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ICY!~ICIA Y COLE$W IS

Fonnacl6n de 10 bllfl'tubllo

y Nt b I i r s - .fl__ ogld de:la let!ftcb

CQlestasIS

INSUFlClENCIA H E P A T I C A

VClRROSlS

~lllotflll1ep~

\O~fkUCCI6N ALt:llJJQv eNOSO bE SAL ib A

Trombo$ls de las venessupr~(Jticas (stnclrome

de tl l .lclc!,-Chiati)Enfe rmeQad venoocluslv:o

HEPATO PAT iA ASO ctADA ALEMBARAZO . ,

'HipeTtension porial

CartocJrcu{fos porto$/st6mlcO$

Esplenomegalla

ES ' r8ATOS lSHEPAT ICAAGUDAMLJ :MBAWO

' COLEstAS IS INTRAHEPAT ICA

~ .EL : I :MBARAZb

COM P,L ICACIONES .HEPATICAS DE LO S

TRA;SPLANT~S D E

QRGANOS 0 DEMEDU lAOSEA z

)O~~~D: :~~~Lg; lCA.

r, M E bU LA O S eA

ENFERMEDAD DE IN JER JOCONTRA HU~S P ~tl Y RECHA.zODEL TRAS~LANTE l- IEPAT lCQ

L ES IO N NO IN M UN IT A~ IA D ELA LO IN JERTO HEPAT ic a

ENFERMEDAOESINFECCIOSAS

HEP ATITISVIRALVlrus·de 10hepatHis A

Virus de 10 hepatltl$ B

Virus de 10 hepatitis C

V iru s d e 1 0 h e p atitis b

Virus de 10hepatitisE

o ne s v ir us de la hepojit js

Sindromes cllnicopotologlcos

Esfedo de portador

lnfecci6n asinfomatica

Hepatitis viral aguda

Hepatitis viral cran/bd

Hepatitis fulmlnante

,.

d lRR oS IS B IL IAR S~~U :NDA IM

C IRROS IS B IL IAR PR IMAR J J

COLANG IT jS ESCLEROSM ITE .PR IMA ,R IA

A LTERAC IONESPE L ARBO l B IL Ii \R

TRASTORNOSCIRCULATORIOS

A L TE R AC I9 N D E ~ F LU JOS ANGUIN F ,O QUE L L EGAALH iGADO

Compromiso de 10~rteriQhepatica

oestrucelen y trombosis

de la vena porta

T UM qR ES Y AF EC CIO NE STUMORALES

H IPERPLAS IASNODULARES

L a v ia b Jlla r

MALF.ORMACIONESCONGENrrAS

EN FER fJlED AD ES D R LA

V ES IC UL A B IL IA R

COLEL IT IAS IS (CA lCULOSB-1 lARES)

COLECIST lT lS

ENFERMEOAoesp~LOS CONQUCTOSB IUARES ,

EXTRAHEPATICOS

COLE[)( ! )COLITJASIS ' YCOLANG lT lS ASCENDENTE

ATR~S IA B IUAR

QUISTESDELCOL£ :DOCO

TUMORES

C AR CIN OM A D E lA VEsiC ULABILIAR

CAR CINO MA D E LO SCONDUCTOS B IL IA R ES

EXTRAHEPAJ ICOS

8

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882 • Capitulo 19 EL HiGADO Y LAS ViAS BIUARES

EIhigado

ANATOMiA NORMAL

El cuadrante superior derecho del abdomen, 0 hipocondrio

derecho, esta ocupado por e] higado y la vesicula y vias bilia-

res que 1 0 acompaiian.

Srtuado en el cruce de caminos entre el aparato digestive

y el resto del organismo, el higado es el responsable del

enorrne trabajo queconlleva el mantenimiento de Ia homeos-

tasis rnetabolica, que supone el procesamiento de los ami-noacidos, carbohidratos, llpidos y vitamin as de la dieta, la

sintesis de las protein-as del suero y la destoxificacion y ex-

creci6n bacia la bilis de los productos de desecbo endogenosy de las sustancias biologicas extrafias contaminantes, Par

tanto. las consecuencias de las enfermedades hepaticas tie-

nen un gran alcance,

El hfgado de un adulto normal pesa entre 1400 y 1600 gra-

rnos, y representa el 2.5 % del peso corporal. Recibe la sangre

a traves de Ia vena porta (60 a 70 % del flujo sangufneo hepa-

tico) y de 1 3 arteria hepatica (30 a 40 %) que penetran, ambas,por e1hilio hepatica 0 porta hepatis; el conducto biliar hepati-

ca comun sale por esta misma zona. Las primeras rarnas de La

arteria, la vena ye1 couducto biliar se encuentran situadas in-mediatamente por fuera del hfgado, pero las ramificaciones

restantes de las tres estructuras adoptan trayectos aproximada-

mente paralelos ya dentro del organo, donde forman los espa-

cios porta. El extenso parenquima hepatico esta irrigado par

pequefias ramificaciones terminales y fenestradas de los siste-

mas de 1a vena porta y de la arteria hepatica, que penetran en

el parenquima a intervalos frecuentes, La sangre pasa a Lasra-mas de las venas suprahepaticas, situadas en Ia «puerta trase-

rID> del bigado y que desembocan en 1avena cava inferior, a la

que se encuentran Intimamente asociadas.

Microarquitectura, Clasicamente, el bigado se dividfa en

lobulillos hexagonales, de I a 2 mm de diametro, orientados

alrededor de las ramas terminates de las venas suprahepaticas

(venulas hepaticas terminales 0 venas «centrolobulillaresm.

Sin embargo. como los hepatocitos mas pr6ximos a Las venascentrolobulillares son Losque se encuentran ID:IS alejados del

aporte sanguineo, se admire ho y que constituyen la periferia

de Los «Iobuli llos metabolicos», d en om in ad os a ho ra acinos.Concebidos -como aproxlmadamente triangulares, los acinos

poseen en sus bases ramas terminales de Laarteria hepatica yde Ia vena porta procedentes de los espacios porta, mientras

que las ramificaciones de las venas centrolobulillares se sinian

en sus vertices I (Fig. 19-1). ELparenquima de los aciaos he-

paticos se divide en tres zonas: la zona 1 es la mas cercana al

aporte vascular; la zona 3 rodea las venas centrolobulillares

terminales y la zona 2 es la zona intennedia, Esta division tie-

ne consecuencias metabolioas considerables, ya que la activi-

dad de muchas enzimas hepaticas muestra LU I gradiente lobuli-

Lobulillo

Aclno

FigurQ 19-1

(-"ore.. D 2 c C l I " , sb'Uc,

("" ,t 'n , ,, - . .. .<:».

Representacion esquernatica de la arquitectura microscopica dol higado

clasico lobulillo hexagonal se d i spone alrededor de una vena centrolobuli

(venula hepatica terminal), COD espacios poria en tres de sus vertices. El a

triangular tiene como base los vasos penerrames, qu e nacen de las venus

tag' y l as a rt er ia s hepaticas hacia el paren quirn a, E J vertice e sr a f o rr n

por Is vena centrolobulillar. Las zonas 1. 2 y 3 representan las regiones m

b olic as c ad a v ez m as distanies d e I a irrigacion sangufnea ,

llar2• Ademas, rnuchas formas de lesion hepatica siguen t

bien una distribuci6u zonal.

El parenquima hepatico esta organizado en laminas 0 «

cas» cribiformes y anastomosadas entre S 1 que, cuando se

servan a l microscopic, aparecen como cord ones celula

(Fig. 19-2). Los hepatocitos situados en la proxiruidad inm

diata de los espacios porta reciben el nombre de placa limit

te y forman on borde discontinue en tome al mesenquima

espacio porta. Alrededor de las venas cell t rolobulillare s,

trabeculas de hepatocitos adoptan una disposicion radial.

tamafio global de los hepatocitos es bastante uniforme, p

sus nricleos varian de tamafio, mimero y ploidfa, sobre todo

las personas de edad avanzada. Tienden a predorninar las c

las uninucleadas y diploides, pero existe una fraecion sign

cativa de celulas binucleadas y el cariotipo puede alcanzar

cluso la octaploidia.

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Flguro 19-2

Microfotograffa del hfgndo. (Tinclon rricromica.) Obs6vense los sinusoides

llenos de sangre y las trabeculas de hepatocitos,

Entre los cordones 0 trabeculas hepatocitarias existen sinu-

soides va s C 1 1 1 ares. La sangre arterial y venosa portal atraviesa

los sinusoides y pasaa las venas centrolobulillares a traves de

los innumerables orificios presenres en sus paredea. Par tan-

to, dos lados de los hepatocitos se encuentran baiiados pur

una mezcla de sangre arterial y venosa portal , que representael 25 % del gast o ca rd faco , y f orm a n p ar te de las poblaciones

celulares del organismo que reciben una irrigacion mas rica.

Los sinusoides se encuentran revestidos par celulas endote-

liales fenestradas y discontinuas que limitan un espacio ex-

trasinusoidal denominado espacio de Disse, hacia el que se

proyectan abundantes microvellosidades hepatocitarias, Lasdlulas de Kupjfer soil celulas delsistema fagocitario rnonocf-

tico que se unen salpicadarneute a la superficie luminal de las

celulas endoteliales, y enel espacio de Disse existen aun otras

celulas que contienen grasa, las ceiulas estrelladas hepaticas

(tambieu llamadas dlulas de Ito), de origen mesenquimal. Es-

tas ultimas intervienen en el almacenarniento y metabolismo

de la vitamina A y , como se vera mas adelante, se transforman

en rniofibroblastos productores de colageno en case de infla-

macion 0 fibrosis del htgado,

Entre los hepatocitos eontiguos se forman canaliculos bi-l iare«, que son canales de 1 a 2.urn de diametro, constituidos

por depresiones de la s membranas plasrnaticas de las celulas

vecinas y separados del espacio vascular por uniones Intimas ..Hacia estes espaeios Intercelulares, oonsiderados la s rakes

mas extremas del arbol biliar, se proyectan numerosas micr-o-

vellosidades, Los mlcrofilamentos mtrecelulares de actina ymiosina Ioealizados en tomo a los canalfcnlos ayudan a im-

pulsar elllquido biliar hacia los espacios porta 3. Los canales

comienzan en las regiones centrolobulillares y se van uniendo

progresivamente haste drenar en los ccnductos de Hering, las

ramas tributarias parenquimatosas terminales de] sistema de

conductos biliares, Estes conductos estan revestidos par un

epitelio biliar cubico bajo, El flujo biliar pasa pot sus Iuces en

direcci6n a los conductos biliares interiobuli llares, situ ados

en los espacios porta y poseedores de un revestimiento epite-

Ha l c ub lc o mas resistente.

EL HiGADO • 8

PATOLOGiA

PATRONES MORFOL 6G ICOSY FUNCI:ONA LES G .ENERAL ESD E LA LES I6N H EP AT ICA

•

Son rnuchas las agresiones de tipo metabolico, texico,

crobiano, circulatorio y neoplasico cap aces de producir les

nes hepaticas. En algunos cases, la enfermedad es prima

del higado, como sucede can la hepatitis viral. 0 el carcinohepatocelular, No obstante, con mayor frecuencia, Ja afec

cion hepatica e s s ecunda ri a, 1 1 menudo asociada a a lg un aslas enfermedades mas cornunes del hombre, como son la d

cornpensacion cardfaca, el cancer diseminado, el alcoholism

o las infeccioues extrahepaticas. La enorme reserve fimcio

de este organa compensa, hasta cierto punta, el impacto cl

co de las lesiones hepaticas iniciales, S in embargo, cuando

enfennedad di fusa pmgresa 0' se produce una interrupcion

trategica del flujo biliar, las consecuencias de Ia alteracifuncional hepatica pueden poner en peligro, incluso, Lav

del paeiente. Antes de tratar los pmcesos patologicos espec

cos, se revisaran cuatro aspectos basicos de las enfermedad

hepaticas: 1) los patrones morfologicos generales de la les

hepatica, 2) la formaciou de la bills en el higadc, 3) Ia ins

ciencia hepatica y 4) la cirrosis,

Lesion hepatica

Desde un punta de vista morfologico, el hCgadoes un or

no unico, COIl un reperto rio lim ltado de respuestas a Ia a gsion, Sea cual sea In causa, pueden observarse cinco tipos

respuesta,

O EG EN ER AC IO N Y A CU NlU LA CIO N IN lR AC EL UL A~ '. L aGilterQeiones sectJodorl lZls p lasGg~sjotl~de t lpo toxlco oinmuhltarlb pueaen hecer que los hepGltocltasSdepten L J l i tlsp~ecto fumetecto y edemqtoso'de·:genergc iOn bclonizanf~), C0n grurnos irre~ul(iXBSene 'l GJTop lC lsma y 'grarujes 6-SPacloa yacios, :OWlPQsi[liOAd esqUe et rnoterrlQlI bilier retenidm ct>infterq un aspect€> tumefoZldb .y esponJo$O dl fuso ol hepatooito(degenerocl6n espumQsa ) . En los hepatQCltos v to

bias py'~Qer'l ocurruJ1Elrs-e distintos tlpos de suston-GldS~Brttre: el ias hierro e GDpre . lQ QcumulQciol:1 d@otitqs dti? §lraso reclbe 91 n:qmbr.~ de esteofosisCqQDGO sa trats de multliDles gotitejs dfmtnutos queno aesp1'G:! z; :q n01 f 'H ; j cl eo : , ~e hooJo c ia esteo:toslS'mi-

crovesrcular~propiQ o e euodros tcles eorno 10,htl~qtopOitfa, tillcohelleo - ogUQGl y Is esteQTaSlshapatlca1 ! i @ ' \J . c t a delemoorez". P or al.c0ntrarlo, erlel hT~cfde los Olcoh611ooscronleos 0en i os p e r sonos'Obesai ;:~ ' d lo t5e tl cQ$ : , · s \ ;J f il le ,ehcbntrarseuno ur l jOQ VQ€61o

grande· que Gle!lp laz.o 01 nuclec; esto leslon"col" lst i tuoV a lc estea los iS maC rQVeS icu la r. .

NECROS IS Y APOPtOSIS. C.ualquier agreslon Imporlante del higadd puede dar Il,Igar a necrosis.·hepoto

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884 • Capitulo 19 EL HIGADO Y LA S viAS BIL IARES

dtan,a. Er ' \ 10 necrQ$i~coaguiotwo isquemico1 la s c e c ' -i (J lo&nepOtloe!s ol¥orece.h ~OCQ fe :n idE1s V «m0rriltlGO~dos~),pan nOcleoS"' €I menuqo r , isq i : los, Ct. I ,cmdo [0

mueite oelular' se debe a meG€l l ' l ism'Os toxlcos Q In-r nuno loQ lcos , prop~rclbhes \ , IQr iab les, aenepatflcltos9islGdbs-qdaptan vna f6(h"lq .re~O(l~eQaiq, se re-trosn, ent ron en p l cnGs l s y adqu ie r -en un ospee 0 In -tensamenta eosln6filo, tormancllo la~ I rCib:1:~dQsuer-p os de Councilmon, e ;J u e cQ n tle l"le n fl'q g rn ~ ntG 'S - G l~ ·

hU.c!Sos, 'Bsta fern ' l IDde mueHe celuldr es .eonsecuen-elo de I l l ; IapQptosis ~CQpitulp I). otrds liepatbclto8__pueden h rnchar se~ osmOtfcamenfe Y rornperse, en 10Ile m dd q n ec ro sis llfica,

E s _ frf, lGU$nta I ;' :J , lJ e t o necroS- l !> sJg.O 'u n o d ls trib u cio nz on e], s le nd o lo mas,e - \ l ~den fe 1(1]que d fec tQ ' a Id s h e -pqtocites sl f l J .sdos en tome a los V~flClS c-en t rd tobu l~-l Ia r es - ' nec ros is centrolobulillar). le s io n G :Q rq c te ri st lc q ,de la IS ejuem ia y de v orto s reG l(s c1 0n ss o ' f o rm 'bcss yQ t6x lco:s" las necrosis rnedlozonol o periportal purosso n rGlr!!iS110egU'hda de, enas es Garacferistlco de t&ect~rnps_i~ La 'moyor pOite de IOs - . o tr a sC \qusas . (j e ,l e -.s ion hepatica producer') una m e ze la v Clrla ble de -mLJec t e heps l o 'Ce l u la r a in flo m ac ie n, L €Jn ec r0 s1 s h e-

potac i tor ia pLlede ' lim i to r sE i a € Il gunG lS :Ce l u lo$ . c ; l i 3 r ; , ? s r "sas en 61 in attar de l os l .ob tJJ ' ll I®sheporkos (necros isfocal) Q en 10 int-er'faz entre € II r:\li:lrenqulma p~rlpQftdly tos espoelos porto i h f l amod:O 'S (hepatitis de lnter-fa z) , En lo s le s io n e s In flQmo t 0 rlb s mas groves, 1 0 n e-C (0 sls d e h ~p ,o to ~rto s c qn tJ ,g UQ s p ue ~ €lbOnl;dr 10"b u lillo s a ayd c8 r::, te s, s ig uje nd ou n p a tro n P 0 rT O - ,tD 0 rte l,P lOr t~ ,cer ] t f c ' : J10 cen t( o -c :en t ra l ( nac ro$ isen l! l' .u e t 'i 'e s ) ,L o n-ep rQs i~de l_o.QUl i l iaantares ( n ec r os Is submO s iva )a de 10 moyo t p a rte de l h ig ,odo (necrosis mas1Vo )SMeh~ I ; ;QYocor IOinsuflclehcid h.ep~.trc~,En lo ,ooO'ndj -a10815 d l semlno~a 0 'e n IG lS- I n~ e cG lb n e~ t; > q c t~ r. 1 on a sp u ,e de n P fo du C I(s e obscesos macrQScop,lcQS,

iNFLAM AC IO N. La l es ion heRatipa. asocidda a 1(:1emigracion de oelulos inftamotorios agudas 0 cTonj·c as re elb e el nombrede hepatitis, AUr:1quela necro-s is . ne po to dfp ilQ :p -u ~e p fe :e > :e Gfe rtI 10 in t lambclon,tQmbiefl pueGie suceder 10 controrlo, E I a taq ue q loscelu l 'G lS hepOt leqs v iQb les cor _lint0Git0S T se r :1 s1b i ti z a -des es unaCQUSO frecuent,!'>i;;:Iele$I¢AMp€1tica~ Loinflamdtl6t'l pueCJ .e I1mftarse 01 lugor qe ent rada de 'b s lin fcc lto s (eS p adas P Qrta ) .Q p rop agE lrse '01 tes tade l pa~-errqurmo, Cuondo lo s hepQtoa i t ;os .su fren n$~crosls 0 o po p to sis , lo sm aC f0 fG lg os e n('3_a rg ad es -d ere tl(a r lo s re s -to s fdQ o ;ile > lto n Iq s c ;;~ ll:J lp s m u e rtc ;:. lS e n ,cuestlon de h.0r~s,10que sedraduce en lo GJRa r lQ10nde grWr ; : iOS , te :CS l ula s lr if l~ ['r io :: to rlo $ ;!ff i ti n t;l lSfrenQui:;

mQ p .a r 1 0 d ema {i ne rm o l. Los cuerpos f i l ,xtronlD'S, lO Sml«::roorganismos y di5rintos f a rmaQos . ptJs8en de-senc_oaSn~ r reoccldtTes de : t ip o v b tr an lJ IQ t nP t0SG ,

REGENERAC ION . E I higodo dfspcne de l,ma eno rmereserva y eUo,perm i t e q_ue,salvo en las enfeTmed.Q~de$ mas tulminantes. S L I S leslones voyen -seguidas d~r ~g e~ ,e r_ a ci 6:n . L q prQlife~aGI0.fl celular . s - s ~G .ne d E l imahlflesto d froves de mitosiS.engrosamlento de' las- tra!; j~8l . l1~s: hep( ; ' l toe i fQr iGlS. y e te rta d e :s a rg a nT z d cio nde 10 estruct\Jra de l paJenquirna, La pr t :) l If e r ac ionde leJ)iteliotle; [0» Gon.ductos b i l l a r : e " ' S hace Gluean 10S6_5-PISI(: ' iO$ po r to _m l )e :s tr en un nOm~rb ~ 'XeesJYo d~ ~no:s,Cuahd0i S6produce una necrosIs hepatocelul(2l[ quede J (] in ta c ta fa fn !lm d 'd e ~tM i d o·E i. on ju n tiv Q , l{ l re c ah s -

f[\:J'cciql1 de 1 '0 € l rG\_ui tecfura h:ep'atlca pJ,Jsa;e- se r cap erfe cta , Ina lu so em cosos de n ec ro sis !l:u bro as lv a,WltJS1y¢',

FIBROSIS . ~@m(j r espues td €I Itl In f lamaci6h Q a unawe~i61"l f(5 xlc a d lrs o:to , e l higqpo prod! , l ce, te j iq iQbr(1lsQ, A d~sr .encid de l res ro q e la s respus,s tds , qu"Son rev~r.~f5ISS,10 fibrosis as gene:rolmente una ~-cuelo irreversible de 10 le$i6n hepatico. EI depositO

de co l G i gemst t l@t1e c o ns e ctJ e nC iE ls p e re n ne s "IDGlra loP at~o n~ $ de Iq i~ rig ac l6 n 'lId p ,?r fQs16n d l? lo s h! ; : !~atcltos., ~n lcs p r lmeras toses, Id f ib ros is puede desar : rolIorSff a. l rededt ; l r -d ~ le s e sp a ciills p o rta Q ~e lo s vert'€Gef i t fOlQbwl i l lares 0b ie n d ep o sito l'$ s Q lre ¢to lT le nieenlos espac tos daDisse , E n e sta dio s in fls a va nz ad os ,10 fibrosis causa [o .subdiv is ion del h igado en noduJ9e grupo$ de hepatocitos en regenerCioion rodeadop o r untejido cicafrlzol",cuadro d'enominado cl rroslsEst!Elo rrn .a te rm lno l de 10 en fe rm edq d h ep :q ti.C d '5

sxp oh Glr,p m as ode fdn te en esW m ism ersecc ton . .

