y del recin nacido516Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...517. Gil Hernndez|F. Snchez de Medina Contreras3.4.2. Utilizacin clnicaLa defciencia de taurina se produce en monos j-venes, felinos y otros animales de laboratorio, pero no se considera un compuesto esencial para la es-pecie humana bajo circunstancias normales, ya que puede sintetizarse a partir de cistena. La ingesta de taurina es usualmente inferior a 200 mg/da y se de-befundamentalmentealatomadecarneypesca-do, siendo los niveles plasmticos dependientes del contenido de aminocidos azufrados de la dieta.3.4.2.1. Taurina y desarrollo del lactanteLosrecinnacidoshumanosalimentadoscon frmula, especialmente los recin nacidos prematu-ros, pueden tener un mayor riesgo de sufrir una in-sufciencia de taurina que los alimentados al pecho, ya que las frmulas basadas en leche de vaca con-tienenmuchamenoscantidaddeestecompuesto (1-3 mol/dl en las frmulas no suplementadas fren-te a 25-35 mol/dl en la le-che humana). Por otra par-te,sehadescritoquela actividaddelaenzimacis-tensulfnicodescarboxila-saesmuybajaenelpre-maturoymaduraenlas primerassemanasdespus delnacimiento.Estoexpli-caquesehayanobserva-dobajosnivelesplasmti-cosyurinariosdetaurina enlosrecinnacidospre-trminoencomparacin conlosalimentadosalpe-cho.Aunassemantienen las dudas acerca de la esen-cialidad de este compuesto, ya que no condiciona cam-bios de