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Santa Ana de Coro, Abril de 2010 UNEFM Área de Ciencias de La Salud. Cátedra de Morfofisiopatología II Quinto Semestre. Prof. Dr. Celso González Medina Gastroenterólogo. Hepatólogo. Endoscopista. D I N A M I C A I TUMORES DEL HÍGADO Y DE LAS VÍAS BILIARES

CONTENIDO:

1.- Tumores Benignos: Adenomas, Hemangiomas, cistoadenomas biliares, leiomiomas,

linfangiomas y otros.

Lesiones Seudo tumorales:

a) Hiperplasia Nodular Focal y

b) Hamartoma Mesenquimatoso.

2.- Tumores Epiteliales Malignos:

a) Carcinoma Primitivo de Células Hepáticas y sus variantes:

1. Carcinoma Fibrolamelar,

2. Carcinoma Colangiocelular,

3. Hepatoblastoma y

4. Hepatocolangiocarcinoma.

b) Carcinoma Primario del epitelio biliar ductular (Obstrucción Maligna de Las

Vías Biliares), ej.: Tumor de KLATSKIN.

c) Tumores Mesenquimatosos Malignos Primarios del Hígado:

1. Sarcoma Primario,

2. Angiosarcoma,

3. Hemangioendotelioma Epitelioide

3.- Tumores Metastásicos.

4. Tumores carcinoides.

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1.- TUMORES BENIGNOS: Adenomas, Hemangiomas, Cistoadenomas biliares, Leiomiomas, Linfangiomas, Otros. ADENOMAS: Principales Características: Están constituidos por hepatocitos normales los cuales asientan en un hígado normal. No contienen espacios porta ni células de Kuppfer y están rodeados por tejido hepático normal. Incidencia: Muy alta debido al uso generalizado de anticonceptivos orales. Anatomía Patológica: Macro: Tumor único de forma globular, blando, no encapsulado, de 5 a 15 cm de diámetro. Al corte: Muestra áreas necróticas o hemorrágicas sin fibrosis. Micro: Se aprecian hepatocitos normales distribuidos en cordones, bien delimitados. Frecuentemente se puede observar hemorragia intra tumoral. Ocasionalmente puede encontrarse Adenomas Múltiples en el hígado a eso se le denomina: Adenomatosis Hepática. PATOGENIA: Se ha demostrado que en la génesis de estos tumores interviene el uso prolongado de estrógenos. CLÍNICA: Edad: Entre 15 y 45 años. La mayoría son asintomáticos. Principales síntomas: Dolor abdominal, masa abdominal palpable, y cuando hay ruptura (espontánea) del tumor, se origina: hemoperitoneo agudo. DIAGNOSTICO: Las pruebas de funcionalismo hepático son normales y al igual que el alfa feto proteína, son de poca utilidad diagnóstica. En cambio son muy útiles la Ultrasonografía (US) y la Tomografía Axial Computarizada (TAC). La Arteriografía es un método diagnóstico invasivo de mayor utilidad en este tipo de tumor, por tratarse de lesiones muy vascularizadas. HEMANGIOMAS: Son los tumores hepáticos benignos más frecuentemente encontrados (hallazgos de autopsias: 2 a 5 % de la población general) con el uso cada vez más difundido del ultrasonido como método diagnóstico no invasivo de las lesiones hepáticas. Incidencia: Ataca por igual a ambos sexos. Tampoco influye la edad. Su tamaño por lo general es pequeño (4 cms. de diámetro). Son casi siempre únicos, bien definidos y de ubicación indiferente. ANATOMÍA PATOLÓGICA: Macro: Son tumores blandos, con contenido sanguíneo oscuro o con coágulos. Micro: Están constituidos por grandes canales vasculares.

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CLÍNICA: Son asintomáticos, de diagnóstico casual. Pero cuando son de gran tamaño pueden cursar con dolor y si se rompen, originan hemoperitoneo agudo espontáneo. DIAGNOSTICO: El Ultrasonido abdominal constituye hoy en día el método más sencillo y eficaz. También son de gran utilidad la Resonancia Magnética (RMN) y la Arteriografía Selectiva usando glóbulos rojos marcados con tecnecio (Tc99). LESIONES SEUDO TUMORALES: HIPERPLASIA NODULAR FOCAL: Constituye una malformación habitualmente aislada, la cual aparece a cualquier edad y en cualquier sexo. ANATOMÍA PATOLÓGICA: Macro: Se trata de lesiones circunscritas, no encapsuladas, de consistencia firme, de tamaño variable y la superficie hepática que lo cubre, se muestra umbilicada. Al corte muestra nódulos con esclerosis fibrosa estrellada central muy característica. Micro: Predomina el tejido colágeno maduro con escasas células e infiltrado inflamatorio moderado. PATOGENIA: Posiblemente esta lesión, se deba a una respuesta secundaria a un proceso inflamatorio