EI flujo y reflujo de Ia lesion hepatica pueden pasar in

vertidos para el paciente, de forma que s610 se detecten a lHal' resultados anormales en l a s pruebas ana l fticas , Otrapobilidad es que la alteracion funcional hepatica sea

importante que ponga en peligro la vida del enfermo, A co

nuaci6n, se exponen las principales consecuencias cllnicasla enfermedad hepatica,

Ictericia y colestasis

La bills formada en el hfgado cumple dos funciones imp

tantes: 1) facili ta Ia abSOTci6nde las grasas de la dieta en la

intestinal gracias 'a la accion detergente de las sales hiliare2) es una via para Ia eliminacion de productos de desecho,

hilis es la via principal de eliminaci6n de bilirrubina, del ex

so de colesterol y de las sustancias biol6gicas extraiias, e

escasa soluhilidad en el agua impide que sean eliminadas

elrifion. Como Ia tormacion de 11'1ilises una de las funcio

mas complejas del hfgado, tam bien es una de las que con

yorfacilidad se alteran, Esta alteracion se manifiesta clfni

mente por la coloracion amarilleata de Ja pieJy las escler

ca s (icter-icia), debida a Ia retencion de bilirrubina pigrnenta

y por la colestasis, cuadro que se caracteriza por la retenc

sistemica no s6Jo de bilirrubina, sino de todos los dernas s

tos habitualmente eliminadoscon la bilis,

FO RM AC IO N D E LA B IL IR R UB INA Y D E L A B illS

La bilirrllbina es el producto final de la degradaeion

grupo hem (Fig, 19-3), Su produccion diaria (0.2 a 0,3 g

debe sobre todo a I n destreccion de lo s eritrocitos viejos po

sist.ema mononuclear fagocitario. efectuadn en el bazo,

higado y In medula osea, La mayor parte de la bilirrub

restante procede del recarn.bio de bemoprotefnas hepati

(p. ej" citocromos P-450) y de L a muerte prematura de eti

citOs recien formados por la meduIa6sea, Esta Ultima vi

importante en la s enfermedades hell lato16gicas asociada

un a hemolisis intramedular excesiva de los eritrbciros de

tuosos (eritropoyesis ineficaz; Capitulo 14).

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Calula mononuclear fagocrtica

H emoxigenasa

Eritrocilos

viejos

Biliverdina

reductasa

Hepalocito

Glucur6nidos

de bilirrubina

EL H 1GADO •

Con independencia de su origen, la hem oxigenasa oxid

hem hasta la formation de biliverdin a (paso 1 de In Fig. 19

que, a su vez, es reducida a bilirrubina gracias a la accidn d

biliverdina reductasa, La bilirrubina asf formada fuera del

gada queda libre y se une a la albumina serica (paso 2). E

union a la albumina es necesaria ya que, con un pH fisiolo

co, la bilirrubina es practicamente insoluble en Jas solucio

acuosas. En las enferrnedades hemolfticas graves 0 cuando

farmacos que se unena la alburnina desplazan a Ja bilirrubi

la pequena fraccion de bilirrubina no unida a la albtimina pde aumentar en el suero.

El procesamiento bepatico de la bilirrubina consta de

pas os siguientes: captacion, mediada por un transportador,

Lamembrana sinusoidal (paso 3), conjugacion con una 0

rnoleculas de acido glucuronico gracias ala accion de La

rrubina nridina difosfato-glueoronosiltransferasa (UOT) e

retfculo endoplasrnico (paso 4), y excrecion de los glucur6

dos de bilirrubina, at6x.icos e hidrosolubles, bacia Ia bills.

j3'-glucoronidasas bacterianas desconjugan a la mayorla de

glucuronidos de bilirrubina y los degradan a urobilinogen

incoloros (paso 5). Los urobilinogenos y los residues intac

de pigmento se excretan en su mayor parte con las heces, p

alrededor del 20 % de los primeros se reabsorben en el neo

eJ colon para volver al hlgado, en donde son excretados

nuevo hacia Ia bilis con gran rapidez. La pequefla porci6n

escapa a esta circulacion enterohepatica es excretada can

orina,

El briLlante color amarillo de la biiirrubina hace de ella

componente biliar facilmente reconocible, Sin embargo,

metabolismo y excrecion de la hi lirrubina son apenas una

za menor en la maquinaria hepatica, que secreta 12 a 36 g

acidos biliares al dia. Los acidos biliares Son moleculas e

roideas carboxiladas procedentes del colesterol, y constitny

las molecules detergentes re ponsables de estimular el f

biliar y Ia secreoion de fosfolfpido y colesterol. Los acibiliares humanos principales son el c6lico y el quenodeso

colico que se secretan conjngados can taurina y glicina. En

el 10 y el20 % de los acidos biliares excretados son descon

gados en el intestine gracias a la acci6n de las bacterias, P

ticamente todos los acidos biliares, tanto conjugados co

deseonjugados, son reabsorbidos principalmente por acc

del cotransportador sodio-acido hiliar Iocalizado en la m

brana apical de los enrerocitos ileales, y vuelven al hig

donde, una vez mas, son captados, conjugados y secretadLa perdida fecal de acidos biliares (0.2 a 0.6 g/dta) es simil

su ritmo de sfntesis hepatica a partir del colesterol, La circ

cion enterohepdtica de acidos biliares es un mecanisme

Figura 19-3

Metabolismo y eliminacien de la bilirrubi OlL I. La producci6n normal de

rrubina it partir del hem (0.2 it 0.3 gldfa) precede principalmente de l

gradac i 6n de los eri t ree i tos circa I Il Ilr es v iejos, ademas de un a con tribu

menos importante de la degradacicn de las protemas hfsticas que conti

hem. 2. La bilirrubina exrrahepatica esra onida a la albumina serica, q

transports al higado. 3_Captacicn hepatocelular, 4. Glucuromdacion el l

t fculo endoplasmico, con Ia consiguiente produccion de mono y diglucur

dos de bilirrubina, sustancias hidrosolubles y f a ci lmenLe ex cr et a bl e s con

lis,S. Las bacterias intestinales desconjugan la bilirrubina y la degra

urobilinogenos incoloros. Los urobilinogenos y el residue de pigmento

permanece lntacto son excretados con las heces produciendose tambien

cierta reabsorcion y excrecion por la orina,

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886 • Capitulo 19 EL H iGADO Y LA S V iA S B IU AR ES

ciente, que pennite mantener una gran reserva end6gena de

acidos biliares d es tin ad os a c ump lir r nisio ne s digestivas y ex-

cretoras.

F IS IO P AT O LOG IA D E L A IC TE RIC IA

La bilirrubina, tanto no conjugada como conjugada en for-

ma de glucuronidos, puede acumularse en e1 organisrno y de-

positarse en los te jid os , a los que con fi er e el color amaril lo de

la ictericia, circunstancia especialmente evidente eo el tinte

que adquieren Ias escleroticas. Entre ambas fonnas de bilirru-

billa existen dos diferencias fisiopatologicas importantes, Labilirrubina no conjugada es prdcticamente insoluble a un pH

fisio logico Y fie ha lla intim am ente unida a la albumina serica.

E n consecu encia , no pu ede elim ina rse por la orina ni siquiera

cuando sus niveles sanguineos son altos. En condiciones nor-

males, el plasma contiene una pequeiia cantidad de bilirrubina

no conjugada en forma de anion no unida ala albnmina, Esta

fraccion puede difnndir bacia los tejidos, sabre todo al encefa-

10del lactante, provocando lesiones toxicas. La fraccion plas-

matica libre puede aumentar en enfermedadeshemoliticas

graves 0 cuando detenninados farmacos gue se unen a las pro-

tefnas la desplazan de la albumina. P O I tanto, la enfermedad

hemolitica del recien nacido (eritroblastosis fetal) puede pro-

ducir acumulaeidn de bilirrubina no conjugada en el encefa-

10, causando una grave lesion neurologica denominada ker-

nicterus (querntctero) 0 ictericia nuclear. Por el contrario, la

bilirrubina conjugada es hidrosoluble, no toxica y se une muy

laxamente a la albumina. Debido a su sol ubi i id ad y a su debil

asociacion a la albUmina, el exceso de biiirrubina conjugada

presente en el plasma se excreta con facilidad can fa orina.

Cuando se produce una hiperbilirrubinemia conjugada prolon-

gada, un a parte del p igmen to c ir cul an te se une mediante enla-

ce covalente con la albiimina (la fraccion delta).

En el adulto normal, las concentraciones sericas de bilirru-bina total oscilan entre 0.3 y 1.2 rng/dl . , y el ritmo de pro-duccion de bilirrubina es igual al de captaci6n y conjugacionhepaticas y al de excrecion biliar, La ictericia aparece cuando

Ia cifra de bilirrubina supera 2.0 a 2.5 mg/dL; en los casos

graves, los niveles de bilirrubina pueden alcanzar basta 30 6

40 mg/dL. La ictericia se produce cuando alguno de los 5 1 -

guientes mecanismos altera el equilibrio entre la produccion y

la elirninacion de la bilirrubina (Tabla L9-1): 1) produccion

excesiva de bilirrubina, 2) reduccion de su captacion por los

hepatocitos, 3) alteracitui de la conjugacion, 4) disminucion

de la excrecion hepatocelular y 5) alteracion del flujo biliar

(tanto intra como extrahepdtico]. Los tres primeros mecanis-

mos causan una hiperbilirruoinemia no conjugada, 'f los dosultimos, una hiperbilirrubinemia principalmente conjugada,Ademas, la ictericia puede obedecer a mas de un mecanisme,obre todo en las hepatitis, par 10 que puede encontrarse una

mezcla de hiperbilirrubinemia conjugada.y no conjugada. No

obstante, suele predominar uno de los mecanismos, par 10que

el conocimiento del tipo de bilirrubina existente en el plasma

ayuda a valorar las posibles causas de la hiperbilirrubinemia.

De las diversas causas de ictericia enumeradas en la Ta-

bla 19-1, las mas frecuentes se deben ala producci6n excesiva

de bilirrubina (tal como sueede en las anemias bemohticas y

en la reabsorcton de hemorragias importantes), a hepatitis 0 a

Ia obstruccion del flujo biliar (expuestas mas adelante en este

capitulo). Merece la pena considerar varios cuadros concretos.

Hiperbilirrubinemia predomlnantemenle no conjugoda

• Produccion excesiva de bilirrubina

A n em ia s h em o lf tic as

Reabsorcion de sangre a partir de hemorragias internas

(p. ej.• hemorragias digestivas hematomas)

S fn dro m es d e e n tropoyesi s i n e fi c a z(p, ej ., anemia pemiciosa, talasemia)

• R ed uc cio n de la captation hepaticalnterferencias farmacotogicas con los sistemas de transporte

de la s membranas

Algunos cases de sindromc d e G i lb er t

• A Ireraci 6n de III CODju ga cio n d e 13bilirrubina

lctericia fisio16gicil de l recien nacido (menor acrividad de VGT,

ruenor excrecion)

Ictericia par leche materna (i,iilhibicion de la act ividad de VGT?)

Deficit genetico de Ia actividad de la bili rrubina VGT

(sfndromes de Cligler-Najjar tipos 1 y IT )

Sfndrome de Gilbert (etiologfas mixtas)

En f erme da d h ep ato ce l u la r d if u s a

(p , ej.•hepatitis viral 0 po r fiirmacos, cirrosis)

Hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada• Disminucion de la excrecicn hepat ica de glucuronidos de bi li rrubina

• Deficit de transportadores de las membranas canaliculares (sfndrome

de D ubi n -John so II, sfndrom e de Rotor)

UGT, uridina disfosfato-glucoronoslltransferasn,

Ictericia neonatal. Como el mecanisme hepatica de

conjugacion y excrecion de bilirrubina no alcanza su madur

total antes de las dos semanas de edad, casi todos los recnacidos desarrollan una hiperbilzrubinemia no conjugada l

y transitoria a la que se denornina i c te r i ci a f i sl o log i ca . delden nacido, Los niaos alimentados Con leche materna tieod

a rnostrar ictericia con mayor frecuencia, posiblemente a c

sa de las ,B-glucoronidasas presentes en ella. Estas enzimasgradan los glucuronidos de bilirrubina en el intestine, por

que la reabsorci6n intestinal de bilirrubina 00 conjugada

menta.

Hiperbilirrubinemias heredttarlas. Existen cuadros

ros qu e se ca ra cterira n p or L a a usencia genetica de bi l i rru

na VCT (Tabla 19-2). El sindrome de Crigler-Najjar tipo I,

el que bay una ansencia total de la enzima, es siempre leta

la muerte, secundaria al kernicterus, tiene Ingar en los prim

ros 18 meses de vida. Son rmiltiples los defectos genetieos

locus que codifica la enzima bilirrubina UDP-glucorollositransferasa, VCTI. capaces de producir esta enfermedad 4.

htgado no puede sintetizar una enzima funcionante, y en u

bilis incolora solo se encuentran residue de bilirrubina

conjugada. Morlol6gicaroente, el b1gado es normal tanto c

microscopia optics como electronica.

El stndrome de Crigler-Najjar tipo 1I es una enferrned

rnenos grave, no letal, debida a un defecto parcial de la con

g a c i 6 n de L a bilirrubina; su consecuencia mas importanteuna piel extraordinariamente amarilla. En este sfndrome, se

descrito una mutacion que rompe el micleo hidrofobo del p

tido de sefial para la bilirrubina UGT 5. El desarrollo suele

normal, pero los pacientes corren riesgo de sufrir rrastom

Ileurologicos debidos al kernicterus.

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EL HIGADO • 8

Trastomo HerenctaDelectos del metabolismode la bilirrubina Patologia hepatica Curso clinico

Hipelbilirrublnemia no conjugada

Sfndrome de Crigler-Najjart i po r

Sfndrome de Crigler-Najjarripo Il

Autosornica dominanre con

penetrancia variable

• Aciividad de DOT bilirrubina

auseure

• Actividad de UGT bilirrubina

disminuida

A utosomica recesiva

Sfndrorne de Gi lber t l,Autos6mica dorninante? • Actividad de DOT bilirrubina

disminuida

• A fe cta ci6 n de l a e xc re c ion b il ia rde glucuronidos debilirrubina

por defecto del transportador de

l a membr an a c a na li cu la r

• "M en or c ap ta cio n y

almacenamiento hepaticos?

i,Men Of e xc re ci 6 n biliar?

Hipetbllirrubinemia conjugada

Sindcome de Dubin-Johnson Autosomica recesiva

Sfndrorne de Rotor Autosomica recesiva

Normal Mo rta l e n e l p erf od oneonata l

Gcneralmente leve,

quemlcrero (kernicter

ocasional

lnocuo

Normal

NOID1a1

Globules pigmentados

en 01 . citoplasma;

i .r n er a bo l it o s d e l aa d re n a l: n a ?

Normal

lnocuo

Inocuo

UOT. uridina difosfalo glacoronosiltransferasa.

El sindrome de Gilbert es una enfermedad hereditaria, algo

beterogenea, benigna y relativamente frecuente, en la qu e

existe una hiperbilirrubinemia leve y fluctuante, Su causa

fundamental es un.a menor actividad de glucoronidacion he-

patica de Ia bilirrubina, cuyos valores son, aproximadamente,

el 30 % d I normal, Las mutacioues sin sentido y las altera-

ciones rnoleculares de las regiones jlromotoras del gen UGTI

reducen la expresion de la enzima . La enfermedad afecta a1

6 % de la poblacion general y la hiperbilirrubinemia leve

puede pasar inadvertida durante afios, pues no se asocia a al-teraciones funcionales, Cuando se detecta en la adolescencia

o durante la vida adulta, es npico que se asocie a situacionesde estres, como enfermedades intereurrentes, ejercicio exte-

nuante 0 ayuno, El sfndrorne de GiJbert no tiene consecuen-

cias salvo Ia ansiedad, justificable, que la persona afectada

puede experimental' cuando desarrolla una ictericia que, por

]0 demas, es inocua.

El sindrome de Dubin-Johnson se debe a un dejecta heredi-

tario de L a excrecion hepatocelular de los glucuronidos de hi-

lirrubina a troves de la membrana canal icu lar: El defecto se

atribuye a Ja ausencia de 1a protefna de rransporte canalicular

para Losglucur6nidos de bilirrubina y otros aniones organicos

similares 7. El higado muestra un color oseuro rouy intense,

debido a los gruesos granules de pigmento existentes en los

hepatocitos (Fig. 19-4). La rnicroscopia electronica revela lapresencia de unos granules gmesos en los Iisosomas hepatoci-

tarios, que parecen ser pollmeros de metabolites de la adrena-lina. Por 10 demas, el parenquima no muestra alteraciones.

Salvo por la ictericia, cr6nica 0 recidivante y de intensidad

fluctuante, la mayorfa de los pacientes estan asintomaticos y

su esperanza de vida es normal.

El sindrome de Rotor es una rara hiperbilirrubinernia conju-

gada asin tomariea , constituida por multiples defectos de la

captacion bepatocelular y de la excrecion de los pigmentos bi-

Iirrublnicos. EI hfgado no se encuentra pigmentado, Al igual

que sucede en el sfndrome de Dubin-Johnson, los pacientes

con sfndrome de Rotor desarrollan ictericia pero, par 10 de-

mas , tienen una vida normal.

COLESTASIS

Los cuadros colestasicos, debidos a alteraciones funcio

les de los hepatocitos 0 a obstrucciones biliares intra 0 ex

hepaticas, pueden manifestarse con ictericia, Otro sintoma

comienzo frecuente es el prurito, posiblemente relaciona

con el ascenso de los acidos biliares en el plasma 0 su dep

to en los tejidos perifericos, especial mente en Ja piel, A ve

se encuentran xantomas cutdneos (acumulaciones focales

Figura 19-4

Sfndrome de Dubin-Johnson. Se observan abundantes inclusiones de pigm

10 en hepatoci tos que, porlo demas, son normales, (H-E.)

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888 • Capitulo 19 EL HIGADO Y LAS VIAS B I . L I A R E S

colesterol), consecuencia de la hiperlipidemia y de la excre-

cion alterada de colesterol. Un hallazgo analitico caracteristi-

co es la elevacion de lafosfatasa alcalina en el suero. Esta en-

zima se encuentra en el epitetio del ccnducto biliar y de la

membrana canalicular de los hepatocitos, Normalmente, exis-

te una isoenzima en otros muchos tejidos, por ejernplo en e1

hueso, por Io que es necesario comprobar su origen hepatico.

Otras rnanifestaciones de Ja dismmucion del flujo biliar estan

relacionadas con la malabsorcion intestinal, como sucede can

los deficit nutricionales de las vitaminas Iiposolubles A, D

yK .Existe tambien un grupo llamativo, pero heterogeneo, de

enfermedades hereditarias de transmision aucosomica recesiva

en las que la colestasis se debe a la alteracion de la secreci6n

de las sales hlliares 0 de los fosfolfpidos. En una de ellas, ca-racterizada por una colestasis intrahepatica progresiva (enfer-

medad de Byler) el defecto congenito parece radicar en una

alteracion de la secrecion biliar tanto de acidos biliares como

de fosfollpidos s.

