2011-TERAPEUTICA-ANTICONVULSIVANTES

ANTICONVULSIVANTESANTICONVULSIVANTES

ANTIEPILEPTICOSANTIEPILEPTICOS

Epilepsia:Epilepsia:

Es una enfermedad crónica que se caracteriza por episodios críticos recurrentes, por crisis epilépticas, descargas paroxísticas, hipersincrónicas, excesivas e incontroladas de un gran número de neuronas.

EtiologEtiologíía:a:

Mecanismos de excitabilidad y falta de inhibición neuronal.

• Alteraciones cerebrevasculares• Traumatismos carneiencefálicos• Alteraciones del desarrollo• Tumores• Infecciones• Enfermedades degenerativas del SNC• Desconocidas (65%)

ClasificaciClasificacióón de las crisis:n de las crisis:

•• Crisis parcialesCrisis parciales:Simples: síntomas motores

síntomas sensitivossíntomas autónomossíntomas psíquicos

Complejas.

Parciales que evolucionan a generalizadas.

ClasificaciClasificacióón de las crisis:n de las crisis:

•• Crisis generalizadasCrisis generalizadas:Tónico‐clónicasAusencia típicaAusencia atípicaAtónicasMioclónicasTónicasClónicas

•• Crisis no clasificablesCrisis no clasificables.

FFáármacos antiepilrmacos antiepiléépticos:pticos:

Modifican la excitabilidad neuronal responsable de las crisis, actuando sobre los canales iónicos, favoreciendo la inhibición sobre la excitación, y así evitar o prevenir las mismas.

ClasificaciClasificacióón:n:

•• ClCláásicos de primera generacisicos de primera generacióónnfenobarbital, fenitoína, etosuximida y primidona.

•• ClCláásicos de segunda generacisicos de segunda generacióónncarbamacepina, valproato y benzodiacepinas.

•• Nuevos o de tercera generaciNuevos o de tercera generacióónngabapentín, lamotrigina, felbamato y vagabatrina, topiramato.

ClasificaciClasificacióón segn segúún mecanismo de n mecanismo de acciaccióón:n:

•• AcciAccióón sobre los canales de n sobre los canales de NaNa++ (evitan la potenciación postetánica):

Carbamacepina, Oxcarbamacepina, Lamotrigina, Fenitoína, Felbamato. Valproato y Topiramato (más débiles).

ClasificaciClasificacióón segn segúún mecanismo de n mecanismo de acciaccióón:n:•• AcciAccióón sobre el sistema GABAn sobre el sistema GABA:

1. Sobre el receptor: benzodiacepinas (loracepam, diacepam, clonacepam), barbitúricos (fenobarbital) y topiramato.

2. Inhiben la recaptación: tiagabina.

3. Inhiben la GABA‐transaminasa: vigabatrina.

4. Acción sobre la enzima GAD (glutamato descarboxilasa) (glutamato→GABA): valproato y gabapentín.

ClasificaciClasificacióón segn segúún mecanismo de n mecanismo de acciaccióón:n:•• AcciAccióón el sistema n el sistema GlutamatGlutamatéérgicorgico: (unión al receptor inhibiéndolo) topiramato y felbamato.

•• AcciAccióón sobre los canales T de calcion sobre los canales T de calcio: etosuximida, gabapentín, topiramato y lamotrigina.

•• OtrosOtros: pregabalina y levetiracetam.

Derivados Derivados trictricííclicosclicos((iminoestilbenos)Carbamazepinaiminoestilbenos)Carbamazepina::

•• Mecanismos de acciMecanismos de accióónn: actúan sobre los canales de Na+ dependientes de voltaje y bloquea el flujo Na+Ca++ hacia el interior de la neurona.

•• FarmacocinFarmacocinééticatica: absorción lenta en TD del 80%; se metaboliza en hígado dando metabolitos activos (10,11epóxido de carbamacepina); es inductor enzimático; alta unión a proteínas (80%); la concentración cerebral es similar a la plasmática; <1% se elimina por orina sin alterarse.


•• VVíía de administracia de administracióónn: VO

•• Reacciones adversasReacciones adversas: tiene buena tolerancia, y en general aparecen al comienzo del tto.

Dependiente de dosis: nauseas, vómitos, cefaleas, mareos, somnolencia, leucopenia, trombocitopenia, alt. enzimas hepáticas.

No dependientes de dosis: aplasia medular, reacciones cutáneas, miocarditis.


•• Interacciones medicamentosasInteracciones medicamentosas: los inductores de la citocromo P450 aumentan su aclaramiento; valproato eritromicina y propoxifeno inhiben la metabolización del metabolito activo (aumentan los ef. adversos).

Disminuye concentraciones de: ACO, dicumarínicos, PHT, LTG, VLP, CNZ.


•• Indicaciones terapIndicaciones terapééuticasuticas:

Crisis parciales simples, complejas y secundariamente generalizadas.

Dolor neuropático.

Trastorno Bipolar.

Convulsiones febriles.