arterial y su mayor tamaño puede asociarse a efecto trófico ocasionado por hormonas estrogénicas. CLÍNICA: Es asintomática y casi siempre se descubre por casualidad. Se ha observado la aparición de hemoperitoneo espontáneo asociado al uso de anticonceptivos orales. DIAGNOSTICO: El Ultrasonido, la TAC y la Laparoscopia son de utilidad. Muchas veces es en el pabellón quirúrgico o en la mesa de autopsia donde con más frecuencia se hace el diagnóstico. 2. TUMORES EPITELIALES MALIGNOS DEL HÍGADO. a) CARCINOMA PRIMARIO DE CÉLULAS HEPÁTICAS (CPCH). También llamado: CARCINOMA HEPATOCELULAR (CHC) O HEPATOCARCINOMA (HC). Tumor maligno primario del hígado originado a partir de células hepáticas parenquimatosas. Sinonimia: Carcinoma Hepatocelular (CHC), Hepatocarcinoma (HC).

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Prevalencia: Esta enfermedad maligna puede verse en cualquier parte del mundo, pero donde se ha encontrado en cifras muy elevadas es en la población negra africana, en especial en MOZAMBIQUE, así como también en Asia (Taiwán). Incidencia: Es alta en regiones tropicales y subtropicales del mundo, principalmente en las áreas y poblaciones señalados arriba. ETIOPATOGENIA: En el origen de este tumor maligno del hígado, se han implicado en la actualidad varios agentes, tanto virales como químicos, por ejemplo: VIRUS de la hepatitis humana B y C. Así en Taiwán más del 90 % de los casos reportados con CHC han evidenciado serología positiva para hepatitis viral B o sea que han sido antígeno de superficie positivo para dicha hepatitis (Ags HB +Vo.). En cuanto al Virus C, actualmente se sabe, que se complica originando una elevada cronicidad, lo cual conduce a un mayor número de casos de cirrosis hepática y de degeneración tumoral maligna del hígado. Otros agentes carcinogénicos son: Alcohol etílico, Aflatoxina o sea una mico toxina hepatocarcinogénica producida por un hongo llamado: Aspergillus Flavus. También han sido implicados el uso continuo de anticonceptivos orales, esteroides anabolizantes (esteroides androgénicos), el Thorotrast el cual se usó hace años como medio de contraste radiológico, actualmente en desuso; el Tabaquismo, Parásitos (Clonorchis Sinensis) y Deficiencia congénita de alfa 1 antitripsina, entre otros. ENFERMEDADES ASOCIADAS CON CHC: Cualquier enfermedad que origine regeneración de los hepatocitos parece predisponer a hepatocarcinogénesis, por ejemplo: Cirrosis hepática viral o alcohólica, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria y el Síndrome de Budd Chiari. PATOGENIA y FISIOPATOLOGÍA: Mecanismos de la carcinogénesis: Todavía no ha sido dilucidado el mecanismo de la carcinogénesis, ya que no se ha identificado ningún oncogén particular que se active dentro del hepatocito. Hasta ahora los más estudiados han sido los virus causantes de la hepatitis viral B y C. En cuanto al virus B, hoy sabemos que éste al colonizar al hepatocito, integra su ADN al núcleo de dicha célula, así cuando el hepatocito se divide, lleva en su genoma a dicho agente viral, lo cual inducirá a una mutagénesis alterada con evidente capacidad carcinogénica. Por otra parte, se ha demostrado que pacientes que cursan con este tumor, son antígeno de superficie positivos (AgsHB+vo), en quienes a menudo se demuestra la existencia de este antígeno en el citoplasma de los hepatocitos, como se ha demostrado con tinciones especiales mediante técnicas de inmunohistoquímica e inmunoflorescencia, donde ellos adquieren la apariencia característica de “vidrio esmerilado”. De igual manera ha sido implicado el virus causante de la hepatitis C, el cual evoluciona originando un elevado número de casos de hepatopatía crónica; y finalmente el abuso

alcohólico sobre todo en sujetos predispuestos genéticamente, en quienes es causa frecuente de enfermedad alcohólica crónica del hígado, con posterior transformación maligna.

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ANATOMÍA PATOLÓGICA: El CHC es un tumor maligno que está constituido por células parecidas a los hepatocitos normales. Se trata de un tumor muy arterializado. Suele desarrollarse en un hígado

cirrótico lo cual lo hace bien diferenciado. Si asienta sobre una hepatopatía no bien consolidada, será menos diferenciado. Macro: El aspecto del hígado cirrótico es de superficie nodular. Tumor de consistencia blanda, color blancuzco o amarillento verdoso. Macroscópicamente el CHC puede clasificarse de acuerdo al: - Modo de crecimiento, - Límite con el parénquima, - Número de masas tumorales y - A su tamaño. De esta manera encontramos los siguientes tipos: -Expansivo,

-Diseminado,

-Multifocal y

-Pequeño o diminuto.