MORFOLOGiA. t:''os cprqcterlsticas m(;?)rfoto@icas de

1 0 cOlestasis dependefl, en deda medldQ,de sliilgro-vedcd, duraclon y causa, Las colNfasis de orige'n

obstructiv~ y hepatocelulare'S tienen en cornun 10acumUlaclon de pigmentos blliares en. el interior del

parenqulmo hepatico (Fig. 19-5). En l c a ~ G~:tnort¢u.r¢sbillares dllatados se ebservoni tdp0t1es"qlargadQs de

bills de color r>arGlo,verdoao, LG (oturo de e~tos eelnoliculos p rQvQCGJ k;n~xt rqyasqq_i61l de 10pills, Que ~fagQcltadq p D f las celulGls de J i : : ' U p f f e . r . las gontas da,.pjgmento b iH a r p .u ed en Qe,umLilars~ tamb len en e lin te rio r c te lo s bepctocltos, que cdopten un ospectoalgodohOSQ (degeneraclon espumoSQ,o pJumosa).

to qbslruc:;cion del arb-ol billar, tonto intra comoexfrahepatlca, boce que la bilis dlsfiendo los con-

ductos biliares comenfe arriba. La e$tdS'S bllrdr y l€lp res~6n retFogradq estlmulat"l la proliferacion de las

celulos epit~11ales de lo s ~ondLlct0s, 10 que sa tro·duos e f'! redup l l cacfone iS Y formaCi6n t l . ? osos en lo scenductos. ten6meno eonocldo como pro l i fera®16n< t ie cOnQ l ,lC ti ;JS b i li a reS . Los GQr)ductos l abE lr fn - f lcG$ re -ducal" 'l oun mas 10veloCleoq del flujo biliar y:favore-cen 10 formaclon de conoreclenes €'lidSOQslruysl '1sus luces, i:n lo s espados P0ITa se dbretvoA leslen;es

conslstentes en edema e In-filjtodos pe"ductdles de

ne1 .J tr6 fl li ti s . La c®[esTasls o bs tr uc tiv C l ~ ro JQ '( 'ig b e:t6 n os 6 10 I ndUGe- lo aporici6n d e le ~ io f' le s t i _ s ' - clegel'lera-

cion espumosc Gle J I D S neootocttos, Slno que tamtJlenprovoco 10 destr -ucc i6n fQ0 .QI Qet porenGtUim$: : l , arigi-

ndndQ .lo~ lIomados lagos bUiares, ecupodes per r e " S -fos celulmes y plgmerifo. 51 la obslrucc'i6n no se ell-

mina, conducira a la fibrosis portal, Qua prlmero'se

extiende hacl<::l el porenqulrno veclno 01 que sUBdivi-

de" aunque sin a1ternr ~ i :; jemanera imp-o.rtcrrte Ie! or-qUitecturtl t ' l epdf teo. Sin embargo, f. !n O lro en te Q ,o a·ba p o r da r lugar a un h1gado cirt6ttcQ tei"i ldo debit ls

CGir ros isb~iari \lease tn6s aqelpnte).

A menudo, la obstruccion biliar extrahepatica es suscepti-

ble de un tratamiento quinirgico, por 10que es imprescindible

bacer Sl 1 diagnostico precoz y correcto, Par el contrario, en las

colestasis secundarias a las enfermedades deL arbol biliar in-

trahepatico 0 a Lainsuficiencia secretora hepatoceluLar (cuadro

ESPAC10 PORTA

Normal Coleslasls

Vena porta

Figura 19·5

Il ustracion de las caractenstlcas morfolcgicas de la colestasis ( l lerecha)

comparacion con el higado norrnal (izqllierda). En e J parenquima (d/buja

periory, 105bepatocitos colestasicos (1) aumenran de [amana y muestran es

cios canal iculares dllatados (2), Pueden observarse celulas apoptet lcas (3

es frecuente que;las celulas de Kupffer ccntengan plgrnento bihar regurgita

(4)_ En los espacios porta de los hlgados can obsrrucclon (dibl~io inferio

iambien se observa prol iferacion de los conductos bil iarcs (5), edema. ret

ci6n de pigrnento bil iar (6) y, por ultimo. inflamacion neutrofila (no most

da), Los hepatocitos adyacernes (J) sufren uunefnccion y degeneracion t6xi

que, en conjunto, se .denomina colestasis intrahepdtica),

tratamiento quinirgico no es eficaz e incluso puede empeora

el estado del paciente. P ar ta nto, el dia gndstico correcto dec au sa de la ic ter ici a y de L a co lesta sis d eb e ha cer se c on r elav a u rg en ci a ..

Insuficiencia hepatica y cirrosis

La consecuencia clmica mas grave de la enfermedad h e p

tica es la insuficiencia hepatica que, aunque puede deberse

una destruccion brusca y masiva del tejido hepatica, suele s

el estadio final de una lesion progresiva del organa, bien p

destrucci6n insidiosa de los hepatocitos, bien par oleadas r

petidas y separadas de agresion. Sea eual sea la secuencia, p

ra que se produzca una insuficiencia hepatica debe desapare

cer e1 80 a 90 % de la capacidad funcional del 6rgano. E

muchos casos, la balanza se desequilibra.hacia la descompen

sacion a causa de cuadros intercurrentes que .implican un a

mento de la demanda funcional del 6rgano. Asf sueede en l

hemorragias digestivas, las infecciones sistemicas, los trasto

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nos electrollticos 0 las situaciones de estres grave, como una

inrervencion quinirgica importante 0. una insuflciencia cardia-

ca. Enla rnayorfa de los oasos de alteracion funcional grave

del higado, la iinica esperanza de supervivencia es el trasplan-

teo 56]0. algunos afortunados pueden sobrevivir a un episodic

agudo tratado con rnedidas conservadoras hasta que In regene-

racion logre restablecer una funcion hepatica adecuada. En

conjunto, la mortalidad por insuficiencia hepatica oscila entre

el 70 % y el 95 %.Las alteraciones morfologicas que produceninsuficiencia

hepatica pertenecen a uno de los tres grupos siguientes:

• Necrosis hepatica masiva. Lo habitual es que sea con-

secuencia de una hepatitis viral (virus bepatotropos 0 no.

hepatotropos). Tambien detenninados farmacos, como el

paracetamol, el halotano, Les agentes antituberculosos ri-

farnpicina, isoniazida) 0 los antidepresivos inhibidores de

Ja monoamine oxidasa y productos qufmicos como el te-

tracloruro de carbono 0 toxinas de bongos (Amanita pha-

lfoides) pueden provocar una necrosis hepatica masiva, Elmecanisme pued ser una lesi6n toxica directa de los he-

patocitos (p. ej., paracetarnol, tetracloruro de carbone. to-

xinas de bongos), pero 10.mas frecuente es que se trate de

una cornbinacion variable de toxicidad e inflamacion, en

Ia que Ia destrucci6n de los hepatocitos obedece a un me-

canismo inmunitario.

• Hepatopatia cronica. Es el camino mas frecuente hacia l a

insuficiencia hepatica, como punto de llegada de una hepa-

titis cronica que no. cede 0 de una hepatopatla alcoholica

que acaba en la cinesis.

• Alteraci6n funciona! sin necrosis franca. Con menos fre-cuencia, los hepatocitos pueden ser viahles pero incapaces

de llevar a cabo su funci6n metabelica normal, tal como su-

cede en el sfndrome de Reye, la toxicidad por tetracicLinas

o la esteatosis hepatica aguda del embarazo.

Manifestaciones clinicas. Sea cual sea su causa, los sig-

nos clfnicos de insuficiencia hepatica sen siernpre muy pareci-

des. La ictericia es un hallazgo casi invariable. Son alteracio-

nes especialmente temibles la hipoalbuminemia, que

predispone a la formacion de edemas perifericos, y la hipera-

moniemia, que contribuye a las alteracjones encefalicas. A ve-

ces, 5e apreciaJetor hepaticus, on olor corporal caracterfstico

descrito de varias maneras, desde «mohoso» a «dulce y amar-

go» ..Se debe a la acci6n de las bacterias intestinales sobre el

aminoacido metionina, que contiene azufre. La flora intestinal

forma mercaptanos, que son desviados de Lacirculaci6n portal

para pasar a In sisternica (derivacion portosisternica). La alte-

racion del metaboiismo de los estrogenos, con ia consiguientehiperestrogenemia, es Lacausa probable del eritema palmar

(reflejo de Lav as od ila ta clo n I oc al) y de los angiomas en aronaque aparecen en la piel. Cada angioma esta formado por una

arteriola central, diJatada y pulsatil, desde la que irradian va-

sos pequefios, En los varones, Ia hiperestrcgenemia tambien

puede producir hipogonadismo y ginecomastia.

La insuficiencia hepatica supone una amenaza para la vida

-par varias razones, En primer Lugar,en los &QSOS de.alteracion

grave de Lafunci6n. hepatica, los pacientes son muy propensos

(l desarrollar insI4iciencia multiorganica. Asi, la insnficiencia

respiratoria co.n neumenia se combina con 1ainsuficiencia re-

.. nal para reclamar las vidas de muchos de estos enfermos. Pue-

de produdrseuna coagulopaJia, atribuible ala alteraci6n de]a

EL H1GADO •

sfntesis hepatica de los factores de la coagulacion a, VITY X, con la consiguiente facilidad para la produccion de

morragias gastrointestinales 0 de petequias en cualquier i

lizacion. La absorcion intestinal de la sangre provoca una

brecarga metabolica para el higado y contribuye a la rnagn

de la msuficiencia. EI pronostico final de la insuficiencia

patica plenamente desarrollada es grave, siendo habitual

deterioro ra pido que Ileva a la rn uerte en e l pJazo de v aria s

manas0.

rneses al 80 % de los enfennos. A veces, se consirnantener con vida al paciente durante nn episodic agudo

ta que Ia regeneracion hepatocelular restablece una func

adeeuada. Otra posibilidad de salvar la vida del paciente r

ca en el trasplan te hepa tico ,

Dos de las cornplicaciones del cuadro tienen una impor

cia especial, ya que anuncian estadios mas graves de Lains

ciencia hepatica.

La encefalopatia hepatica se manifiesta pOT un espectro

alteraciones de la consciencia, que oscilan desde sutiles alt

ciones del comp orta rn ien to a una confusionimportanteestupor, coma profundo y muerte, A ellas s asocian sig

neurologicos fluctuantes, consistentes en rigidez, hiperrefle

y, sobre todo, asterixis, es decir, rnovirnientos de flexion-tension rapidos y arrftmicos de la cabeza y las extremidad

que se observan mejor cuando se mant ienen las manes en

tension con las rnufiecas en dorsiflexion. La . causa de Laen

[alopatia hepatica es una neurotransmision anormal del s

ma nervioso central y de los sistemas neuromusculares

parece asociarse a las elevadas concentraciones de arnonio

la sangre, que alteran las funciones neuronales y facilitan

produccion de on edema cerebral general izado,

EI sindrome hepatorrenal consiste en 1a aparicion: de

insuficiencia renal aguda en los pacientes con hepatopai

graves, en ausencia de causas morfotdgicas 0 funcionales

trinsecas que lajustifiquen. Cuando se logra superar el ep

dio de insuficiencia hepatica, lafuncidn renal mejora rdpmente. Tal como se describe en el Capitulo 21, la patogeniala insuficiencia renal aguda en este contexto esta relaciona

con la disminucion de laperfusion renal".

La aparicion de este sfndrome suele i_rprecedida de

cafda de Ia diuresis, asociada a una elevaci6n de Lasconc

traciones sangumeas de nitrogeno ureico y de oreatinina.

pronostico es malo con una mortalidad del 80 % 3.190Otra posibilidad es que produzca UJ1a insuficiencia renallim

trofe (concentraciones de creatinina series de 2 a 3 mgl

durante sernanas 0 meses, como sucede en los pacientes

rroticos cuya ascitis no.responde a la administracion de di

ticos.

CIRROS IS

La cirrosi es una de las diez primeras causas de muerte

e l mundo occidental, Aunque en gran rnedida se debe al c

sumo de! alcohol, otros factores importantes que contriou

a B U desarrollo son la hepatitis cronica, la enfermedad bili

lasobrecarga de hierro. Este estadio terminal de las hepato

teas cronic as tiene tres caracterlsticas especfficas:

• Tahiques ftbrosos, en forma de bandas deli cadas que u

las distintas estructuras portales 0 centrolebulillares, 0

ferma de amplias cicatrices que sustituyen a varies Lo

1108 adyaeentes.

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890 • Capitulo 19 EL HiGADO Y LAS ViAS BILlA'RES

• Nodulos parenquimatosos, causados par la regeneraci6n de

los bepatocitos que quedaron aislados, de tamafio variable,

desde pequeiios « 3 rom de diametro 0 micronodulos) a

grandes (varies centfmetros de diametro 0 macron6duJos).

• Alteracion de la arquitectura detodo ei hfgado.

Debe insistirse en varios aspectos:

• La lesion parenquimaiosa y lafibrosis consiguiente son di-

fusas y se extienden por todo el higado; las lesiones focalescon cicatrizacion no constiruyen cirrosis,

• Para poder establecer el diagnostico, son imprescindibles

los nodules, reflejo del equilibrio entre la actividad regene-

radora y la cicarrizacicn constrictive.

• La fibrosis, una vez establecida, suele ser irreversible, aun-

que en cases taros de esquistosorniasis y hemocrornatosis

se h a o bse rv ad o re gre sio n ,

• Existe una reorganizacion de fa arquitectura vascular, se-

cundaria a la lesion parenquimatosa y a la cicatrizacion,

con formacion de comunicaciones anormales entre los va-

sos que Ilevan Lasangre al organo y los canales venosos de

salida.

Salvo por Ia especificacion de la presunta causa etiologica,

no existe una clasificacion satisfactoria de Ia cirrosis, Aunqueel tamafio de los nodules puede sugerir la etiologfa, no deben

utilizarse los terrninos micronodular y macronodular como

clasificacion basica, Muchas tormas de cirrosis, sabre todo la

alcobolica, son inicialmente micronodulares, pero los nodu-

los tienden a aurnentar de tamafio con el tiempo, lo que se

contrarresta por las limitaciones impuestas por las cicatrices

fibrosas.

La etiologfa de la cirrosis varia en funcion de factores tan-

to geografices como sociales, En el mundo occidental, 1afre-

cuencia aproximada de las categorfas etiologicas es la si-

guiente:

Hepatopatfa alcoholica

Hepatitis viral

Enferrnedades biliares

Hemocrornatosis primaria

Enfe rmedad de Wilson

Deficit de al-antitripsina

Cirrosis

60-70 %

10%

5-10 %

5%

Rara

Rara

10-15 %

Existea otros tipos raros de cirrosis, como: I) la que se de-

sarrolla en Iactantes y niiios con galactosemia y tirosinosis

(Capftulo 11), 2) la destruccion hepatica por un cancer infil-

trante difuso, 3) la cirrosis secundaria a farmacos (Capitulo 10)y 4) la producida por la sffilis (Capttulo 9). Las enfermedades

cardlacas pueden dar Lugar a una esclerosis intensa (Hamada

cirrosis cardiac a, vease mas adelante). Una vez excluidas to-

das las causas conocidas de cirrosis, queda aiin un mimero

considerable de casos sin filiar, La magnitud de esta categorta

«cajon de sastre», denominada cirrosis criptogenetica, revela

con cIaridad la s dificultades que conlleva discernir entre lo smuchos ortgenes posibles de la enfermedad. Una v ez . e s ta b le -

aida la cirrosis, el diagnostico etiologico suele ser dificil de

precisar solo a partir de los hallazgas morfologicos.

Patogenia, En 1a cirrosis, el proceso patogenico central es

la fibrosis progresiva, Ell e1htgado normal. et colageno inters-

ticial (tipos I y ill) se concentra en Jos espacios porta y al-

rededor de las vena" centrolobuliJJares, con algunas banda

en los espacios de Disse, El colageno (reticulina) que sigue

trayecto de los hepatocitos esta formado por delicadas fibra

de colageno tipo IV situadas en el espacio de Disse. En la c

rrosis, se deposita coldgeno de los tipos I y III en el lobulillo

creando tabiques fibroses finos 0 anchos. Ell esto tabiques

se fonnan canales vasculares nuevos que comunican la regio

portal (arteries hepaticas y venas porta) con las venas centro

lobulillares, estableciendo cortocircuitos par los que la sangrevita el parenquima, El deposito continuado de colageno e

el espacio de Disse del parenquima conservado se asocia a

perdida de las fenestraciones de las celulas endoteliales de lo

sinusoides, En el proceso, e1 espacio sinusoidal termina p

parecer mas un capilar que un canal para el intercambio d

solutos entre los hepatocitos y el plasma. 'Iodo ello provoc

graves alteraciones de la secrecion nepatocelular de protein

(p. ej., albumina, factores de Ia coagulacion, lipoprotefnas

etc.).

Parece que la mayor parte del exceso de colageno present

en 1a cirrosis procede de las celu las hepaticas estrelladas (clulas de Ito) perisinusoidales, que se encuentran en el espaci

de Disse, Aunque en condiciones normales su funcion primerdial es el almacenamiento de vitamins A, durante el desarroll

de la cirrosis se activan, pierden sus depositos de esceres de rtinil y se transfonnan en celnlas de tipo miofibroblastico, Co

mo rnuestra la Figura 19-6, los estunulos para la sfntesis y

dep6sito de colageno pueden proceder de fuentes diversas:

• Inflamacion cronica, con produccion de crtocinas inflama

torias del tipo del factor de necrosis tumoral (TNF)-a, fa

tor de t ransformacion del crecimiento (TGF)-j3 e interleucina 1.

• Producci6n de citocinas por las celulas end6genas estimuladas (celulas de Kupffer, celulas endoteliales, hepatocito

y celulas epiteiiales de los conductos biliares). .

• AJteraci6n de ia matriz extracelular,

• Estimulacion directa de las celnlas estrelladas por toxina

La aparicion de miofibrillas en las celulas estrelladas per

sinusoidales y 5U transformacion en miofibroblastos aumenta

tarnbien la resistencia vascular en el interior del parenquimhepatico, ya que Lacontraccion tonica de estos «ruiofibroblas

tos» reduce la luz de los canales vasculares sinusoidales,

Durante todo el proceso de lesion y fibrosis hepatica, lo

bepatocitos restantes reciben estlmulos continuos de regenera

cion, por 10que proliferan y forman nodules esfericos dentr

de los lfmites de los tabiques fibrosos. EI resultado final ne

es un h ig a do f ib ro se y nodular, con una grave lirnitacion de

sangre que lJega a los hepatocitos y la consiguiente disminucion de su capacidad para secretar sustancias al plasma. La a

teracion dela interfaz entre el parenquima y los espacios por

oblitera asimismo los conductillos biliares. Por tanto, el pa

ciente cirrotico puede dcsarrollar ictericia e incluso insuf

clencia hepatica, aunque la masa hepdtica total sea norma

Manifestaciones cJinicas. Las manifestaciones clfrrica

pueden ser escasas 0 nulas en todas las formas de cirrosis

Cuando la enfermedad es sintomatica, sus sfntomas suelen sinespecfficos: anorexia perdida de peso, debilidad, osteoporo

sis y, en los estadios avanzados, debilidad franca. Puede desa

rrollarse una insuficiencia hepatica. incipiente 0 clara, provo

cada, en general, por la adicion de una sobrecarga rnetabolica

par ejemplo una infeccion generalizada 0 una hemorragi

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Sinusoide

Espacio de Disse

Hepatocito

Figura 19-6

E L HIGADO •

Celulas endoleliales

Deposito de colageno

Mecanismos propuestcs para la estimulacion de la produccion de colageno por las celulas estrelladas hepaticas en la cirrosis, Como posibles estfmulos pa

transformacicn de las celulas estrelladas hepaticas (lipocitos) en miofibroblastos secretores de colageno se han propuesto la distorsion de Ia matriz extracelulan

secrecion de citoclnas par pane de las celulas eudoteliales, las celulas de Kupffer, los hepatocitos y dlstintas celulas inflamatcrias como los linfocitos, y La ac

directade las toxinas (0 de sus metabolitos).

gastrointestinal. La asociacion de desequilibrios del flujo san-

guineo pulmonar, de origen mal conocido, causa una grave al-

t~racion de Laoxigenacion ( s lndrorr:e he~atopu lmonar) ,_a i i a~diendo un nuevo estres para el paciente . En la ma yorta delos pacientes can cirrosis, l a s causas inmediatas de muerteson: 1) fa i ns ufi ci en ci a h ep a ti ca . p ro gr es iv a (ya comentada) ,2) u na co mp li ca cio n rela cion ada c on la h ip ertensio n p orta l , 0

3) el desa rroll o de U/1 ca rci noma hepa toce lu l an

H IP E RT ENSION POR T ALEl flujo sangufneo portal aumenta en disti.ntas circunstan-

cias, que pueden dividirse en c a u sa s p re he pd ti ca s , i nt ra h ep d-

ticas y posthepdticas. Los principales cuadros preheptiticos

son la trombosis ohstructiva y el estrechamiento de la vena

porta antes de su ramificaci6n en el interior del bigado. La es-

plenomegalia masiva puede hacer que la cantidad de sangre

derivada hacia la vena esplenica sea excesiva, Las causasposthepdticas principales Son la insuficiencia cardfaca dere-

cha grave, Ia pericarditis constrictiva y Laobstruccion aI flujo

sangutnec en las venas suprahepaticas, Esras alteraciones vas-

culares se expondran m a s adelante en este capftulo. UI causa

lntra hep dtica m ds im porta ru e es la cirro sis, resp onsa ble de la

m ay or pa rte de los ca sa s de hipertension porta l. Muchonos frecuentes son Ia esquistosomiasis, la esteatosis rnas

las enfermedades granulornatosas fibrosantes difusas, com

sarcoidosis 0 la tuberculosis miliar, y las enfermedades

afectan a la rnicrocirculacion portal, cuyo ejemplo es la hip

plasia nodular regenerativa (vease mas adelante).