Derivados Derivados trictricííclicosclicos. . OxarbamacepinaOxarbamacepina::

•• Mecanismos de acciMecanismos de accióónn: bloquea los canales de Na+ dep. de voltaje, modula los canales de Ca++ y aumenta la permeabilidad al K+.

•• FarmacocinFarmacocinééticatica: su absorción es completa y rápida; se metaboliza en hígado a 10‐monohidroxilado(MMH) responsable de la acción terapéutica y es eliminado por orina (ajuste de dosis en IR); unión a proteínas es variable.


•• VVíía de administracia de administracióónn: VO.

•• Reacciones adversasReacciones adversas:

Dependientes de dosis: somnolencia, ataxia, hiponatremia.

No dependiente de dosis: exantema.


•• Interacciones medicamentosasInteracciones medicamentosas: inductor de la CYP3a4. Disminuye concentración de ACO.

•• Indicaciones terapIndicaciones terapééuticasuticas: igual a la carbamacepina y en casos de falta de respuesta a esta.

HidantoHidantoíínasnas: Fenito: Fenitoíína.na.

•• Mecanismos de acciMecanismos de accióónn: bloquea los canales de Na+, estimula el ATP de la bomba Na+K+ disminuyendo la conductancia del Ca++ y aumenta la acción del GABA.

•• FarmacocinFarmacocinééticatica: absorción intestinal del 95%, lenta, disminuye con los alimentos, el embarazo; metabolismo y eliminación hepático (CP450); niveles máximos 4‐12 hs; semivida 22 hs; niveles estables a las 2‐4 semanas.


•• VVíías de administracias de administracióónn: IV, VO.


Dependientes de dosis: nistagmo, ataxia, visión borrosa, nauseas, vómitos, disartria somnolencia.

No dependientes de dosis: exantema, linfadenopatía, hiperplasia gingival, osteomalacia, hipertricosis, hiperglucemia.


•• Interacciones farmacolInteracciones farmacolóógicasgicas: Disminuyen su absorción: alimentación enteral, antiácidos, calcio.Disminuyen su metabolismo: fluconazol, valproato, amiodarona.Lo desplazan de la unión a proteínas: valproato, salicilatos.Modifican sus niveles por competir con la inducción enzimática: carbamacepina y fenobalbital.



Crisis parciales

Crisis generalizadas tónico‐clónicas.

Valproato:Valproato:

•• Mecanismo de acciMecanismo de accióónn: aumenta la concentración del GABA, bloquea los canales de Na+ e onhibe los neurotransmisores excitadores.

•• FarmacocinFarmacocinééticatica: absorción oral rápida y completa; alta unión a proteínas; semivida de 6‐18 hs.


•• VVíías de administracias de administracióónn: IV, VO.


Dependientes de la dosis: nauseas, vómitos, aumento de peso, alt. de tiempos de coagulación, trombocitopenia, temblor.

No de pendientes de la dosis: pérdida de pelo, hepatitis tóxica, pancreatitis, ovario poliquístico.


•• Interacciones farmacolInteracciones farmacolóógicasgicas:

Lo desplazan de la unión a proteínas: salicilatos, felbamato.

Aumenta las concentraciones de: fenobarbital, fenitoína, 10,11CBZ epóxido, lamotrigina.

No afecta a los ACO.



Crisis parciales

Crisis generalizadas tónico‐clónicas

Ausencias

Mioclonías

Convulsiones febriles

BarbitBarbitúúricos: Fenobarbitalricos: Fenobarbital

•• Mecanismos de acciMecanismos de accióónn: actúa sobre el receptor GABA, bloquea la entrada de Ca+ en el presinápticoimpidiendo la liberación de neurotransmisores excitadores.

•• FarmacocinFarmacocinééticatica: buena absorción oral; concentración máxima 1‐3 hs; metabolización hepática y el 25% se elimina por riñón sin alterarse; semivida en el adulto 70‐120 hs, RN 110‐400 hs.


•• VVíías de administracias de administracióónn: IV, VO, IM, rectal.


Dependientes de dosis: sedación, sme. Depresivo, depresión respiratoria, a la suspensión status epiléptico.

No dependientes de dosis: excitación paradójica, hiperactividad, exantema.


•• Interacciones farmacolInteracciones farmacolóógicasgicas: inductor de la CP450, disminuyendo los efectos de ACO, anticoagulantes, VPA, haloperidol.

Aumentan su concentración: VPA

Disminuyen su concentración: fenitoína.


•• Indicaciones terapIndicaciones terapééuticasuticas:Crisis en RNCrisis parcialesCrisis generalizadas tónico‐clónicasConvulsiones febrilesMiocloníasActividad anticonvulsivante, sedante, hipnótica y anestésica.

BenzodiacepinasBenzodiacepinas::

•• MecansimosMecansimos de accide accióónn: se unen al receptor GABAa. Bloquean descargas repetitivas de alta frecuencia.

•• BenzodiacepinasBenzodiacepinas usadasusadas: diazepam, lorazepam, clonazepam, clobazam.