Micro: Se distinguen los siguientes tumores: -Bien Diferenciado,

-Poco Diferenciado y

-Anaplásico (muy mal diferenciado).

CLÍNICA: Como ha sido señalado, este tumor maligno se desarrolla en pacientes que tiene antecedentes de hepatopatía crónica. Los síntomas principales son: Malestar general, dolor abdominal, sensación de plenitud abdominal, anorexia, masa abdominal palpable, pérdida de peso, edema periférico (miembros inferiores), ictericia, FIEBRE de causa desconocida, náuseas, hematemesis o melenas. DIAGNÓSTICO: Se hará con base principalmente a los hallazgos clínicos ya descritos, en la demostración de lesiones focales en el parénquima hepático mediante el empleo de US, TAC, RNM y mediante la demostración en el laboratorio del antígeno oncofetal: Alfa Feto Proteína (alfa-FP). La BIOPSIA del hígado mediante cualquiera de los métodos que se emplee para tomarla, constituye la prueba confirmatoria de la existencia de esta lesión maligna hepática. No obstante, hay que señalar, el gran riesgo que acarrea este procedimiento invasivo debido a que se complica frecuentemente con hemorragias serias. CARCINOMA HEPATOCELULAR FIBROLAMELAR: Constituye del 1 al 9% de todos los casos de CHC. Ocurre en hígados no cirróticos. El diagnóstico diferencial debe hacerse con: El adenoma, la Hiperplasia Nodular Focal, el Hepatocarcinoma y el hepatoblastoma. Se diferencia de dichas patologías en cuanto a: La edad del paciente, la ausencia de enfermedad hepática pre existente, sus características imagenológicas, los niveles de alfa feto proteína y a la distribución del tumor.

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Patología: Como se ha afirmado, este tumor no se desarrolla en hígado cirrótico. Aunque en ocasiones, se pueden observar áreas de tumor fibrolamelar en carcinomas hepatocelulares. La apariencia microscópica de este tumor es distinta por la presencia de grandes hepatocitos poligonales bien diferenciados con abundante citoplasma eosinofílico y granular rodeado por un estroma fibroso grueso en bandas lamelares. Es frecuente la acumulación de bilis dentro del tumor. Usualmente se observa en pacientes jóvenes con una incidencia pico a los 23 años de edad. En cuanto al pronóstico es mucho mejor si le compara con el hepatocarcinoma e incluso es factible se ser resecado quirúrgicamente.

b) Carcinoma Primario del epitelio biliar ductular (OBSTRUCCIÓN MALIGNA DE LAS VÍAS BILIARES) Recientemente se ha visto una incidencia cada vez mayor de lesiones malignas de las vías biliares, lo cual se explica debido al uso de mejores y más sofisticados métodos exploratorios de dichas estructuras. En orden de frecuencia estas lesiones neoplásicas malignas atacan en primer lugar a la Vesícula Biliar, seguido de la Ampolla de Vater y finalmente de las Vías Biliares. TUMORES MALIGNOS DE LAS VÍAS BILIARES EXTRAHEPÁTICAS: Se clasifican según su localización, de la siguiente manera:

1. Tercio Superior: Ubicados en la confluencia de las vías biliares con el Conducto Hepático Común, ejemplo: Tumor de Klatskin. 2. Tercio Medio: Cuando se sitúan en el Colédoco o vía biliar principal y 3. Tercio Distal: Cuando asientan en el duodeno o en la ampolla de Vater.

EPIDEMIOLOGÍA: Hemos mencionado con anterioridad que el posible aumento de la incidencia de estas lesiones malignas se deba al uso de métodos exploratorios de las vías biliares, cada vez más eficaces. Incide mayormente en personas en edades comprendidas entre 50 y 70 años. ETIOLOGÍA: Se desconoce. Se especula mucho con respecto al origen de estas lesiones. ANATOMÍA PATOLÓGICA: Predominan los adenocarcinomas bien diferenciados. Macroscópicamente se distinguen tres variantes: Papilar, Nodular y Difuso. CLÍNICA: Las principales manifestaciones clínicas son las observadas en la ictericia obstructiva: Ictero general e intenso, lesiones de la piel debidas al prurito, dolor abdominal, puede existir ascitis, malestar general, anorexia, pérdida de peso, caquexia, náuseas, vómitos, orinas oscuras y heces pálidas (acolia). DIAGNÓSTICO: Se hará con base fundamentalmente en: La clínica ya descrita, y en la alteración de las pruebas de funcionalismo hepático para ictericias: (BRBT y Fraccionada, Fosfatasas Alcalinas, Aminotransferasas (ALT-AST), Colesterol total y fraccionado, fosfolípidos, gamma glutamyl transferasa, hierro sérico) y es muy importante, determinar presencia de