En la cirrosis, la hipertension portal se debe a l aumento d

resistencia al flujo portal en los sinusoides y a la cornpres

de La s venas centrolobulillares por la fibrosis perivenular y

nodules parenquimatosos en expansion, Las anastomosis e

los sistemas arterial y porta en las band as de fibrosis tamb

contribuyen a su desarrollo, ya que crean condiciones de

sion arterial en un sistema de baja presion, como es el siste

venoso portal. La s c ua t ro con se cu en ci a s c li nl ca s fu nd am en

les son: 1) ascitis, 2)fonnaci6n de cor toc i rcu i tas venosos ptosistemicos, 3) esplenomegalia congestiva y 4) encefalopa

hepat ica. En la Figura 19-7 se iln stran estas consecuencias.

Ascit is

La a scitis consiste en una coleccion de l iquido que se am ul a e n L a ca v id a d p er ito ne a l. Clinicamente, se hace evide

cuando alcanza al menos 500 mL, pero la cantidad acurnul

puede ser de muchos litros y provocar una distension abdo

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892 • Capitulo 19 EL H iGADO V LAS VIASB I L iARES

1t---- Encefalopatfahepatica

Malnutricion

IX~I"""----"--:lr--Angiomaseutaneosen ararta

~'~"""~-~+"""~-Varlcesesotagicas

t t - - . . . . . , . - - Vena porta

';';;_...,..f-Yena esplenica

. . .. . . " " " ' l :: ' 't Esplenomegalla

-'B~+"--Caput medusaeperiumbilical

T.::.......""":---~---- Atrofia

testicular

Figura 19-7 •

Principales consecucncias clinicas de la hipertenstonportal de Iacirrosis.

nal masiva, Eo general, se (rata de un Iiquido seroso can me-

nos de 3 g/dL de protelnas (en sn mayor parte albiirnina) y cu-

ya s coocentraciones de solutos (glucosa, sown y potasio) son

similares a Ias sangufneas, El hallazgo de neutrofilos indica

una infeccion secundaria, mientras que la presencia dehema-

ties apunta bacia un posible cancer intraabdominal disemina-

do. En las asci tis de larga evolucicin _Ia filtraci6n del lfquidoperitoneal a traves de los linfaticos transdiafragmaticos pue-

den producir hidrotorax, sobre todo en ellado derecho,

La patagenla de la ascitis es compleja y en elJa intervienenlos siguientes rnecanism os 12:

• Hipertension sinusoidal, que altera las fuerzas de Starling

Ilevando lfquido bacia los espacios de Disse, desde los que

es retirado por los linfaticos hepaticos; la hipoalbuminemia

tambien contribuye a este movimiento de los lfquidos,

• El paso de le i linftl. hepatica hacia la cavldad peritoneal. EJ

flujo linfatico normal del conducto toracico es de unos 800

a L O O O mlzdla. En In cirrosis, el flujo Iinfatico hepatico

puede ser de casi 20 LIdia, superando 1acapacidad de dre-

naje del couducto toracico. La linfa hepatica es rica en pr

tefnas y pobre en trigliceridos, 10 que se refleja en 1a COI

posicion, rica en protefnas, del lfquido ascftico .

• Extravasacion de liquido intestinal. La hipertension port

hace ascender la presion de perfusion en los capilares inte

tinales, La accion osmotica del lfquido ascftico , rico

protetnas, favorece el paso de cantidades adicionales de

quido, procedentes de los capilares intestinales, bacia el a

d om en .

• La retencion renal de agua y sodio, debida a J hiperaldosteronismo secundario (Capitulo 26).

Cortocircuitos txxtosistemlcos

El ascenso de la presion en el sistema. porta favorece el d

sarrollo de derivaoionesen las zonas en que las circulacione

sistemica y portal comparten lechos capilares, Las localizacio

nes principales son las venas rectales y perirrectales (10 que

manifiesta COil hemorroides), 18union cardioesofagica (produ

ciendose varices gastroesofagicas), el retroperitoneo y el lig

mento falciforme del big ado (con aparicion de colaterale

periurnbilicales y en la pared abdominal). Aunque Las hemo

rragias hernorroidales son posibles, rara vez son masivas 0 sponen un peligro para la vida del paciente. Mucha mds impo

tantes son las varices gastroesofdgicas, que aparecen

alrededar del 65 % de los pacientes con cirrosis hepatic

avanzada y que causan hematemesis masivas y la muene e

alrededor de la mitad de los mismos (vease Fig. 18-7C). L

colaterales de la pared abdominal aparecen como venas su

cutaneas dilatadas que se extienden a partir del ombligo hac

el reborde costal (caput medusae) y que constituyen un impor

tante marcador clinico de hipertension portal.

Esp/enomegal/a. .

La congestion manteni.da del bazo puede producir una eplenomegalia congestiva. EI aumento del peso del organo

muy variable y, a veces, Ilega a alcanzar 1000 gramos, au

que sin guardar una correlacion exacta coo el grado de h

pertension portal. La esplenomegalia masiva puede causa

diversas alteraciones hematologicas, atribuibles al hiperes

plenismo.

ENFERMEDADES INFECC IOSAS

En la practica clinic a de la Heparologfa predominan l

trastornos inflamatorios del higado, 10 que, en parte, se deba que practicamente todas la agresiones pueden provocar

muerte de los hepatccitos, que atrae a las celulas inflamato• JJ b· , I" d des infl .ias ,y tam te n a que as enrerme a es 1 ..iamatorras SOD

rnenudo procesos cronicos de larga duracion, que requiere

tratamiento medico. Entre las enfermedades inflamatorias,

infeccion ocupa el primer puesto, Es casi inevitable que eJ h

gada se vea envuelto en las infecciones hema .togenas, tant

generales como originadas en el abdomen. Entre las infeccio

nes que causan una lesion hepatica predominante se encuen

tran la tuberculosis rniliar, el paludismo, la bacteriemia esraf

lococica, la salmonelosis, la candidiasis y la amebiasis. N

obstante, la inmensa mayorfa de las infecciones hepaticas so

de origen viral,

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Hepatitis viral

Las infecciones virales sistemicas que pueden producir la

afectacion del bIgado son: 1 la mononucleosis infecciosa (vi-

rus de Epstein-Barr), que puede dar lugar a una hepatitis leve

durante la fase aguda, 2) la infeccion por citomegalovirus, so-

bre todo en recien nacidos y en pacientes inmunodeprimidos,

y 3) la fiebre amarilla" que ha sido una causa grave e irnpor-

tante de hepatitis en los parses tropicales, En raras ocasiones,

las infecciones por virus de Ia rubeola, adenovirus, berpesvi-

ru s 0 enterovirus 14 provocan afectaci6n hepatica en nifios 0

pacientes innnmodeprimidos. Sin embargo, salvo que se espe-

cifique lo contra rio, el termino «hepatitis viral» se reserva pa-

ra fa lnfeccion hepatica producida par un grupo de virus que

muestran una e peciai afinidad par el higado (Tabla 19-3).

Como todos estos virus producen enfermedades cuyas carac-

terfsticas se superponen, se estudiara cada uno de ellos antes

de tratar lapatologfa de cada una de las hepatitis virales,

VIR US D E LA H EP AT IT IS A

La hepatitis A, conocida durante rnucho tiempo como hepa-

titis infecciosa y azote de las campafias militares desde la an-

tigtiedad, es una enfennedad benigna, autolimirada, con un

perfodo de incubacion de 2 a 6 semanas. El virus de la hepati-

tis A (VHA) no produce hepatitis cronica ni esiado de porta-

dar y solo en casas raros provoca una hepatitis fulminante,

par lo que su tasa de mortalldad es de alrededor del 0.1 % . E l

VHA se encuentra en todo el mundo y es endemico en los

pafses con condiciones de higiene y salubridad precarias, don-

de la mayoria de las poblaciones nativas tienen anticuerpos

anti VHA detectables antes de cwnplir los LOalios de edad, La

enfermedad clinica tiende a ser leve 0 asintomatica y es rara

despues de In infancia, En los pafses desarrollados, la preva-

lencia de Laseroposisividad aumenta de manera gradual con In

EL HiGADO 8

edad; en Estados Unidos, alcanza e150 % a los 50 alios. En

tas poblaciones, Ia infecci6n aguda por el VHA tiende a p

ducir una enfermedad febril esporadica, En conjunto, e J V

es el responsable de alrededor del 25 % de las hepatitis agu

cllnicamente evidentes que se producen en el mundo,

EI VHA es un picornavirus RNA, pequefio, rnonocatenar

y sin euvoltnra, unico representante de su genera, Hepatorus. Ultraestructnralrnente, es una capside icosaedrica de

nm de diametro, Se propaga por ingestion de agua 0 alimen

contaminados y se desprende en las heces durante 2 a 3 semnas antes y 1 semana despues de Ja aparicion de Ia icteric

Par tanto, la mayona de los contagios se producen por cont

to personal estrecho can una persona infectada 0por.contam

naoion fecal-oral durante este perfodo. Ella explica los bro

de tipo institucional, como los que se describen en escuela

guardenas, y las epidemias de origeu hidrico en condicion

de hacinamiento y escasos recursos de higiene publica,

VHA no pasa en cantidade apreciables a la saliva. la orin

eJ semen. En los pafses desarrollados, las infecciones espo

dicas pueden contraerse consumiendo moluscos crudos 0

chos al vapor (ostras, mejillones, almejas), pues estos conc

tran el virus a partir del agua marina contaminada por

alcantarillado. Como la viremia del VHA es transitoria,

transmislon hematogena es rara, fo que hace innecesario

estudio especfjieo de este virus de forma sistematica en

sangre de los donantes.

Diagn6stico serolegico. Cuando comienzan los sfntom

aparecen en Lasangre anticuerpos especfficos frente a l Vde tipo irununoglobulina M (JgM) que constituyen UD mar

dor fiable de infeccion aguda (Fig. 19-8). El paso del viru

las heces acaba cuando los tftulos de IgM se elevan. La r

puesta de IgM suele iniciar su declive tras algunos meses y

seguida de la aparicion de una IgG anti VHA qlle persiste

rante alios, quiza durante toda la vida, proporcionando prot

cion inmunitaria frente a la reinfeccion por cualquier cepa

VHA.

Virus de la Virus de 10 Virus de 10 Virusdela Virus de 10 Virus de 1hepatitis A hepatitiS B hepatitis C hepatitis D hepatitis E hepalilisG

Agente Capside icosaedrica, dsDNA COD cuhierta ssRNA con cubierta ~:;RNA can cubierta ssRNA sin cubierta Vlrus ssRN

ssRNA

Transmision Fecal-oral Parenteral; con t acto Parenteral; contacto Parenteral; contacto Transmitido por el Parenteral

Intimo Iutlmo fntimo agu~

Per{odo de 2-6 semanas 4-26 semanas 2-26 semanas 4-7 semanas 2-8 semanas Desconocidincubacion

Estado de Ninguno 0.1-1.0 % de los 0.2-1.0 % de los I-to % en los Desconocido 1-2 % de lo

portador donantes de sangre don antes de sangre d ro g ad ic to s Y donantes

deEE. UU. y de EE. UU. y hemefflicoa de s ang rpa f se s occ iden ta l es pafses occidentales deEE. U

Hepatitis N o 5-10 % delas >50% < 5 % colnfeccion, No No

cronies i nf ec c iones a gud a s 80 % superinfeceion

Carcinoma No S f S f No superior al VHB Desconocido, pero Nohepatocelular improbable

* En 13actnalidad, " I virus de la hepatit is G no estl considerado un virus patogeno.

S£ , rnonocatenano (single ssranded); cis, blcatenario (dollble SIr<mded).

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894 • Capitulo 19 EL HfGADO Y LAS VIAS BILIARES

P E ;R {Q O O D E ENFERMEDADINCUBAGlON AGUDA

I ICTERICIA IS fNTOMAS I

CONVALECENCIAy RECUP .ERA616N

15·45 dias 2·12 semanas Meses

Figura 19·8

Secuencia de los marcadores serologieos en Ia hepatit is viral aguda de tipo A.

VIRUS DE LA HEPAT IT IS B

EI virus de la hepatitis B (VIIB), la causa de Ia «hepatitis

serica», puede producir: 1) una hepatitis aguda, 2) una hepati-

ti s cr6nica no progresiva, 3) una hepatitis cronica progresiva

que acaba en cirrosis, 4) una hepatitis fulminante can necrosis

hepatica masiva, 5) un estado de portador asintomatico, can 0

sin enfermedad subclinica progresiva, y 6) un niche para el v i-rus D de la hepatitis (VHD). Ademas, el VHB interviene

tambien en el desarrollo del carcinoma hepatocelular, En la

Figura 19-9 se recogen las posibles evoluciones de la infec-

cion por el VHB.

La patologia hepatica producida por el YHB constituye, en

conjunto, un problema enorme, calculandose que la citra de

portadores en todo el mundo asciende a 300 millones; solo en

Estados Unidos se producen 300 000 infecciones nuevas cada

afio-.A diferencia del VHA, el virus B permanece en Ia sangre

durante Losriltimos estadios de un largo periodo de incubacion

(4 a 26 sernanas) y durante los episodios actives de hepatitis

aguda y cronies. Tambien se encuentra en todos los lfquidos

organicos, salvo Las heces. El VHB es Wl virus resistente y

puede soportar grados extremes de temperatura y hu rnedad ,

Por tanto, aunque los vehfculos m a s importantes de transmi-

sion son la sangre y los Ilquidos organicos, tambien puede

propagarse mediante contacto can las secreciones organicas

como semen, saliva, sudor, lagrirnas, leche materna y derrames

pato16gicos. Las transfusiones, los hemoderivados, la duilisis,

los pinchazos accidentales del personal sanitario con agujas,

el consumo de drogas lntravenosas y Laactividad homosexual

constituyen las principales categortas de riesgo de infeccion

por el VHB. En Ia tercera parte de los pacientes no se logra

identificar el foco de la infeccion, En las regiones endemicas,

•

como Mrica y el Sudeste Asiatica, es frecuente el oontagio

la madre al recien nacido durante el parto (transmisi6n ver

cal). A rnenudo, estas infecciones neonatales hacen que el p

ciente pasea ser portador durante el resto de su vida,

El VHB es un miernbro de Ia familia Hepadnaviridae, vir

que cont ienen DNA y que producen hepatitis en multiples

pecies de animales, E l virion maduro es una «partfcula Dan

esferica, de doble capa, compuesto por una superficie exter

formada par protefnas, lfpidos y carbohidratos, que rodea a

nucleo ligeramente hexagonal. E l geuoma del V HB es umolecula de DNA circular que, en parte, forma una doole

dena (Fig. 19-10). La organizacion del genoma tiene la pec

Haddad de que todas las regiones del mismo codifiean secuecias protei cas:

• U na p ro teln a « cen tra l» 0 «core» de Ia nucleocaps ide (HBcAantfgeno central de la hepatitis B) y un pol ipep tido mas larque se transcribe con una region prenuclear y otra nuclear

al que se denomina HBeAg (antigeno e de la hepatitis B).

• Una envoltura glucoprcteica (HBsAg, antfgeno de super

cie de la hepatitis B). Los hepatocitos infectados pued

sintetizar y secretar cantidades masivas de proteina de s

perficie no infectiva (HBsAg).• Una DNA polimerasa can actividad de transcriptasa invsa, con replicacion gen6mica que ocurre a traves de

molde intermedio de RNA.Una protefna de la region X (HBX), necesaria para Larepcacion del virus y que acnia como transactivador de

transcripcion de los genes virales y una amplia varied ad

promotores de genes del huesped, Se cree tambien q

I:ffiX desempefia un papel esencial en el desarrollo del c

cinoma bepatocelular,

Las mfecciones pO I el VHB atraviesan dos fases, Duran

lafase proliferativa, el DNA del v1-IB se encuentra en form

episomica, forrnandose viriones completes y todos los antfg

DOS asociado . La expresion del HBsAg y del HBcAg del

IUS en la superficie celular, asociados a las moleculas de cla

Idel complejo principal de bistocompatibilidad (MHC), pr

voca la activacion de los linfocitos T CD8+ citotoxicos y

destruccion de los hepatocitos. En los que no son destruido

po r Lar es pue st a irununitaria, p ue de h ab er anafase de integrcion, en In que el DNA del virus se incorpora a l genoma d

huesped , Cuando cesa la replicacion del virus y aparecen l

anticuerposantivirales, se interrumpe Lainfectividad y la

si6n hepatica cede. Sin embargo, eLriesgo de carcinoma hep

tocelular no desaparece.

A veces, durante la replicacion activa de una cepa natur

del VHB surgen cepas mutantes infecciosas, algunas de

cuales puedeu tener consecuencias catastroficas, En primer

gar, algunos mutantes replican bien, pero no pueden expres

el HBeAg aunque sigan produciendo HBcAg. La perdida d

HBeAg circulante y por tanto, Lafalta de produccion de an

cuerpo anti HBe se asocian a hepatitis fulminante. En segund

lugar, parece que los rnutantes de escape inducidos par la v

cuna se replican incluso aunque esta produzca inmunidad.

Diagnesnco sero16gico. Tras la exposicion al VHB, h

un largo perfodo de incubaci6n asintomatico de 4 a 26 sem

nas (6 a 8 semanas como prornedio), al que sigue una enfe

medad aguda que dura de muchas semanas a varies mes

(Fig. 19-11A). En lamayoria de los pacientes, Ia enfennedase resuelve espontaneamente:

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60%-65%

(12000)

.10 %-33%

EL HiGADO • 8

I RecuperaCiO(:1 i(240000)

Hepa t i t i s I7.:!::lfu lm tnan te ~~

«600)

I20%-50%

IH ep a titis c r6n tca -- - - - . . ,--_Ci_'r_ro_Sl_S_--J'

(1200-4000) (500-2000) ~

.. 10% [ ! ! f u e r t e ].------.-__....., ./'

Carc inomahepa toce lU la r

Figura 19-9

(50-200)

Esquema de la evolucion final de Iamfeccion por hepati tis B en los adultos, con frecuencias anuales aproximadas en Estados Unidos. (Calculos de poblacion,

cortesfa de John L.Gollan, MD , PhD , Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.) -

Figura 19-10

Representaclon esquematica de In estructura del virion de la hepati tis B y de

los componentes que transcribe.

• El HBsAg aparece antes de que 10 hagan los sfntomas,

canza su titulo mas elevado durante el perfodo de enferm

dad clfnica y, a continuacion, declina basta llegar a nive

no detectabIes en un intervale de 3 a 6 rneses.

• EI HBeAg, el DNA del VHB y la DNA polimerasa secuentran en el suero inrnediatarnente antes de que apar

can los slntomas, a1 mismo riempo que ascienden los ni

les sericos de transaminasas. A 10 largo de mese

anticuerpo IgM va siendo sustituido poruna IgG anti H

• El anti HBe puede detectarse poco despues de que desa

rezca el HBeAg, 10 que implica que la infeceion agudaalcanzado su grado maximo y que la enfermedad va a

menzar a ceder.

• La JgG anti HBs no se eleva hasta que la fase aguda ha

minado y, en general, no puede detectarse basta algun

semanas a varies meses despues de Ladesaparicion

HBsAg. El anti HBs puede persistir durante toda la vi

confiriendo proteccion frente a la enfermedad, 10 que co

tituye la base de las actuales estrategias de vacunacion,

ra las que se utiliza HBsAg no infeccioso.

• El estado de portador se define por la presencia de HBs

en el suero durante a l menos 6 meses a partir de su detecc

lnicial, La presencia de HBsAg solo no indica necesariamen

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896 • Capitulo 19 ELHiGADO Y LAS V iAS B lliARE S

PERf000 DE ENFERMEDADINCUB AC10N AGUb .:A

I ICTERICIA ISfNTdMAS

A

4-26semanas 4·12semanas

(8 de p ro media)4·20 semanas Arias

.'

. . .t.·"

.···lgG •

/anli·HBs/," ,'lc G..... .. 9

: . /_anti-H B cB

4-26semanas 4-12semanas

(8 de pro media)

De meses a arios

replicacion de viriones completos, y los pacientes pueden es-

tar asintomaticos y no tener lesion hepatica. Por el contrario,

Lareplication cronica de los viriones del VHE se caracteriza

por Lapersistencia de HBsAg, RBeAg y DNA del VHE clrcu-larues, habitualmerue con anti HEc y , a veces, con anti RBs

(Fig. 19-11B). Estos pacientes pueden sufrir una enfermedad

hepatica progresiva.

V IR US D E L A H EP AT IT IS C

EIvim de la hepatitiss C (YRe) es tambien una causa impor-

tante de enfermedad hepatica en todo el mundo, Las vias de

transmision principales son Ias inoculaciones y la s transfusio-

Dessaagutneas ..Se cree que el V H e es Lacausa mas importantede hepatitis asociada a transfusion; pues seria el responsable

del 90 % al 95 % de todos los casas. L-atransmision sexual y la

transmision vertical sou raras. En el 40 % de los casos, se en-

Figura 19·11

Secuencia de los marcadores serologicos de Ia hepati tis viral de tipo B

rnuestra la infeccion aguda con resolucion (A) y la progreslon ala incion cr6nica ( B ) _

cuentran hepatitis esporadicas en las que no se logra identific

el foco de origen. En la poblacion de Estados Unidos, In se

prevalencia es inferior al 0.2 %, pero alcanza poreentajes may

res en los contactos dorniciliarios de los pacientes, en los homsexuales, en los pacientes en hemodialisis, en los bernofflicos

en los drogadictos que usan la via parenteral (estos ultim

muestran prevalencias de 50 % a 90 % ). Las tasas de prevalecia de anti VHC en 108 enfermos can cirrosis cnptogenetic

(inexplicada) y carcinoma hepatocelular supemn el 50 % .

contrario de Laque sucede can el VHB, el VHC se asocia a

alto porcentaje de progresion. bacia la enfermedad cronlca 0

'cirrosis, can proporciones que superan el 50 % (Fig. 19-1

Por tanto, el VHC podria ser, de hecho, in primera causa inf

ciosa , d e hepa topaua cronica en el mundo occidental.