BenzodiacepinasBenzodiacepinas::

•• Indicaciones terapIndicaciones terapééuticasuticas:Status convulsivoCrisis prolongadasEpilepsia alcohólicaConvulsiones febrilesConvulsiones en neonatalesTto. Coadyuvante (clonazepam y clobazam)

SuccinamidasSuccinamidas: : EtosuximidaEtosuximida

•• Mecanismos de acciMecanismos de accióónn: reduce la corriente de Ca++ en las neuronas talámicas, evitando la sincronización que posibilita las descargas.

•• FarmacocinFarmacocinééticatica: absorción oral rápida y completa; no se une a proteínas; se distribuye por todos los tejidos; metabolismo por CP450; de eliminación hepática (80%); semivida de 40‐60 hs.


•• VVíías de administracias de administracióónn: VO


Dependientes de dosis: nauseas, vómitos, diarrea.

No dependientes de dosis: psicosis, aplasia medular, dolor abdominal, exantema.


•• Interacciones farmacolInteracciones farmacolóógicasgicas:

Aumentan su concentración: valproato

Disminuyen su concentración: fenitoína, fenobarbital, carbamacepina, rifampicina.

No modifica la farmacocinética de otros fármacos.



Ausencias típicas

Mioclonías

Nueva generaciNueva generacióón:n:

•• No son para primera opciNo son para primera opcióón terapn terapééuticautica, sino como coadyuvantes de los de segunda generación en los casos de resistencia.

•• Mecanismos de acciMecanismos de accióónn: modifican el tono de los neurotransmisores, facilitando el tono GABAérgico y reduciendo el tono Glutamatérgico.

•• VVíías de administracias de administracióónn: VO.

Nueva generaciNueva generacióón:n:

• Felbamato

• Gabapentina

• Lamotrigina

• Vigabatrina

• Topiramato

FelbamatoFelbamato::

•• FarmacocinFarmacocinééticatica: absorción oral completa; niveles máximos 1‐4 hs.; metabolismo hepático; semivida de 20 hs.


Dependientes de dosis: anorexia, pérdida de peso, insomnio, nauseas, vómitos, cefaleas.

No dependientes de dosis: anemia aplásica (0,5%), insuficiencia hepática, aparecen en los primeros 6 meses de tto y suelen ser mortales.

FelbamatoFelbamato::


Epilepsia parcial grave o Sme. De Lennox‐Gastaut.

GabapentinaGabapentina::

•• FarmacocinFarmacocinééticatica: biodisponibilidad del 60%; su absorción disminuye a altas dosis (transporte activo); se elimina inalterado por riñón; niveles máximos 2‐4 hs; nevilesestables a los 2‐3 días; semivida de 5‐9 hs.

•• Reacciones adversasReacciones adversas:Son dependientes de la dosis: aumento de peso, somnolencia.

GabapentinaGabapentina::


Crisis parciales y secundariamente generalizadas.

Dolor neuropático.

Trastornos psiquiatricos.

Temblor esencial.

LamotriginaLamotrigina::

•• FarmacocinFarmacocinééticatica: absorción oral completa; niveles máximos a 1‐3 hs.; el metabolismo hepático da una forma inerte que se elimina por riñón; semivida de 24‐41 hs.

•• Reacciones adversasReacciones adversas:Dependientes de dosis: insomnio, irritabilidad, mareos, cefaleas (poco frecuentes), nauseas. No dependientes de dosis: exantema.

LamotriginaLamotrigina::


Puede ser usada como monoterapia para epilepsias parciales.

Epilepsias generalizadas.

Sme de Lennox‐Gastaut.

VigabatrinaVigabatrina::

•• FarmacocinFarmacocinééticatica: buena absorción oral, con biodisponibilidad del 100%; se elimina inalterada por orina; semivida en adultos jóvenes de 4‐7 hs y en ancianos de 8‐14 hs.

VigabatrinaVigabatrina::


Dependientes de dosis: somnolencia, cansancio, cefaleas, aumento de peso, agitación, temblor, psicosis, depresión.

No dependiente de dosis: reducción concéntrica de la visión.


Sme. De West o espasmos infantiles.

TopiramatoTopiramato::

•• FarmacocinFarmacocinééticatica: buena absorción oral con 100% de biodisponibilidad; se metaboliza por la CP450 a metabolitos inactivos; se elimina por riñón.

•• Reacciones adversasReacciones adversas:Dependientes de dosis: somnolencia, anorexia, pérdida de peso, parestesias, alteración en el lenguaje.No dependientes de dosis: litiasis renal, acidosis metabólica, anhidrosis.

TopiramatoTopiramato::


Epilepsias parciales.

Epilepsias generalizadas idiopáticas.

Sme. De Lennox‐Gastaut.

Conceptos generales del Conceptos generales del ttotto.:.:

• Después de una primer crisis el riesgo de recidiva es menor del 40 %, por lo que no siempre es necesario iniciar tto.

• Este riesgo aumenta luego de la segunda crisis al 80 %.

• Iniciar tto con un solo fármaco y titulando la dosis.

• En las mujeres, planificar los embarazos, por el riesgo a malformaciones congénitas (mayor con valproato y menor con carbamacepina y lamotrigina)

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