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sangre oculta en heces, para descartar lesiones de la ampolla de Vater. Estas lesiones a menudo cursan con ictericia intermitente. La imagenología es de mucha ayuda: US, TAC, así como el empleo de la Colangio Pancreatografía Retrógrada Endoscópica (CPRE), la Colangio Resonancia Magnética y la Colangiotransparietohepática (CTPH) útiles estos dos últimos procedimientos, cuando no es posible canular la papila de Vater. c) TUMORES MÉSENQUIMATOSOS MALIGNOS PRIMARIOS DEL HÍGADO Son menos frecuentes que los tumores epiteliales hepáticos. Se describen tres tipos principales: - Angiosarcoma, - Sarcoma primario y - Hemangioendotelioma Epiteliode ANGIOSARCOMA: Es el más frecuente de este grupo de tumores mesenquimatosos malignos. Se origina a partir de las células endoteliales de los sinusoides. Se le conoce también con los siguientes nombres: Hemangiosarcoma o Hemangioendotelioma Maligno.

ETIOLOGÍA: Es desconocida. Se ha incriminado a un grupo de sustancias químicas como el colorante Thorotrast, insecticidas arsenicales, cloruro de vinilo, anabolizantes y el agua contaminada. ANATOMÍA PATOLÓGICA: Se sustenta en los hallazgos que proporciona el examen morfológico del hígado. MACRO: La lesión tumoral afecta a ambos lóbulos. Se observan nódulos múltiples blanco grisáceos. Invade tanto al sinusoide como a las venas hepáticas y a la porta, encontrándose focos hemorrágicos, que ocasionalmente forman cavidades llenas de sangre. Finalmente invade al tejido hepático circundante pero el parénquima hepático restante puede ser normal. MICRO: Se describen tres patrones histológicos diferentes, los cuales a veces pueden coexistir en el mismo paciente:

a) Patrón sinusoidal, b) Patrón sólido y c) Patrón cavernoso.

CLÍNICA: Incide con mayor frecuencia en adultos. La evolución clínica en este tumor es muy

agresiva, en comparación con los otros dos que conforman este grupo, los cuales evolucionan tórpidamente. Como síntomas principales encontramos: Malestar general, anorexia, pérdida de peso, dolor en cuadrante superior derecho del abdomen, ascítis hemática y hepatomegalia. Ninguna prueba de funcionalismo hepático es específica. 3. TUMORES METASTÁSICOS: INCIDENCIA: El hígado constituye la localización más frecuente de los depósitos tumorales metastásicos. PRONÓSTICO: En general, es muy malo.

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METÁSTASIS EXTRA HEPÁTICAS: Son mucho más frecuentes que como MT hepáticas aisladas. Las MTs generalizadas cursan con un pronóstico peor que cuando se encuentran solamente en el hígado. DIAGNÓSTICO: Se utiliza para facilitarlo la investigación de Pruebas de Funcionalismo hepático como Gamma glutamyl transferasa y la 5 Núcleotidasa, las cuales ayudan muy poco. En cambio, sin son de utilidad: El ultrasonido abdominal y la tomografía axial computarizada. 4. TUMORES CARCINOIDES: Se ha usado el término “CARCINOIDE “, para describir tumores que se diferencian de los cánceres por su comportamiento más benigno, a pesar que son similares en su aspecto macro y microscópico. Los tumores carcinoides del hígado suelen ser depósitos secundarios, procedentes de carcinoides primarios gastrointestinales, y con menor frecuencia de carcinoides bronquiales. ETIOLOGÍA: Son tumores sólidos que se originan a partir de células enterocromafines o semejantes, las cuales son constituyentes del sistema neuroendocrino difuso, esparcido por todo el organismo. ANATOMÍA PATOLÓGICA: MACRO: La localización más frecuente de los carcinoides primarios es en: Apéndice, intestino delgado, estómago y colon. Son esféricos, submucosos y de color amarillo. MICRO: No son encapsulados y las células que lo constituyen son poligonales, de aspecto uniformes. CLÍNICA: Estos pacientes se caracterizan por presentar frecuentemente: Sofocación, rubor facial,

diarrea, asma bronquial y enfermedad cardiaca. DIAGNÓSTICO: Consiste en investigar la presencia de numerosas hormonas segregadas por este tipo de tumor, ejemplos: SEROTONINA (5HT), Calicreína, Sustancia P, Neurocinina A, Neuropéptido K, Prostaglandinas, etc., BIBLIOGRAFÍA: Tratado de Hepatología Clínica. Tomo II. Juan RODÉS. Sección 22. Páginas 1183 - 1263