El VRC y su pariente cercano, el virus de la hepatitis

forman un genero de Ia familia Flaviviridae, Se trata de un

rus de escaso tamaiio, can una sola cadena pequeiia de RNA

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Resolution

(4200)

(28000/ailo

an Estados Unidos)

(23 BO O)

Figura 19·12

EL HiGADO •

(2400)

Esquema de las evoluciones potenciales de In infeccion pO T el virus de la hepatitis C eo los adultos de Esrados Unidos, Los calculos depoblacion se refieren a

vas infecciones. Incluyendo los diagnosticos de L O S casas de hepatitis C no sospechados previamentc, la incidencia anual registrada total de cases supera, en r

dad, los ]00 000, y Lastasas de mortalidad anuales por hepatitis C se aproximan a 10 000. (Calculos de poblacion basados en el informe de consenso de Nati

Institutes of Health Consensus Development Conference, Hepatology 26: Suppl, I; 18-1538, 1997.)

que posee envoltura; su genoma codifica una sola poliprotefna

(Fig. 19-13), que posteriormente es procesada a protefnas fun-

cionales, El VHC es de naruraleza inestable, por 10 que origi-

na multiples tipos Y subtipos, Esta variablidad dificulta en

gran medida los intentos por desarrollar una vacuna, En con-

creto, los titulos elevados de IgG anti VHe existentes despues

de fa infeccion activa no proporcionan inmunidad efeaiva.

Asi pues, una de las caracterfsticas tfpicas de la infecci6n pare1VHC es Ia aparici6n de bootes repetidos de lesion hepatica,

consecuencia de la reactivacion de una infeccion preexistente

a del desarrollo de cepas end6genas can mutaciones nuevas. A

pesar de la naruraleza generalmente asintomatica de la enfer-

medad aguda, los elementos clave de LaiJ~fecci6npar el VHC

son fa it~fecci6n persistente y la hepatitis cronica. Ell el mo-

menta del diagnostico puede existir ya una cirrosis 0 esta pue-

de desarrollarse durante el pertodo de 5a 10 anos sigulente.

Diagn6stico serol6gico. El perfodo de incubaci6n de la he-

patitis debida aI virus C oscila entre 2 Y 26 semanas, can una

media de 6 a 12 semanas. EI RNA del YHC puede detectarse

en la sangre durante I a 3 semanas, coincidiendo can el ascenso

MOTIVO

Figura 19-13 •

de las transaminasas sericas (Fig. 19-14A). EI RNA circula

persiste en muchos pacientes pese a la presencia de anticuer

neutralizantes: m a s deJ 90 % de los que sufren una. enferme

cr6nica pertenecen a este g11lpo. La evoluci6n clfnica dela

patitis aguda por el virus C tiende a ser m a s leve que la derus B, pero algunos casos poede ser grave e indistinguible

las hepatitis por los VHA 0 YHB. Una caractertstica cli

tipica de la infeccion cronica por el V H e es la elevaci6n, epdica de las transaminasas sericas, con periodos intermedlos

normalidad ocasi normaiidad (Fig. 19-14B). Otras posibil

des son que la elevacion de Lastransaminasas sea persisten

que su cifra perrnanezca normal.

VIR US D E LA H EP AT IT IS 0

Llamado tambien agente delta y virus de Lahepatitis delt

VHD es un virus RNA peculiar de replicacion defectuosa,

56]0 produce infeecion cuando esta encapsulado par el HBs

POI tanto, aunque taxonomicamente distinto del VHB, ei V

depende de forma absoluta de fa informacion genetica prop

EnvolturaUnion a lamembrana Proteasa Pollmarasa

Union a la

membrana

Representacion esquematica de la estructura ge-

nomica del virus de la hepatitis C. Uniinico

marco de lectura abierto codifies Lasprotein as

nuclear (C) y de la envoltura (E). . as! como una

serie de p ro re tn a s n o e str uc tn ra le s ( N S) . C o n vie -

ne observar qu e la mayor parte del genome es

variable, de manera que, entre los distintos ge-

notipos, s610 el extreme 5' esta bien conservado.

5'

I-IRegion Regi6n

conservada hipervariable

I-ESTAUCTURAL-I.-----NO ESTRUCTURAL-----...

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898 • Capitulo 19 ELHIGADO Y LAS V iAS BIUARES

PER1QDQ DE ENFERMEDAD

INCUBACION ~GUDA

I JCTERICIA I

I I

REOUPERACION

A

2-26 semanas

(media 6-12)

t-a semanes Meses a aries

PERf 000 DE ENFERMEDAD

INCUBACI6N AGUEJA

I ICTER ICIA I

I I

Ma(cador , _ . . " - - o - . . . . , . , . ~S a n t o

B

2.-26 semanas

(media 6-12)'·3sernanas Mesesa arias

cionada por el VHB para poder multiplicarse y solo pravoca

hepatitis en presencia de aquel. En consecuencia, la hepatitis

delta aparece en dos circunstancias 1 5 (Fig. 19-15):

• La infecci6n aguda se pro duc e tra s la exposic i6 n a un sueroque eontenga tanto VHD como VHB. Este ultimo ha de es-

tablecerse primero para proporcionar el HBsAg necesario

para el desarrollo de los viriones completes del VHD.

• Sobreinfeccion de u n p or ta do r c r6 nic o d el VHB que recibeun

nuevo in6culo de VIID (y del VHB), 10que produce Ia enfer-medad Ull0S 30 a 5 0 d fa s d esp ue s, E I portador puede h ab er e s-t ado p rev ia rnen te « sano» 0te n er y a u na h ep a tit is cr6nica.

La infeccion simultanea por los VHB y VHD produce una

hepatitis cuya graved ad oscila desde escasa a fulminante, sien-

do esta ultima m a s probable (alrededor del 3 % al 4 %) que

cuando la enfermedad se debe s610 a J V H B _ La cronicidad es

rara, Cuando el VHD se asocia a una infeccion cronica por el

Figura 19-14

Secuencia de los marcadores serol6gicos de la hepatitis viral de tipo C

rnuestra la infeccion aguda con resolution (A) y la progresion a la incion cronic a recidivante eB).

vrm, existen tres posibilidades: 1) una hepatitis B [eve pue

convertirse en una enfermedad fulminante, 2) un portador

VHB previamente sano puede desarrollar una hepatitis agn

grave, 0 3) puede desarrollarse una enfermedad cronica progrsiva (80 % de los casas), que a menu do evoluciona ala cirros

La infeccion por el agente delta se encuentra en rodo

mundo, pero sus tasas de prevalencia son rnuy variables,

Maca, Oriente Medic y el sur de Italia, el 20 % a}40 % de

portadores de HBsAg tienen anti VHD. En Estados Unidos,

infecci6n par el VHD es rara y se limita en gran rnedida a d

gadictos y bemofilicos, en los que las tasas de prevalencia

cilan entre el 1 % Y el 10 % . Por motives desconocidos,

riesgo de infeccion par eJ VHD en otros grupos de riesgo pa

el VEE, como los varones homosexuales y los trabajador

sanitarios, es bajo. Sorprendentemente, La i:nfecci6n par

VHD es rara en Las grandes poblaciones de portadores

HBsAg del Sudeste Asiatico y China.

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EL HiGADO •COINFECCION SUPERINFEGCI6N

@0 ®VHD VHB VHD

Y !I Pefsonal'lanaI I Portador del VHB I

/I~ /I~3 %-4 % 90% Raro 7 %-10 % 10%-15 % 80%

/•

- . /•

-,Rscuperacion Enf~rmedadcon - i nmun ida i: l aguda, g(Qve

~

igura 19-15

Distintas consecuencias cltnicas de dos patrnnes deinfeccion cornbinada por los virus de la hepatitis B yD.

El VHD es una partfcula de 35 nm y doble envoltura que,

en el estudio con e) microscopio electronico, se parece a la

partfcula Dane del VHB. La capa antigenica externa de

HBsAg rodea a un complejo polipeptido interno llamado antf-

geno delta (HDAg). Asociada a este se encuentra una molecu-

la circular de RNA monocatenario, cuya longitud es menor

que la del genom a de cualquier virus animal conocido 16. Se

considera que este RNA es «genomico», pero el HDAg es el

unico producto proteico codifieado por el VHD detectado has-

ta el momento.

Diagn6stico serol6gico. El RNA del VHD puede detectar-

se en la sangre y en el bigado inmediatamente antes del desa-

nullo de las primeras manifestaciones de la enfermedad sinto-

matica aguda y durante los primeros dias siguientes al mismo

(Fig. 19-16A). El indicador mas fiable de exposicion reciente

al VHD es la IgM anti VHD, aunque su aparici6n es tardia ysu hemivida es, a menudo, breve. No obstante, la detecci6n de

IgM frente al HDAg y el HBcAg es el mejorindicio de coin-

feccion aguda par el VHD y el VHB (este hallazgo denota una

infeccion nueva por el VHB). Cuando la hepatitis delta croni-

ca se debe a Ia sobreinfecciou por el VHD (Fig. 19-168), se

encuentra HBsAg en el suero y la IgM anti VHD persiste du-

rante meses 0 incluso aiios.

VIR US D E LA H EP AT IT IS E

El virus de la hepatitis E (VHE) se transmite por vfa intesti-

nal, vehiculado por e) agua, y afecta sobre todo a adultos jove-

nes 0 de edad media; en los nines, tanto las infecciones espo-

radicas como la enfermedad declarada son raras 17. Se han

crito epidernias en Asia y en el, subconrinente indio, el Af

subsahariana y Mexico. Parece que las infecciones espor

cas SOD raras y afeetan sobre todo a viajeros, Una caracterl

C O tipica d e La infecci6n por el VHE es la elevada tasa

mortalidad de las mujeres emharazadas infectadas, que

acerca a1 20 % . En la mayoda de los casos, la enfermedad

resuelve espontaneamente; el VEE no se asocia a hepatop

cronica ni a viremias persistenres. EJ perfodo de incubac

medio tras la exposicion es de 6 semanas,

EI VHE es un virus RNA monocatenario y sin envolt

estructuralmente similar a los Caliciviridae IR. Durante

infeccion, es posible identificar un anttgeno especff

(HEVAg) en el citoplasma de los hepatocitos; los virione

excretan con las heces mientras dura Ia enfennedad aguda.

Diagn6stico serol6gico. Antes de que aparezca la enferdad clfnica, es posible detectar el RNA y los viriones del V

en las heces y en el higado. El comienzo de Ia elevacion de

transaminasas sed cas, la aparicion de la enfermedad clfni

e1 ascenso de los rftnlos de IgM anti VHE son practicame

simultaneos. Los sfntomas ceden al cabo de 2 a 4 seman asdodo durante el cual la IgM es sustituida p O T un titulo de

anti Vl-IE persistente,

O TRO S VIRUS DE LA H EPAT IT IS

Los estudios epidemio16gicos revelan que algunos caso

hepatitis se deben a agentes infecciosos distintos a los a

citados. Se ha logrado clonar un agente viral que posee sim

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900 • Capitulo 19 EL HiGADO Y LAS ViAS BILIARES

PER fODQ DE ENFEAMEDAD

lNClJBA016N ~QUDA

I ICTERICIA II . I

A

4-26 semanas 4-12 semanas(media8)

4-20 ssrnanas Ai'i.os

ENFE 'RMEDAD<CRONJCA

4-12 sem anas .. 4 -12 sem anas(media 8)

M eses a a ilo s

tudes con el VHC y que ha side denorninado virus dela hepati-

ti s G (VOH ),. Su tr an sm is io n p o r l as tr an sf us io n es e sta c o nf irma-da y el 1% a 2 % de los donantes de sangre de Estados Unidos

presentan signos de exposicion a I VH:G. Sin embargo, parece

que este virus noes paMgeno y no produce enfermedad hepati-

ca m exacerbacion de la ya existente. Asf pues, Ia designacion

del VHG como «virus de la hepatitis» podria ser premamra.

S fN DRO MES C liN ICOPA TO L 6G I COS

"Iras l a exposi ci on a los virus de la hepatitis, pueden desa-

rrollarse distintos sfndromes c1inicos:

• Estado de portador: sin enfermedad clinicamente evidente

o con hepatitis eronica,

, ItrJeeci6n asintomatica: solo signos sero16gicos de infec-

cion.

F.igura 19-16

Secuencia de los marc adores serologieos de la hepatlns vi raj de Iipo D

muestra lacoinfeocion por el virus de la hepatitis B (VHB) (A) YIn sapinfeccion de los,ponadores de VHB (Bl.

• Hepatitis aguda: anicterica 0 icterica,

• Hepatitis cronica: COil 0 sin progresion ala cirrosis,

• Hepatitisfulminante: necrosis hepatica submasiva 0masi

No todos los v irus hepato tro po s pto vo can to do sy cada u

de estes sfndromes clfnicos; con raras excepeiones, el VHA

el V HE no producen hepatitis cron ica ni gene ran po rt ado reAdemtis, otras causas infecclosas 0 no infeccio.w:es,especia

mente los [drmacos y las toxinas, pueden. dar lugar a sindr

mes clinicos eseilci(Jimente iguales, Par tan to , lo s estudio srologieos forman parte fundamental del diagnostico de

hepatitis viral y de la distincion entre los distintos tipos,

Estodo de portador

U n «portadon es una persona asin tom atica que tiene, y ptanto puede transmitir, un rnicroorganismo. En el case de

virus hepatotropos existen: 1) portadores que tienen uno 0

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rios virus pero con escasos 0 nulos efectos adversos debidos 1 '1

esta situacien (portador «san 0» ) y 2) portadores que sufren

una hepatopatfa cronica que apenas produce sfntomas 0 inca-

pacidad. Ambos tipos constituyen reservorios de la infeccion,

El estado de portador del VItBes el mejor caracterizado. La

infeccidn durante las primerasetapas de Ia vida, sabre todo

cuando se debe a una transmisien vertical durante la lactancia,

produce estado de portador en e190 al.95 % de los cases, Por

elcontrario, solo el 1 a110 % de las infecciones del adulto tie-

nen tales consecuencias. La s personas con a lte racion de la in -

munidad son especialmente propensas a convertirse en porta-

dares. El VHC tambien puede inducir el estado de portador y

se calcula que as! sucede en el 0.2 % a10.6 % de la poblacion

general de Estados Unidos, Los hlgados de los portadores son

morfolcgieamente normales, pueden contener algunos hepato-

citos con aspecto de vidrio esmerilado y nueleos arenosos

(VI-ill) 0, en -el caso del VHC,mostrar signos de hepatitis cr6-

mea.

Infecci6n asintornaiica

Como cabrfa esperar, los pacientes de este gruposolo se

identifican de rnanera accidental gracias al hallazgo de unaminima elevacion de las transarninasas sericas 0 de la presen-

cia de anticuerpos antivirales.

Hepatitis viral oguda

Cualquiera de los virus hepatotropos puede producir una

hepatitis viral aguda, Sea cual sea e1 agente causal, la enfer-

medad es mas 0 menos similar y puede dividirse en cuatro

lases: I) un. periodo de incubacion, 2) una fase preicterica

sintomatica, 3) una fase icterica sintomaiica y 4) la convale-

cencia. EI periodo de incubation de los distintos tipos de vi-

ru s se rec og e en la Tabla 19-5. La fase de maxima infectividad

tiene lugar durante los ultimos dfas asintomdticos del penodode incubacion y los prirneros dfas de sintomatologfa agnda,

Lafase preicterica viene caracterizada par sfntornas gene-

rales inespecfficos, Tras algunos dias de malestar indetermina-

do, aparecen fatigabilidad general, nauseasy perdida del. ape-

lito. La perdida de peso, la febricula, las cefaleas, los dolores

musculares y articulares, y la diarrea SOl1 sfntomas inconstan-

tes, Alrededor del 10 % de los pacientes con hepatitis aguda,

sobretodo en el caso dela hepatitis B,.desarrollan un sfndro-me parecido ala enfermedad del suero, caracterizado por fie-

bre, erupcien cutanea y artralgias, atribuible a los inmuno-

complejos circulantes, La elevacion de los niveles sericos de

aminotransferasas indica el origen verdadero de todos estos

sfntomas, La exploracion ffsica revela ua hfgado ligeramenteaumentado de taroaiio y doloroso Con la palpacion,En algunos pacientes, los slntomas inespecfficos son mas

graves, con fiebre alta, escalofrfos con temblor y cefaleas,

acompaii.ados a veces de dolor en el hipooondrio dereeho y be-

patomegalia dolorosa con Ia palpacion, Sorprendentemente,

cuando aparece Iaictericia y los pacienres eatran en lafase ic-

t€rici1; los demas sfntomas eeden, La ictericia se debe, sobre

todo, a una hiperbilirrubinemia conjugada, par 10 que va

acompanada de una orina de color oscuro debida a Inpresea-

cia de bilir:rubina conjugada. Las heces pierden color yla re~

tencion de sales biliares puede provocar un molesto prurito.

cutaneo. Los datos analfticos consisten en prolongaci6n del

tiempo de protrombina e hiperglobulinemia; In elevaci6n de la

E L H 1G AD O •

fosfatasa alcalina serica suele ser ligera. En los adultos (

no asf en los nlfios) infectados por el VHA es habitual una

seicterica, y 10 mismo sucede en la mayor parte de los ca

deinfecci6n por el VHC. Tras algunas semanas 0 quiza

ses, la ictericia y la mayorfa de los sfntomas generales res

tes desaparecen y comienza la convalecencia.

Hepatitis viral ctonica

La hepatitis crocicase define par la prolongaci6n 0 reapcion de los signos sintomaticos, bioqufrnicos 0 serologicos

eafermedad hepatica durante mas de 6 meses, can cornpro

cion histologica de inflamacion y necrosis. AID1quelos v

de la hepatitis son los responsables de casi todos los cases

hepatitis cronica, existen otras muehas causa'S posibles (

critas m a s adelante) ..Entre ellas se encuentran la enfermede Wilson, el deficit de al~antitripsi_na, el alcoholismo cr

co, los farmaccs (isoniazida, metildopa, metotrexato) y la

toinmunidad,

Entre 1968 y los primeros MOS 1990, la hepatitis cr6nica

clasifico segtin la magnitud histologica de la inflamacion.

embargo, actua1mente se sabe que el factor aislado mas

portante para determinar la probabilidad de desarrollouna hepatitis cronica progresiva es, mas que el patron hi

ltigico, la etiologia. En concreto, es uotorio que el VHCduce una hepatitis croniea que evolucionaa 1a cirrosis en

elevado porcentaje de los pacientes (vease Fig. 19-14), y

can independencia de las rnanifestaciones histologicas enc

tradas en el momento del estndio inicial,

Las manifestaciones clfnicas de la hepatitis croniea So n e xordinanamente variables y no permiten predeeir su evolucion

nal. En algunos pacientes, el unico signo de enfermedad cro

es la elevacion persistente de las transaminasas serieas, que

Iugar al COMUSO t6:rnino·de « tra nsa min itis» . E I sfn to ma m a scuente es la fadga; menos commies son el mal estado genera

anorexia y lo s episedios ocasionales de icterieia Ieve..Los

Ilazgos flsicos son escasos, s iendo los mas freeuentes J05 an

mas en araiia y una Jigera esplenomeglia, Los estudios analiti

pueden mostrar una prolongaeion del tiempo de protrombin

en algunos casos, hiperglobulinemia, hiperbilinubinemia y

discrete aseenso de la fosfatasa alcalina. En 10 s casos de in

cion por el VHB yel VHC, puede desarrollarse una enferme

por inmunocomplejos, secundaria a la presencia de comple

an tfgeno-an ti eue rpo c ircn lan tes , que adopta Ia forma de una

cu li ti s ( subcutanea 0visceral, Capitulo 12 ) 0de una g lomerunefritis (Capitulo 2 2) . E13 5 % de los pacientes con hepatitis

nica C presentan crioglobulinemia.

~ORFOlOGiA DE LA HEPATITISA&UDA Y C-ll6NICA·Los cora.ctenstlbas mQrfol6glces ,generales d~ 10 hSj:)btltis Vi ta l sa rnuestron. oe.monero esC!uetn6ticQ, e

lQ F Ig u~ a 1 9- 17. las o lte raC lo n8 $ n io rfo l6g tc 'o $ ~ 1

heP.CJt!tlsvlr(JI aguda y cr6nica son comunes a todoslos viM hQpatotropos 6.lncluso pueden encontrarse

en lo s reaec;:lones tormocol6gicas, AlJnqye 10rnovo

r i G ! de los virus no producen comblos clfopOficosespec1ficos; 10 Inf&celOn per el VHB puedegenerar

h 8p atoc itO s en "vldrio e sm e rllo do » (F tg . 1 9.1 8) , c"Oro" ter izados j 90 r tenet LIncltoptosmd eosln6tilo f i namenteQ r o n u lG l r e n e l Q u e, co n €II rnlqoseoj; :?io e te c tre n k::o , ~encuen t r qn esferos y tal:3Ul0S sa HB$Aq. 0tTQS hapdt9

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902 • Capi tu lo 19 EL HiGADO Y LAS VIAS BILIARES

Apoptos iS

Vena een tro tebu f ll la r

Figura 19-17

ApoptosiS --it.t . _ .lin "O C itos /' ~ •

, . _ . ~, AQ !"egados -- .,. . •de macr6 fa90s

Vena cen f(o lobU1 i l1a r

Representacirin esquemarica de las caracterfsticas morfologicas de la hepatitis aguda y cronica,

citos Infectados por-et VHB rnuestron nucleos «areno-$OS" debido a suabundqnte centei:)ido ~n HBcAg, 10

91ueIndica u~a repiicaci6n virql activo.

FigurQ 19-18 •

Heparocitos en vidrio esmerilado (jIecha) en la infeccion par el VHB (H-E).

Hepatitis ogudG En 10hepatitis ogt.:lda, Id lesion heP,Qtocitario qdopto 1 0 forma de turnefccelon ~!fus(degeneracl6n balonlzante), par 1 0 que los clfoplas-mds porecen voclos y contlenen s6Ja brJznas salpcodas de restos cltoplosrnotlcos, Un hollazgoincons-tcnte as ld colestasls, con topones bjllares ~I) locClrmuculos y pigmentaoi6n pordc de los hepatoci-tos , L o esteotosis es rara. salvo en 10 hepatitis p er vrusC, Pveden ldentlflcorse dos Pdtranes de neorosis

hepctoettorlo, EIprlmaro se caracteriza par 10roturode IdSmembranas celulares y 10 con5iguienfe cit61s i s .Porece como 5ilas calulas hepehcas s e h u b le se n

«coldo», con colopso de Iqframa de retlcullno en lo6reas de perdido celulat; los grupos de macr6fagose1"lQqrgodosde ret;rar los restos senolon lo s focos denecrosis. EI segundo patron de muerte ceJular. lapoptosis. esm6s-e~!dente. LOshepatocjfos qpopt6-si'cosaporecen retraidos e IntensQmente.eosinofllos,con fragmenfoci6n cjel nuclec. en Ja Yeoindad Inmediata de estos celulcs pueden enconrrorse ounllhfocitos T efectores. Las celolos dpopt6s1cOS tambien soh fagocitadas por losmocrorcoos en euestlonde heros, de qhi 10dificultad para encontrarlas lncluso eunque exista uno elara Jeslon hepotocltarla. Elos cases grave$. 10 necrosis cO('lftuente de los hepa-tocitos oausa una necrosis en puentes, que- oonec-

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tan unos espacios p o rta CO h otros, unsn IdS venasc e n1 [Q T oQ u llllo re :s e n tre 5 10$ Se xtle rld en e ntr. I1 l'los es- :paci9s p0 . r tC l y las regtone.scentralesd~lobulilios ad-yaq;entes" fo que indroo que 10lesion es una f s rmoma s g rC fi9 cda hepat i t is (]~Udq.L a t umefacC i6P l ¥ faregene.racl6n hepCltocitaricis compdmen a los slnu-s( : ) ides. y IGldlspostoloh masb rnerres rEldlol del pC' l -yemqu imo deSE lQO f ece ,

La infldmad6n 'e s una ca ra tte ris tica n :~ 1C (l y h :O -bftuaJme.hJe importante de kJ h,epr,:ltftis ag'U_cf o ( Fi-gura 19·19). leis 'ceIulas de I('upffer surren hipeifrofiQe hiperplasla. v : 0 rnanU O O, se encl;JentrlSl"lU e n l Z l s del i p ( ; ) fucs ina. un pigmento pfGlcedMte de 10fagocitG-sisde los resf0S hepdtecit£lrlos, L os espocios p.orta es-t6n ocuj);Qdos por una rnezcla de celulas inflomato-rias. EI infiltrado Inflamatorlo. pue .c f e esparolrse hoeloe l p a re nq ulr:n a a dyo as nte . provocondo 10 ecr:os1sd e· lO S h e p ato Q ;to s D e rip o rtC J I~ s: e stq K .h ~ p afl1 is qs In ~ter faZl l ,se encuentto tonto e n lo hepatitis aglJda'co~rno en le i cr6nico. Pm ultimo, 10.$epitello~ de los COh-

ducros sl l iares ptleden q{?orecer r eoG. t i vQs e lnclusoprbllfer£lr rormonoo estr'lleturas Ol;. fctbJes. mo l Gl.e'¥lni-dC1s,~obretodo en 10hepotltlScpor e.lv i rus C.

H e p a ti ti s. c rO l li cQ . (. : ,QS[t1IJnifestaClones h l ~o IQ@ lcosde 10 nepatitls cn5fiiCQ pUl?den ser sllmarnent~ leveso rnuv lntenscs: En t odas la~formds o e,h ep atlf is e ro -nice p}l~c;le ~fodLJ[;lrse una necrcsls hepotocl tor iOlente que dfecte a ouolquier zone del lobuIiJlo.·Ehlo s cosos mas la v es . . 10 Ih f lnmaclQn se·l lmite o los $S--

cocles porto y e sta o ,P tT Ip ue *, par IInfocitos, mo-cro rogos . a lgUnoS' c alu lc s p la sm 6 tl¢ as y rorcs nou -tl"elfitos 'I el"1slMsfi los:; ' En 10 In1eccl6n p er e l VHCsuelen oparecer ogf.egados Unf()oitarIos en los espo-clos porta (fig. 19 -QO ) . 'En gene ra l. 10 orqulfecturQhep {J t i cC I ~st6 b l 'en conS.eNado. Lq hepatiUs de ln~terrett Gontlnuadtl '110necrosis en puentes·anuncidnu n d'le S .lo n h e ):io .t lc a p r og re s jv a , La clave delo l .es l6nhq.pat1cairreversible es el deposHo de fejjdofibroso.A 1 prinCiple, 56!/) los eSPGleiosPGlrtd r ' r i lJestr i$ln un au-

FIgura 19-19

Hepati tis viral aguda COl] interrupcion de Laarquitectura del lobulillu, pre-

sencia de celulas inftamatorias en los sinusoides y apoptosis hepatocitarialJlecha).

EL HIGADO .90

Figura 19-20

Hepatitis viral cnmioa por el virus C con ellparisien .del espacio porta P

lulas lntlamarorias y tejido fibroso, hepatitis de interfaz y paso de Ia inf

ci6n al parenquhna adyacente, Se observa un agregado linfocitario.

m.enf.eflbroso. perc, con el tiempo, se deserroilo unfibroSis periportal a 10q ue slgue IG Iunl&1'l<lielos tab.,qu,esfibrosds de los di~t1ntas Ip! : :UJI I I IQS(fibrosis epuen tes} .. to p4lWdidaeontinua de heJlOfocitos y la acumulacion de tejido flbroso producen 10 oirrosis,con remac ion de lablques fibr0sos. y de nodulos de hepaladlos regenerativos. Este patron de c1nosl~carocter lzo por n6dulos de romano irtegylor sapota'dos j:')orclcQtriG6S variables, Q un 'Q u a a nc na s enmayer Hla .r t13(F ig . 19 -21 ) . HTs t€:Jr icamen . te , este patro

de Id cinesis se conecld como ciuosls posnecr6tfcaounous son rnuchos tas couses q ue pueden provoc ! ii lr una clrrosls.hepatlcc can n6du les . ,g rQndeS l perCl.ue !D~rece p ra fe rib le e vJ ta r dlchofermll'iO. en a lgnos castls,encQntrado? sobre tedo eA o utQP slO S , rsulto Imposibl.e deterrnlndr 10ceuso que provoco eiGSgrandes ctc~ttltes (<<clhQSi&crlpto;gsnetlcq,1) ,

• Figura 19-21

C irro sis s ec un da ri a a u na h ep ati tis v i ra l c ro ni c a. O b se rv en se I II a m pli a cy los gruesos 1 1 00 I I I os superfici ales.

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904 • C ap itu lo 1 .9 E L H fG ADO V LAS V iAS B IUARES

La evolucion clfnica de la hepatitis viral es imprevisible.

Los pacientes pueden experimentar una remision espontanea 0

sufrir una errfermedad indolente que no progresa durante afios.

Por el eontrario, algunos casos tienden a desarroUar una enfer-

medad rapidamente progresiva que evoluciona a la cirrosis al

cabo de poco.'! afios, Dos son las causas principales de rnuerte:

la cirrosis, can insnficiencia hepatica y encefalopatfa hepatica

o hematemesis masiva a partir de varices esofagicas, yel car-

cinema hepatocelular, en los casas de infeccion de larga evo-

lucien por el VHB (sabre todo neonatal) 0 par el VHC.

Hepatitis fu/minante

Cuando la insuficiencia hepatica progresa desde los sfn-

tomas iniciales a la encefalopatfa hepatica en un plazo de ta n

s610 2 a 3 semanas, se habla de insuficieneia hepdticafubni-

nante. C uando If) evo lucion es m enos rapida, de unos 3 m eses,

se denomina insujiciencia subfulminante.

La hepatitis viral fulmlnante es Lacausa del 50 % at 65 %

de los casos de insuficiencia hepatica filimi:nante, fa cual pue-

de ser provocada por los virus A, B, C, D (como coinfecci6no como sobreinfeccion con el virus B) y E de la hepatitis. La

reactivacion de una hepatitis B eronica 0 una infecci6n agudapor herpesvirus son tambien causas posibles, .

Los farm.acos y los toxicos qufmicos son los responsables

de la mayor parte del resto de cases (25 a 30 %), actuando

bien como hepatot6xicos directos 0 bien a traves de reaccio-nes inflamatorias de tipo idiosiocrasico. Las sustancias masfrecuentemente Implicadas son el paracetamol (en dosis suici-

das), la isoniazida, los antidepresivos (en especial los inhibi-

dares de la mono amino oxidase), el halotano, la metildopa y

Lasmicotoxinas de la seta Amanita phalioides ..

Mucho mas raras, pero igualrnente peligrosas para la vida,

so n la necrosis hepatica isquemica, la obstmcci6n de las venas

suprahepaticas, la infiltraci6n maligna masiva del hfgado, la

enfermedad de WiIsOJI, la hipertermia (golpe de calor) y los

sindromes de esteatosis microvesicular, sobre todo Ia esteato-

sis hepatica aguda del embarazo.

MO~FOLOGfA. Iodos l os . . a~n+~s cou~ate.s p rO t;;!U:.can alterocIQnes~senorGllmeflte.·laentlcas, que vo-rioo se:g_un10 gr~veaJa~ del pfG0e,sp·nec;r?! lz6n.te , .Efft9.QQ cg_sQ' , 10 dl$r rlbucl6t1 d . E ! la €{sstrucClon hepa t l -co esmQYcaprlchosa~ la otecloclon puede abarqara 10totdliQo~ del higado 0 sOloa algunQl areas dis-t[lbuldgs'OI tlZor_ Cuando hay \.Inq ~rdidGl rnosivode ~u'stonCla',91 higaoQ' se r~tr"ae tloSto pesQtsofo500 0.]00 QrO"fflos, trqhsfo:rman~bse £en un 6rgQM.flacddo~ tOj ID,y eubler to per u na ca ps ula dfl1:.Jgaday-demosltfdo €}ttmde.. ~[:Gerte~ lo s ateiQ.spe ~eC[OSISitienen un ·aspeoto. rojo fang0so, ,p:a~OSQ e on z on asde col0tact16n blUm. E n e[ . estudlo mlcroseaplcQ; seobs~rvo 10 d.~~tnJ.cGi6ncornoleto.de-los ItIspat0citQSde IGpu lUlos contiguos; tan 5610 sa eonservon to trc;>l-mq de r et ic .l ,J lir '! o, qoldpsado, y 105.es~a~iGSPOJt~,.SQr.prendentemeRte;! 10 .lnfk:Imdciqf':l ~uet:le .ser muyescaso . S i a l padame sobrevi'le alglJnos aiO!; ' ; puedeoqservarse..uno a flu e nc io m q s [V "a d e ~ l!if(J le s rr ' lf lom a ~tO T ies :.~ue oem lenzon fa limplezQ maljtonte Iq fqgo,,·GitQSfs"~e losr!35tos necrot lc'os,.

1 -Q supeN[venGJa d a l pOciente durante· a l g u F l t ; ; l , s -semon as.permite obServer 1 0 actMClGld re!;lenerad®-

ro seCUAdtlrjtl Ge lo~hepcttocltos que flOse desltuye-rqp. EQ los \Zqsqs de necros~ ~ol7lal,10 t~Qma redictJlQse G_0r\servdy Iqmgenerbdon precede. de mcneroOtO.$ l iq t : : lO. ,restab~denaQse 10 orqultEfc;:;tuIQ sn@ lna lCUQn.do10desttuccl6h de IQbUIlIl~scontlgvo~as meyor",Jd fe-g~neroCl6n es Oesafdenad . .a y or igJno rnoacsl'i..o~ulQtesde:hep¢Qcitos. r n r o s CiS!SOS de evoluc i6n

N$ lYDlongodOde uno necroSIs subrnoslvc 0 poreheo-dQ,'P!J~'prQductrse e ;iG a tr !z aC i6 n, I d qUe, como ycse haQomentado, 6Qnstituye una vlo hacio'el des'€t r! 9 f 1 Q d . e l@ ! Jlar'rlQctlacirros.lsp0snecrof icGI.

La insuficiencia hepatica fulminante puede manifestar

con ictericia, encefalopatfa y fetor hepatico. En Ia exploraci

ffsica, llama la atencionla notable ausencia de estigmas de

patopatfa cronica (ginecornastia, aratias vasculares). Las co

plicaciones extrahepaticas mas importantes son la coagulop

tfa y las hem orragi as, Ia inestabilidad cardiovascular,

insuficiencia renal, el sfndrome de dificultad respiratoria

adulto, las alteraciones de los electrolitos y del equilibrio a

do-base yin sepsis. Si no se reCUITea l trasplante bepatico,

tasas de mortalidad oscilan entre eI 25 % y el 90 %.

Infecciones por bacterlas,. parasitosy helmintos

Las infecciones bacterianas extrahepaticas, especialmen

la sepsis, pueden 'provocar una.inflamaci6n hepatica leve y

versos grados de colestasis hepatocelular, atribuible a los ef

tos de las citocinas proinflamatorias Iiberadas par las celu

de Kupffer y endoteliales como respuesta a la endotoxina c

culante, Son varies 108m.icroorganismos causantes de la inf

cion directa del higado, entre ellos: Staphylococcus aureus,los casas de s fndrome de shock toxico, Salmonella typhi, en

fiebre tifoidea, y Treponema. en Ia sffilis secundaria 0 terc

ria. Ademas, las bacterias pueden proliferar en un arbol bil

alterado por una obstrucclon parcial 0 com pl eta. En estosca

sos, la composici6n de la poblaci6n bacteriana refleja la de

flora intestinal y la respuesta inflamatoria aguda grave del

terior del arboJ biliar se denomina colangitis ascendente.

Las infecciones por parasites y helmintos son cansas i

portantes de morbilidad en todo el mundo y el hlgado es u

de los 6rganos afectados con mayor Irecneneia. Entre las

fennedades que pueden producir alteracion hepatica, y q

fueron com entadas en el C apitulo 9, se encuentran Ia esquist

somiasis, la estrongilcidiasis, In criptosporidiosis, la leishmniasis y las infecciones pOI los gusanos planes hepadcos &

ciola hepatica, Clonorchis sinensis y Opisthorchis viverrin

Una forma de infeccion hepatica que rnerece una mendon

pecial es el absceso,

En los pafses en vias de desarrollo, lo s abscesos hepatica

son freeuentes; In mayoria se deben a lnfecciones par paras

tos, par ejemplo, los amebianos 0 equinoc6oic'os y, con men

frecuencia, a otros o rg an ism o s p ro ta zo nn os ° helminticos.

los pruses desarro]]ados, los abscesos hepaticos S o n raros, cuna escasa lncidencia de abscesos amebianos, que suel

afectar a inmigrantes procedentes de regiones donde esta e

fennedad es end6mica. La mayor parte de los abscesos s

pi6geoos y aparecen como compticaciones de las infeccion

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bacterianas de otras Iocalizaciones. EJ microorganismo alcan-

za el higado per; 1) la vella porta, 2) [a arteria hepatica, 3) as-

cendiendo por la via biliar (eolaugitis ascendente), 4) par .in-

vasion directa del h.fgado a partir de un foco cercano, 0 5) por

una herida penetrante. Casi todos los abscesos bepaticos son

secundarios a la propagaci6n portal de infecciones mtraabdo-

minales (p.ej., apendicitis, diverticulitis, colitis). En la actua-

lidad, a causa de los avances logrados en el tratamiento de es-

tos cuadros, Ia propagaeion mas frecuente se hace a traves del

arbol biliar 0 de la irrigacion arterial en pacientesque sufren

algona forma de inmunodeficiencia (ancianos con enfenneda-

des debilitantes, inmunodepresion, quimioterapia p O T cancer

coninsuficiencia medular, etc.), En estas circunstancias, los

abscesos pueden desarrollarse sin necesidad de que exista un

foco en o tro Ju ga r ..

MORFOLOGiA.. Los obscesos hepaticas pJogenospueden o do fO ltC ir Ie f6 rm€! de'leSi@nesU[' lIG.c.iS0 ITtUI·tf-pl~s, COQ tomonos gue osd[on (fjesde ~o e0S . rn llf rn e -trcs a [ssfones maslvas de muchos <;e.ntimetros dedtaitietro, L a p ro PQ@ d c lO n q;g.cterlemlca trtraves de

los sistemas drterioi aR'orta tlende a prodUcir obsce-S € 1 ! S pe/ l lwencs Y multiples, m te n tr os q u e, Ibe~t9nlii6n€Iirecto y lo~tr.Qumat~smossuelen pfQveearl9SiQne~untsos y gr€ltl~es. LosQbSC9S05 bllieres, hobltuoirnen-ta m olU PJe .s , PUed :en sorr tener mQfl"erlolpurulentl;)proeedente qe 105conductos blllores adyocentes.l a s caraderistlcas mbcrG'JSc6plcdS v rn i€ fOSc6p[O: : ;Qssoh slmilqres -€ I las de cuo[quler Mro abS!C9-s.o,A ve-ces, cun nd o 91 rn iG roo t'Q oD !sm o G:OUSq[ es un po ras i -to OUD hon :gq , !)ufide set:.ldenti1lcado en el e_~tutl IQhistol6gicQ-, En fgros -ocoslones, lo~,€lbseesos lceoll-zodos _en to r : : e g l o n ,subdldfragmatico, sobre todol o s i ;:ImepidnEl:&. perfbtOlllQS tejidos ha~t6'!H~OF 0 [0edv!dad t~xoclpql deride don IUr;,tOFa ernpiernds 0

obsceso-s PtJlm0F1.~res.Lar.Clturq__alo'S tI~sceS$S 'he-pCr t iags s ub cQ PS lJ la re s p - ue de p roduc i r C ls im lsm D p e -rlt0nlfis: 0ooscescs peritoned[es [oca[i:z.ddos.

Los abscesos hepaticos se manifiestan con fiebre y, en mu-

chos cases, con dolor en el hipocondrio dereoho y una hepar

roesplenomegalia dolorosa, La obstrnccion biliar extrahepati-

ca pnede dar lugar a ictericia, Aunque el tratamiento can

antibioticos permite controlar las Iesiones de rnenor tamafio,

en las. grandes suele ser necesario recurrir al drenaje qnirtirgi-

co, Dado que el diagnostico suele ser tardio y que lospacien-

res son a menudo ancianos y sufren otras enferrnedades gra-

ves, L a rasa de mortalidad de los abscesos hepaticas grandesoscila entre el 30 % y el 90 %. Con un diagnostico y un trata-

miento precoces, puede lograrse la supervivencia del 80 % delos casas 19, .

HEPATIT ISAUTO ' INMUNITARIA

La hepatitis autoinmunitaria es un sindrollle de hepatitis

oroniea que aparece en pacientescon un cuadro heterogeneo

de alteraciones inmunol6gicas. Sus manifestaciones histol6gj-

cas son indistinguibles de las enconttadas en"la hepatitis cr6ni~ca viral. Esta enfennedad puede adoptar UII curso illdolente 0,

EL H 1GADO • 9

por el contrario, rapidamente progresivo y es upico que r

ponda de forma espectacular al tratamiento inmun osupre

Sus caracterfsticas principales son:

• Predominio en el sexo femenino (70 %), sobre todo en r

jeres j6venes 0perimenopausicas.

• Ausencia de marcadores virales en el suero,

• Elevacion de los niveles sericos de 19G (> 2.5 gfdL).

• T ftulos sericos elevados de autoant icuerpos en el 80 %

los casas; en tre estes a uto an tic uerp os se encuentran lo stinucleares, los anti mdsculo liso y losantimitocondriaies

• Frecuencia de HLA-B8 0 de HLA-DRw3 mayor que la]a poblacion general,

E 1 6 0 % de los pacienres tienen otras fonnas de enfermedautolnmanitaria, como artritis reumaroide, tiroidiris, sfndro

de Sjogren 0 colitis ulceros a.. En un subgrupo de pacien

mas j6venes, se encuenr ran an ti cuerpos frerue a los micro

mas hepaticas 0renales, 0un «antlgeno hepatico soluble»

toquerarrnas 8 y 18), 1 0 q ue su giere que existen tres tipos

hepatitis autoin mun itarias,

La presentacion clfnica es similar a la de las otras formas

hepatitis cronica, aunque los pacientes tienden a presentar myores grados de afecracion, por 10que en ellos esta indicado

traram ien to intnunosupresor, L a hepatitis autoinmunitari

tambien puede manifestarse de forma atfpica ..con enfermed

des asociadas que afectan a otros organos, 10que dificulta

diagnostico. Ademas, la forma de hepatitis clfnica con d

truccion de los conductos biliares ( ;<colangitis auroinmu

taria») puede ser diffci I de disti ugui r de In cirrosi S biliar

maria y de la colangitis esclerosante prirnaria (vease madelante) 20.

HEPATOPAT IAS :T6x ICAS

Como organo fundamental en el metabolismo yla desto

ficaci6n,ei htgado se encuentra sornerido a los posibles daf

producidos par una enorme cantidad de productos qufmic

tanto farmaceuticos como ambientales 21. La lesion puede

consecuencia de: I) toxicidad directa, 2) conversion hepat

de una sustancia biologica extratia en una toxins active, 0 3

traves de mecanismos inrnunitarios, habitual mente p O T un

maco 0 1111metabolite que acuia como haptene, convirtien

una protetna celular en un agente inmunogeno,

Los principios basicos de las alteraciones par farmacos

toxinas se estudian en el Capitulo ! O . . Baste recorder aqul

las reacciones farmacologicas pueden elasificarse en predebles (intrtnsecas} 0 imprevisibles (idiosinarasicas), Las

meras se producen en todas las personas que acumulan do

suficientes del producto t6xieo. Las segundas dependen de

idiosincrasia del huesped, especialmente de su tendencia a

sarrollar respuestas inmunitarias ante estlmulos antigenicos

de la velocidad con la que metabolice al agente. Entreejemplos mas dernostrativos se encuentran In clorpromazin

un agente que produce colestasis en los pacientes en 105qu

metabolismo bacia el producto secundario inocuo es lento

el ha],otano, que puede provocar una hepatitis morra], de m

canismo inmuno16gieo, en algunos pacientes expuestos

anestesico en divers_as.ocasi.ones. En 1a Tabla 19-4, 5e reco

una clasificaci6ll de los agentes noeivos. Hay que recordar q

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906 • Capitulo 19 EL H1GADO Y LAS V iAS BLL lARES

Tab la 1W.

Lesionhepafocelular Ejemptos

E st ea to si s r ni c ro v es ie u Ia r • 'I etr ac ic lin a, s allc il ato s, f 6S fo r{ ) a ma ril lo ,

erano I

• Etanol, metotrexato, arniodarona

• Bromobenceno, CCl.., paracetamol,

h a lo ta n o , r if am p ic in a

• Halotano, isoniazida, paracetamol,

met i t dopa , trinitrotoluene, toxins de

Amll1liw: phalloides (seta)

• M etildo pa, ison iazida, n i tro turan tofn a,

ditenilhidantofnaoxifenisatina

• E ta no l, m ero trex arc .u mie da ro na , c asitodos Ius I ': irm ac o s q u e producen hepati t is

cr6ilica

• S u lfam idas, rn eti Ido pa, qu in id i n a,

fenil butazona, hi dralazina, al opurinol

• Clorprumazina, esteroides anabolizantes,

eritromiciaa estolato, anticonceptivos

orales, a rs en i c at es o rg :i ni co s

Bstearosis rnacmvesicular

N e cr o si s c en tr olo bu li L Ia r

Necrosis difusa 0masiva

Hepatitis, aguda ycrdnica

Fibros i s -c ir ros is

F orm ac i6 n de g ra nu lo ma s

Ce le st as ls ( co n 0 sin lesion

h epa ro ce l ul ar )

• La lesion puede ser inrnediata 0 tardar en desarrollarse se-maaas 0 rneses, manifestandese s610 cuando la alteracion

hepatica es ya grave.

• La lesion pnede adoptar la forma de necrosis hepatocitaria;colestasis 0 alteracion funcional hepatica de comienzo in-

sidioso.

• La hepatitis cronica toxica es clinica e histologicamenteindistinguible de Lahepatitis cronica viral, por 1 0 que, para

establecer la distinci6n, es esencial hacer un estudio de los

marcadores serologicos de infecci6n viral.

Entre los agentes enurnerados en la Tabla 19-4, los que dan

Iugar a reacciones previsibles sonel paracetamol, la tetracicli-

r ia, los agentes antineoplasicos, la toxina de Amanita phalloi-

des, el tetracloruro de carbone y, hasta cierto punto, el alco-

hol. Muchos otros, como las sulfamidas, Lametildopa 0 el

alupurinol, producen reacciones idiosincrasicas.

EI sindrome de Reye , u n c ua dro de disfuncion mitocon-drial del hfgado, el encefalo y eualquier 01£0 organo, que es

potencialmente mortal, afecta sobre todo a nifios tratados conacido acetilsalicflico (aspirina) para aliviar una fiebre de ori-

gen viral. E sta enferm edad, que se caracteriza por una acu-mulaci61l de vacuolas de grasa en el interior de los hepatoci-

tos (esteatosis miorovacuolar), es muy rara, Nunca se h a

llegado a establecer una relacion causal con los salicilatos,

pero una campafia nacioaal duran te los aflos 1970 y 1980

contra el uso dela aspirin a en los nifios con enfermedades fe-

briles puede habet servido para evitar una epidemia de sfn-

Marne de Reye.

La lesion hepatica inducida par los farmacos suele ceder a l

retirar el agente causal. En el diagn6stico diferencial de las

hepatopatias ha de incluirse siempre Laexposici/in afdrmacos

y toxinas.

Hepafopatia alcoholica

EI conSUJl1Oexcesivo de alcoholes la primera causa de

fermedad hepatica en la mayor parte del rnundo occiden

Los siguientes datos estadfsticos de Estados Unidos atestig

la magnimd de! problema 12 :

• M as de 10 milloaes de estadounidenses son alcoholicos

• EI abuso del alcohol produce 200 000 muertes anuales,

tuandose como la quinta causa de muerte; muchas de emuertes estan relacionadas con accidentes de trafico.

• Entre el 25 % Yel 30 % de los pacientes hospitalizadosnen problemas relacionados cone] abuse deLalcohol.

EI consume cronico de alcohol produce distintos efec

adversos, quefueron revisados en e l Capitulo LO.Sin emb

go, los de mayor impacto son [as tres form as de hepatopa

que, aunque distintas, se superponen muchas veces: 1) es

tosis hepatica, 2) hepatitis alcoholics y 3) cirrosis: en conj

to, se emplea el termino de heparopatfa alcoholica para

globar las tres formas de lesion. Como los dos prime

cnadros pueden desarrollarse de m3]1era independiente,

forman necesariarnente un espectro continuo de enferrnedSe comentara primero la morfologfa de [as tres formas de

patopatfa alcoholica, a fin de facilitar Ia cousideraclon de

patogenia, En LaFigura 19-22, se muestran Lasdiversas

mas de hepatopatta alcoholica,

M ,ORFOLOG iA . Esleafosis· hepatica (hfgado ·gra50Tras uno lhge~tl6n de alcohol lnduso moderada,QPQrec~rnpequenqs got(tas de fipldos en los hepot$cltos (esleatosis mierovacuo!or). Cuondo 10ingestooe olGohnl as erontcc, los Ifpidosse ccurnulon hata fo rmar grandes glGbulo~ macroVQcyoloresclartls,GjUI3 eGmprlrnen y desplaz6n 01 n Qc Je o h q cio 10 per

ferie del hepd toc l t o . Esta trlZInsforrnocion 58 initio eel centro dellobulillo pero, en los C(!]SbS graves, lIega atedar a 10tofqlldad del rnlsrno (FIg. 19-23). Mqcroscopicornente, el higado graso de! olqohollsmocroniGO esun gran organo'blando (puede'alcanzarun peso de 4 G 6 .kg)~amariliento, :QraSiento y qupl.jed~ FOrnpefSef6cilmenfe. Aunqua 01 prlndR1Q 11

exists f ibros is 0 esta as mLlYesccso, 10InQesti6n contlnuaaa O€ lo l ,ooh ID I hoca que opo rezeon eanticladescrectentes de tejtdo nbrese olreoeder de Iqs vsnecentrol0bull1ld~es" extenaiendose hacla lo s slnl:JS0ldadYQcelit~. Hasta el momento an qu.e, apcrece lfibrosis, la esteatosis, es completamente reversiblesiempre que el pqcjente deja de fO 'mt i r alcohol.

Hepat l f is ,a/cohollco. Se ccecctsrtro PQr ;

• Tumefaccion V necrosis de los hepatocitos. Celulas :aisbdas 0 g rupG is de celulos sufren furr ietoc-'Cion Cbalonlzacl6n)V n 1 3c ;I P s l s . .L a prtmera se.debeala acu.mulacl6n de grasa y aQua, ad~m6sdelas.:prote!ndS secretedos nerrncmerrte porel hepO;tocltb.

• Cuerpos de Mallory. AI9tJnOSheootocites dcurnufan ovillos de f j lame.ntos. ihtermedlo5 de cltQqLleIEtlno Y o ofros protein as, que se manifiestan 00rnO in,cluslones citoplosmatlcos eosiri6f!Ia.s vlsibles en loh ep oto oltO s d eg en ere t< ':lo s (F Ig . 1 9-,2 4), E ste s In clustones sen ccrdcteristlcos, pera no especificas. d

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Exposici6n

EL H1GADO • 9

Abstinencia

. . . . . . . ' ' ,

Exposici6n

eonnnuada

Exposici6n grave

/Episodios

repetidos

/

Figura, 19-22

Hepatopatfa alcohrilica. Se muestran las Interrelaciones entre la esteatosis hepatica, la hepatitis y la cirrosis, junto con las principales caracterlsticas murfologic

la hepatopana alcot"t6IiCd', ya .qua to(nbh;}n pUs-den 'verse en lip clrrosls billor ~rlm:ariQ, Lo enf~rme.::Q'ad de.Wilson, los sindromesGolesfdlSlcos ct6nicos

y lo s rumor.'E!shepatoceiulo:res.

FI,guro 19-23

Hepatopatfa alcohdlica: esteatosis rnacrovesicular que afecta a la mayor parte

d e l a s r eg io n es d el lo b ul il lo hepatico_ La grasa intracitoplasmatica aparece en

forma de vacuolas elaras. Existe cierta fibrosis inicial (tenidll de I l Z 1 < / ) . (Tri-crnmioo de . Masson.)

•

• Inmlraclen, porneutrofllos. los neutrorllos perrneon105obl:Jl i l loS y se a1ZuiTlulonolrededor de . lo~hepotocltQS en degenerod6n, sobre todo en 10$ quetren.en cuerpos d .e M.Qliory. Los I ln focl t0S y rnecro-f{) go $ R e ne tra n t amb lenen los esoec los pprtc y se:dienden hccio el porenqinmo,

• fibrosis. La h ep Jm ; 'lt ls t ;ll c_ o h 6I 1ca va acempan<:;;ldo

cosl-sle(l"lpre par. un€] f1brosjs sinusoidal y periv~nu-lor; a veces, pr:ed,omina 1.0ibrosis p:eiip0ri"ol, sobrt0dp sl .se han procludeo brote~ repetldos de tusrfa..oonsUmo ae oloohcl. tn algunos co os se ebs~ai1 Golestasls y un IIgerodet;D6sito de hemosJoerina (hierro) en los hepotocltos y enlos celule€ Ie K IdP ff _e r.

Mocroscop lcor r re r r te ; el higodo presento un as

peeto roJlia mote ado con oreas tenldos oe blliAunque e - I t aman .o pued!a ser normal 0grande, '

menudo exlsten nodules y fibrosis Vlslbles :que Ind.c:Or\ fa evo]uci6n hocle 10dfrmsis.

Cir)'osis alcoho/feo ..EI estodlo final a, irreversible dehepdtopotl0 'o lc ¢h 6 Iio a s ue la a lc an zo rs e d e m,Or' lerle[1ta e irlsldioso. AI Rrinciplo, 61 nigaqo clrr6tlc0 apGl rdo- - ( lmorU le r i to . .g raso- ,Y 'de gran tomono, con uPes~ qU9,E?;r:J ger\(~roll supera tosz kg. A 10largo de~nos"se vo t ronsrcr rncndo en un 6rgGlho perdo, retrQ1i.;ja Y Slfl grasa que, a veces, [lega a psscr rnenode-l kg.

Sin embargo,en

el contexte de unahepati-

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908 • Capitulo 19 EL HiGADO Y LAS viAS BIUARES

ti s oleohoucc . 10 olrrosls puede desorrollorse en unp e rT o do m u d:J "lo m e n 'b r , de 1 6 20110s, Inlc[cHments,-

loaef€lb iqu8s f ibresos ~on finos y se ex tl en . den e t roves,<de·los slnusoldes dssde Ids v:enris osntroles o las re-

gloo.oo pbrtales y. unen I bsespa .c ios portg en tre s t !.qaetividod regenerqdora de los hepctccltos quequed(Elnatrcopcid0~ genel '€] "ri\lo<:[on6dulosi, de te-mana bcstonte unlforme, Can el tl~rnpol IQf1oduld~cr6n se hOGS mas p,omlnsIilTe; los nodules mayOIessalplcqdoa ho "CSh C l u e 10 sup:et f lc le hepotit't odafi j -te un QSQedo «clavete-odo» (Fig, 19~2SA), CuqnQ0

Figura 19~24

Hepa 111 is a lcohc li ca , A, La acuruulaci o n d e eel

inflamarorias Indica el Iugar donde se encuentra

hepatoc ito necrotico, UIIseg.undo hepatocito

cha) rnuestra uncuerpo de Mallory. B, Se abse

cu erpo s de Mallory en los nepatocuos, rodeapor rejido fibrose (H-E).

lo~toblques d l s e c O R 1 y rodson a los nodules, al ~igodo se h o o s mas-f.tt i : l:roSQ, pierde grdsa : y : . pr0greslVa~

mente dismlAuye' de tam,ano. Los ist~te$ porerl~~Irnctosos van 51en00 bhogados , pa r bondas de teJidfibro~o ccdo vez mas encnos. y al 6:rgc!:lno terrflind

per ad.aptor un patron mixto. macro y mlorOr:lOBula

(fig. lQ~25.8), L('] neeros i s i sG3uemica y 10 0bllteracl6n

fib ro sa d e Iq s n6dulos prod'ucen c;I I"npl iasticntlc:::ls dtejido clcotrlzol polldo y duro (cirrosls de Laennec).mef1uao s.e deSarrol lo cole 's tas ls ; en este estotlft:! l , arar"0encontrar ya cuerpos de Mallory, P0r tanto, l

flgurd 19"25

Cirrosis alcohol lea, A, La . nodulacien difusa caracrensrica de III.superficie reneja la imeracclon entr-e la regeneracicn nodular y Ia clcainzaclon. Enesta fOlog

cercana, el tarnafio medic del nridulo es de 3 rum. El tODD verdoso de algunos nodules se debe ala bills, B, La imagen microscopica rnuestra nodules de tamavariables rodcados por tejido fibroso, tefi ido de azul . .La capsu la hepaticaesta en ia parte superior de la fotograffa, (Tricnimico de Masson.)

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cirrosis alcoh61ica terminal acaba pareciendose,tanto macro como microscopicamente, a 10 cinosisproducida' por una hePQtitlsviral0por cyalquter otracausa.

Patogenia , L a ingestion a corto plazo de 80 grarnos de eta-

nol (ocho cervezas 0 200111L de una bebida de 40 grad o s) sue-

le pro ducir cam bios h ep atic os lev es y reversibles del tipo de laesteatosis. La ingestion diaria de 80 gramos 0 mas supone LIn

riesgo significative de lesion hepatica grave, rnientras que la

ingestion maria de 16 0 gramos 0mas durante 10 a 20 alios se

asocia de forma m a s constante COil L10a lesion grave. Sin em-

bargo, solo el 10 al15 % de los alcoh.6licos terminan por de-

sarrollar una cirrosis. Por razoues relacionadas con una re-

duccion del rnetabolismo gastrico del etanol y con diferencias

en la cornposicion del organismo, las mujeres son aparente-

mente mas propensas a ]a lesion hepatica que los varones,

Podrfa existir una susceptibilidad genetics individual pero,

por el memento, no se han encontrado marc adores geneticos

fiables de la misrna. Ademas, tampoco se ha aclarado cual

pueda ser la relaci6n, tanto causal como temporal, entre laesteatosis hepatica 0 la hepatitis alcoholica como posibles

precursores de la cirrosis. Esta puede desarrollarse sin ante-

cedentes claros de esteatosis ni de hepatitis alcoholica, Pues-

to que falta un conocimiento exacto de los faciores patogeni-

cos que influyen en Lalesion hepatica, no puede proponerse

usi limite superior «seguro» de consumo de alcohol (pese a

la actual popularidad del vmo tinto para rnejorar la enfenne-

dad vascular coronaria),

En el Capitulo 10, se estudian Ia farmacocinetica y el meta-

bolismo del alcohol. En relacion con las hepatopatfas, resulta

pertinente insistir en los efectos nocivos que 01 alcohol y los

productos de su metabolismo ejercen en la funci6n de lo s he-

patocitos:

• La esteatosis hepatocelular se debe a: 1) la desviacion de

los substratos normaJes. que pasan del cataboli smo a la bio-

sfntesis de llpidos a causa de la generaci6n de un exceso de

dinucle6tido de nicotinamide adenina (NADB) por parte de

las dos enzimas mas .importantes del m etabo lismo del alco-

hal , la alcohol deshidrogenasa y la acetaldehfdo deshidro-

genasa, 2) la alteracion de Laorganizaci6n y secrecion de Ii-

poprotefnas y 3) el aumento del catabolismo periferico de

las grasas.

La induccicn del citocromo P-45Q favorece La transforma-

cion de otras sustancias quimicas en metabolites toxicos.

Los radicales libres producidos durante la oxidaci6n del al-cohol en el sistema microsomal oxidante del etanol reac-

cionan con las membranas y Las protelnas celulares,

• El alcohol afecta direetamente a la funcion microtubular y

mitocondrial y a la fluidez de la membrana.

EJ acetaldehfdo (principal metabolite intermedio del alco-

hol eo Lavia bacia la producci6n de aceta to) induce la pero-

xidacion de los lfpidos y la formaci6n de complejos entre

acetaldehfdo y protefnas, que alteran aun mas la funci6n

del citoesqueleto y de la membrana.

• EI a1cobol induce un ataque inmunitario a neoantigenos he-

paticos, que posiblemente aparecen como consecuencia de

la a1teraci6n de las protefnas hepaticas provocada por el al-

cohol 0el acetaldehfdo,

EL HiGADO •

Adernas, el alcohol es un alimento y puede convertirse en

fuente importante de calorias en Ia meta de los alcoholicos,

plazando a otros nutrientes, con 10 que facilita la malnutricio

los deficit de vitaminas (p . ej., BI2). A ello se une Ia alteracion

la funcion digestiva, relacionada sabre todo con la lesion cr6

de Lasmucosas gastrica e intestinal, y ]a pancreatit is .

E1 deposito de colageno por parte de las c e lu la s e st re ll ad

perisinusoidales hepaticas es la respuesta a muchos factoconvergentes 23 ;

• La activaci6n de las celulas de Kupffer, COil liberaci6n

citoeinas proinflamatorias (TNF-a, interleucinas 1 y 6,

tor de transformacion del crecimiento { J ) ,

• La amplificaci6n de los esnmulos de Lascitocinas por parte

factor de activaci6n de lasplaquetas, un lfpido relacionado

L a lec itin a y liberado por l as ce lu las en do teliales y de Kup

• La Ilegada de neutrofilos al parenquima como respuest

la s citocinas proinflamatorias, can liberacion de sustanc

nocivas.

Todos estes acontecimientos SO D desencadenados po r

e fec tos toxicos locales del alcohol y la liberaci6n, provocada

este, de endotoxinas bacterianas en la circuJaci6n portaJ a pdel intestine. El alcohol induce tambien 1&iberacion de end

linas vasoconstrictoras par la s celulas endoteliales de los s

soides, Las endotelinas estimnlan alas celulas estrelladas de

miofibroblastico para que se contraigan, 10 que reduce aiin

la perfusio n en los sinusoides y provoca u na h ip ox ia reg io na l,

EI efecto neto es un trastomo cronico que se manifiesta

esteatosis, hepatitis, fibrosis progresiva y una irnportante

racion de la perfusion vascular. En esencia, puede afirma

que Lahepatopatia alcoholica es un estado de mala adaptac

en el que las celulas del higado responden de una forma

gresiv amen te pato logica a un estfmulo (el alcohol) que inic

mente era s610 escasamente peligroso.

Evolucion cl inica, La esteaiosis hepatica puede manitarse clfnicamente como una hepatomegalia con ligera ele

cion de la bilirrubina y 1afosfatasa alcalina sericas. Otra p

bilidad es que no existan signos clinicos ni bioqufmicos

h epa to pa rfa . E s raro que la alteraci6n funcional sea intensa

unico tratarniento necesario es el abandono del consume

alcohol y una dieta adecuada,

Per el contrario, ia hepatitis alcohdlica tiende a manifes

se de forma aguda, general mente tras un perfodo de fuerte

gesti6n alcoholica. Los sfntornas y las manifestaciones anal

cas pueden ser mfnirnos 0 consistir en una insuficien

hepatica lulminante. Entre estos dos extremes se encuent

los sfntomas inespecfficos de maJ estado general, anore

perdida de peso, molestias en la parte superior del abdomehepatomegalia dolorosa con La palpacion, asf co mo los d

analiticos de hiperbilirrubinemia, niveles elevados de fosf

sa alcaliina y, a rnenudo, leucocitosis con neutrofilia, Pu

aparecer un sfndrome colestasico agudo similar al de la

truccion de los grandes conductos biliares. El pron6stico

imprevisible; el riesgo de rnnerte en cada brote de hepatitis

de 10 a 20 %. AI repetirse los brotes, alrededor de la terc

parte de lo s pacientes acaban por desarrollar cirrosis en e1

za de pocos afios. La hepatitis alcoholic a puede superpone

a una cirros is ya estahlecida, Con una dieta adecuada y la i

rrupcion completa de la ingestion alcoholica, la hepatitis pu

curar lentamente, Sin embargo, en algunos casos, la hepa

persiste a pesar de la absrinencia y progresa hacia la cirro

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910 • Capitulo 19 EL HiGADO Y LAS ViAS BILIARES

Las manife taciones de la cirrosis alcoholica son similares a

las de las otra formas de cirrosis ya comentadas, y consisten

en hipertensi6n portal (con hemorragias potencialmente morta-

les a partir de las varices esofagogastricas), ictericia, ascitis yotros estigrnas (p. ej.. gran distension abdominal, eruaciacion

de las extremidades, caput medusae, etc.), Los hallazgos analf-

ticos reflejan el desarrollo de Ia alteracion hepatica, con eleva-

cion de las transaminasas sericas, biperbilirrubinemia, ascensovariable de la fosfatasa alcalina sedca, hipoproteinemia (globu-

linas, albumins y facrores de Ia coagulacion) y anemia. En al-gunos casas, pnede estar indicada la biopsia hepatica, ya que la

experiencia ensefia que en alrededor del 10 al 20 % de los pa-

dentes can presunta hepatitis alcoholica, e1 estudio histologi-

co revela otra enfermedad. Por Ultimo, la cirrosis puede SCI

clfnicarnente silente y descubrirse s6lo en la autopsia 0 cuan-

do un estres sobreafiadido, como una infecci6n 0 un traumatis-

mo, inclina la balanza hacia la insuficiencia hepatica.

El pronostico a largo plazo de los alcoholicos con hepato-

patia es variable. La superviveneia a los 5 afios es del 90 % en

los que dejan de beber y no tienen ictericia, ascitis ni hemate-

mesis, pew esta cilia cae a] 50 6 60 % en los que contirnian

bebiendo. En Ios alcoh6licos terminales, las causas inmediatas

de muerte son: 1) el coma hepatico, 2) la hernorragia gastroin-

testinal masiva 3) las infecciones intercurrentes (a las que es-

tos pacientes estan predispuestos), 4) un slndrome hepatorre-

nal tras un brote de hepatitis alcoholics y 5) el carcinoma

hepatocelular en el 3 a 6 % de los cases.

Hay que rnencionar un cuadro raro similar a la hepatitis al-

coh61ica que aparece en paoientes que no beben alcohol, Lla-

rnada esteatohepatitis no alcoh6lica, e sta e ntid ad s e c a ra cte riz ahisrologicamente pOI esteatosis, un ligero infiltrado inflarnato-

rio del parenquirna, hialina de Mallory y fibrosis sinusoidal 24.

Los pacientes suelen estar asintornaticos, pero muestran altera-

ciones en los resultados de los estudios bioqufmicos. Pneden

tener sfruomas generales inespecfficos de debiJidad, fatiga ymal estado general. La obesidad es el factor de riesgo mas im-

portante aunque tambien pueden encontrarse antecedentes de

diabetes mellitus tipo ITy de hipertrigliceridernia, El peligro

m a s importante es el desarrollo de cirrosis, que, afortunada-

mente, s610 se produce en una mirrona de pacientes,

ALTERAC IONES CONGEN ITAS

D EL M ETA BO LISMO Y H EP AT OP AT IA SPEDIATRICAS

Existe un grupo bien definido de enfermedades del hfgado

que son atribuibles a trastornos del metabolismo. Asf, la.hemo-

cromatosis genetica, la enferrnedad de Wilson y el deficit de

al-antitripsina son enfermedades hereditarias bien caracteriza-

das, EI sfndrome de Reye no es una enfermedad hereditaria, pe -

ro sus caractertsticas metabollcas indican una predisposicion a

su desarrollo, Tambien se debe considerar aquila hepatitis .aeo-

nata], una amplia categona de enfermedad que engloba, junto a

raros cuadros hereditarios, lasinfecciones neonatales,

Hemocromatosis

La hemocromatosis se caracteriza por una acumulacion ex-

cesiva de hierro en el organismo, gran parte del cual se deposi-

ta en 6rganos parenquimatosos como el higado 0 el pancre

Como el hombre no dispone de una via principal de excreci

del hierro, la hemocrornatosis se debe bien a un defecto ge

tico, que da lugar a una absorcion excesiva del elemento, b

como consecuencia de su administraci.6n parenteral (ge

ralmente en forma de transfusiones). La hemocromatasis

netica, tamhien Hamada hemocromaiosis hereditaria, es

trastorno hereditario homocig6tico recesivo. Las formas

quiridas de hemocromatosis, en las que se conoce el orig

del exceso de hierro, se denominan hemocromatosis secund

rias (Tabla 19-5).

Como se expone en el Capitulo 14, 1a reserva organica to

de hierro del adulto norma] oscila entre 2 y 6 gramos, de los q

alrededor de 0.5 grarnos se encuentran en el higado, el98 %

los hepatocitos. En la hemocromatosis genetica, Ia cantidad

tal de hierro acumulada puede superar los 50 gramos, de los

m a s de Ia tercera parte se encuentran en el hlgado. Las carac

rfsticas definitorias de Ia enfermedad son las siguientes:

• En los casos cornpletarnente desarrollados: 1) todos los

dentes tienen una cirrosis micronodular, 2) el 75 a1 80

sufren diabetes mellitus, y 3) el 75 al 80 % muestran p

mentacion cuuinea.

• La acumulaci6n del hierro se produce a 1 0 largo de toda

vida, aunque los sintomas suelen manifestarse por vez p

mera en el quinto 0sex to decenios.

• El gen de Ia hemocrornatosis se encuentra en el brazo co

del cromosoma 6, cerca del locus del gen HLA. Este g

denominado HLA·H, codifica una nueva clase de molecu

similar a las de clase I del HLA que, de alsuna forma

conocida, infI:uye en la absorcion del hierro 2~. La mutac

mas frecuente consiste en 1a sustitucion de una tirosina

una cisteina ell el aminoacido 282, 10 que inactiva esta p

teina de 343 aminoacidos; -se han identificado ramb

otros alelos. Existe un desequilibrio en la relacion enHLA-H y H LA-A 3, 10 que justifica la asociacion de e

baplotipo con la hemocrornatosis genetica,

I. Hemocromatosis genefica

II. Hemocromatosis secundariasA. Sobrecarga parenteral de hierro

'Iransfusiones

Hemodislisis a largo p lazoAnemia aplasica

Drepauocitosis

Sfndromes mielodispldsicos

Leucemias

lnyecciones de hierro-dexirano

B. Edtropoyesisineficaz con aumento de Laactividad eritroide

~Talasemia

Anemia sideroblastica

Deficit de piruvato cinasa

C. Aumento de Laingestion oral de hierro

Sobrecarga de hierro africana (siderosis bantu)

D. Atransferrinemia congenita

E. Heparopatlas cronicas

Hepatopatfa alcohrilica cronica

P o cfu :i a c uta ne a t ar da

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• Predominio en varones (5-7: 1) COIl una manifestaci6n clfni-

ca ligeramente mas temprana, en parte debido a la perdida

fisiologica de hierro de las mujeres (menstruacion, emba-

razes).

En la poblacion blanca de origen norteuropeo, se calcula

que la frecuencia del gen es de alrededor del 6 %. La fre-

cuencia de homocigotos es de 0.45 % (J de cada 220 perso-

nas) rnientras que la de beterocigotos es del 11 % (1 de cada

9 personas), 10que hace de Ia hemocromatos is genetic a uno

de los trastornos congenitos del metaoolismo mas frecuen-tes.

Patogenia, Se recordara que el contenido total de hierro

del organismo esta estrictamenre regulado, de forma que las

eseasas perdidas diarias del mineral se compensan con la ab-

sorcion gastrointestinal, En la hemocromatosis genetica existe

un dejecta prima rio de Laabsorcion intestinal del hierro de La

dieta, que provoca una acumulacion neta del elemento a un

firma de 0.5 a 1 gramo anual. Es tfpico que la enfennedad so-

10 se manifieste cuando Ia cantidad aeumulada alcanza los 20

gramos. No se conoce el mecanisme exacto por el que el de-

fecto del HlA-A perrnite la absorcion excesiva del mineral. Es

posible que intervenga la transferencia regulada de hierro des-

de las celulas de la mucosa intestinal al plasma, ya que el

HLA-H se express en Ia superficie de lascelulas de la muco-

sa y establece interacciones con La .B 2- rn ic ro glo bu lin a c .I TCU -

lante 26. Los ratones con defectos de 1a .B2-microglobul iua

plasmatica desarrollan un sindrome similar al de la hernocro-matosis genetica 27.

Parece que el exceso de hierro produce toxicidad directa en

los tejidos del huesped, mediante los siguientes mecanismos:

I) la peroxidacion de los lfpidos a traves de las reaociones de

los radicales libres catalizadas por el hierro, 2) 1a estimulacion

de la formaci6n de colageno y 3) las interaeciones directas del

hierro con elDNA, que provocan una lesi6n letal 0 una predis-posicion a1 carcinoma hepatocelnlar, Sean cualessean los

efectos nocivos del hierro, 0 SOilmortales 0 so n reversibles,

por 10 que la eliminaci6n del exceso de mineral gracias al

tratamiento favorece Ia reouperacion de las funciones de los

tejidos.

Las causas mas frecuentes de hemocromatosis secundaria

son las anemias hemolfticas.asociadas a eritropoyesis ineficaz,

expuestas en el Capitulo 14. En estas enfennedades, el exceso

de hierro puede deberse no solo a las transfusiones, sino tam-

bien aI aurnento de su absorcion intestinal. Par sf solas, las

transfusiones (p. ej., en las anemias aplasicas) producen una

hemosiderosis sistemiea en la que las Iesiones organicas pa-

renquimatosas tienden a a pa rec er s6 10 en casos extremes. Amenudo, la cirrosis alcoholica se asocia a un discrete aumen-

to del hierro tingible en el higado. Sin embargo, este fen6me-

no representa una redistribucion del hierro provocada pOT el

alcohol, ya que, en realidad, no exisre un aumento significati-

vo del contenido total del mineral en el organismo. Una for-

ma muy poco frecuente de sobrecarga de hierro similar a la

de 1abemocromatosis genetic a se produce en el Africa subsa-

hariana, a consecuenoia de Ja ingestion de grandes cantidades

de bebidas alcoholicas fermentadas en utensilios de hierro

(siderosis bantu). La destilacion domestics el l alambiques de

acero persiste en la actualidad, ademas de que se ha <propues-

to que esta goblaci6n tiene un a predisposici6n gem!tica a 1a

enfeanedad ~.

EL HiGADO •

MORFOLOG iA . Las oltereclones mor fo l 6gJeqs dehernocromofasls ganatica se ccroctedzcn prlncparmente pat: 1) d epOsito d e h em osT derin Ql en 1

sigulentes 6rgonos (pOf orden daereclente <::ientenslded); higado,pancreas, rnlocordlo. hfJ§)6flsls,uprar renoles. tlroidas y parat!roldes, o rtlcu lo clo ne s Y p i92~clrrosis;-3),f ibrosis pancre6 't ice . e:nel higado, el hletro~~ encwent(q p r lmero ell torrno de granulos dbernoslderinQode color dorado que QPa.reeen encftoplasmd tie los hepatocitos perlpo(toles y que st~nen e i E ! ,az.ulcon 10 tacnlce de azul tie Prwsiq(Figra 19-26). AI oumerrtor lc cargo de hierro, 10 orectocion sa extlende al resta del lobulilla. a1,epltello deonaucte billar y a las celUlas d e K Up tfe t. ~Ihierro euna hepatotO)(ind directa, dunque as coroctsristlce

la qu~errcla de lnftamqci6n. E n e ste estadJo. el hi@do es al90 mayor de 10normal y tiene un cspectoden§,o y pardo ochocoldtodo. Poco a poco, se desprrollQn lo§ t ab lq u e s fi br os o s, que acaOi:ln par dibulo r una clrrOSIS€Ia patr6n rnlcronoduler en . un hlgadoimtansaments.ptgmentado,E I m etodo hqbituel pare cuentificar el contenido

d e h ierro en eJ hig ado es la d eterm in acion b ioqu iln l

co de $U con cen tracion en el ,eJld o n o fljodo. En lapersenos [lorrnaies, el contenldoen hierro uel tej idotiepOtIc;o no f U ad (i ) a s In fe ri or €l 1000 .u tl! p e r @ram0 dtajida fresco. tcs pqeientes odultos con !iem eremo t os is 'g e n e ti cQ tlenen m6s de 10 OGOI1fJpar gramade te,jfQeseco: las ooncentracianes de liierro. supertoresq22 OOO.p.g per gramo d~tejido hepatica seose asoclG:ln01 desarrollo de f ibrosis y cl rrosls,

61pancreas ddctu iere tJM pi{:jrnentad6n intel" lsq- des€lrrollo una fibrosis Interstlciql difuso, pudlendomastror cie(to- graGlOde'otrafla. porenqulrnotoso. Lhem0siderino seeneuentra tanto en las celutas 0<nares como en las de los Islotes y .. a' veces. enes tr .@ ma fibrosa Interstlcial,11 corazon suele estor au

rnentoco de tomono y muestra granulos. de hernosqerina en la~ fibrqs $1 rnlccardlo, PUede ancontr(.l fse una dellcedo fibrosis Interst ic ial . Aunque l~jgrnentaci6n de lo piel es porcialmer:ite otrtbulble

01deposito de h e r ne s ld e rln o en l OS ,m,aer6fago$ y elos flbroblastos de 10dermis, 1C'lesponsable prinCipaas 10maYO r producd6n de melonlnd epldlermica. LsQmb: l noc ion de estes plQmenta:s prodwG8 en 10pJ'lin color gr[s pizarro caraoterlstico. La acurnu1aei6de bemostderlno en los re ves tim ie nto s d e las arttcl.la oia ne s s inov ie ie s puede dar lugar q uno slnevltaguda. El aepQslto excesivo de plrofosfoto colclcolasJono et c(;lr:tilago QrtlouJar, prod!JeieMlo uno poliortrltls I nGapac l t an te conocldo como pseudo.gota.

Los testiculos pueden se r pequen."b$Y atr6flcos, ounque su piQ.mentac!6n sue le ser nO fF f16L Se cree qultil dtroflo as secundaria a la Qlterdcl6n del e je hlp0f d l am0-h i pQf i sq r io ,

Manifestaciones clinicas. La hemocromatosis genetica

con mayor frecuencia una enfermedad de varones y sueJe arecer despues de los 40 afios, Sus manifestaciones principa

consisten en hepatomegalia, dolor abdominal, pigrnentac

cutaaea (sobre todo en las areas expuestas a Ia luz solar), a

raci6n de 1a homeostasis de la glucosa 0 diabetes mell

fTanca por destrucci6n de los islotes pallcreaticos, a1teracio

cardfacas (arritmias, miocardiopaua) y artritis atipica. En

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912 • Capitulo 19 EL H1GADO Y LAS ViAS BIUARES

FIgura 19-26

Hernocromatosis genetica. En este corte tefiidn COil azul de Prusia de un esta-

di o iIItial d el a en ferm ed ad , en el q ue 1a arq u itectu ra pa ren q u im ato sa es a iinnormal, el deposito hepatocelular de hierro aparece en color azul

gunos casos, la primera alteracion depende del hipogonadis-

mo (arnenorrea enla mujer y perdida de Ill.libido e impotencia

en el varon). La tdada clasica de cirrosis pigmentada con be-

patornegalia, pigmentacion cutanea y diabetes mellitus puede

no manifestarse basta estadios avanzados de la enfermedad.

La muerte poede ser consecueneia de Ill.cirrosis 0 de la enfer-

medad cardfaca, Una causa importante de muerte es el carci-

noma hepatocelular, ya que estos pacientes corren un riesgo

de desarrollarlo 200 veces superior al de la poblaci6n genera]

yel tratamierrto de la sobrecarga de hierro no elirnina el peli-

gro de sufri:r esta agresiva neoplasia.

Afortunadamente, la hemocromatosis genetica puede diag-

nosticarse mucho antes de que produzca la lesi6n irreversiblede los tejidos. La deteccion selectiva consiste en 1a dernostra-

cion de niveles elevados de hierro y ferritina en el suero, Ia ex-

clusion de las causas secundarias de sobrecarga de bierro, el

analisis molecular de los genes lILA y la biopsia hepatica en

los casos en que este indicada, Es importante la deteccion se-

lee tiva d e los familiares de los pacientes. Los heterocigotos pa-

ra el gen de la bemocrornatosis genetica tambien acumulan un

exceso de hierro, annque no de la magnitud suficiente para pro-

vocar lesione de los tejidos, Es posible identificar a los homo-

cigotos antes de Ia aparicion clfnica de la enfermedad, Los pa-

cientes con hemocromarosis genetica diagnosticada en las

fases subclfnica y precirrotica yque reciben tratamiento con

fleblotomlas peri6dicas tienen una esperanza de vida normal.

E nferm edad de W ilson

E1heche que define a esta enfermedad autosomica recesiva

es la acumulaciim de niveles toxicos de cobre en muchos or-

ganos y tejidos, especialmente en el higada, ei encefalo y los

ojos. En circunstancias normales, eada dia se absorbe el40 al

60 % del cobre ingerido (2 a 5 mg); Ia absorcion tiene lugar en

el est6mago y el duodeno, desde donde es transportado al hl-

gada en forma de complejos poco estables con la albdmina, El

cobre libre se disocia y pasa a los hepatocitos, quelo incorpo-

•

ran a una a,,-globulina para formar ceruloplasmina (una me

Ioprotefna) y secretarlo de nuevo hacia el plasma. E1 90- 95del cobre plasmatico esta unido a la ceruloplasmina, pero

funcion biologica de esta sigue siendo desconoeida, ya que

seis a siete atomos de cobre por molecula que contiene no s

facilmente intercambiables. La ceruloplasmina antigua

sializada, es captada por los hepatocitos y degradada en

lisosomas, para ser excretada hacia la bilis; se trata de la

fundamental de excrecion del cobre. Se calcula que la can

dad total de cobre contenido en el organismo es s6Jo de 5

150 mg.

E1 gen de la enfermedad de Wilson, llamado A T P 7 B , se

cuentra en el cromosoma 14 y codifica una ATPasa transpor

dora de cobre a traves de Iamembrana, situada en la region

nalicular de los hepatooitos 29. La inmensa mayoria de

pacientes son heterocigotos y presentan mutaciones diferen

del gen de fa enfermedad de Wilson. en cada alela.

frecuenoia global de alelo mutante es de 1:200, 10 que ha

que la incidencia de la enfennedad sea de alrededor

1:30000. La alteracion de la excreci6n biliar del cobre prov

ea la acumulacion del metal en e1 hlgado, superando Ia cap

cidad de captaci6n de la metaloprotefna y causando una

sion hepatica toxica, En general, hacia los 5 alios de edad,

cobre no unido a la ceruloplasmina sale a Ia circulacion,

provoca hernolisis y alteraciones patologicas en otras loca

zaciones, como el encefalo, la cornea, los rifiones, los 'hues

las articulaciones y las glandulas paratiroides. Al mlsm

tiempo, se produce un notable aumento de la excrecion urin

ria de cobre.

MQRFOlOGiA. EI higado es con rrecuenclo el bian-co. de Id lesion en lo-enterrnedad de Wilson: l(!lSaltarcclones her;:>otlcas oscaon desde una alteraci6n relativamente poco importbnte a una ctectocton

rnoslvd, La esteatosis puede ser Itgera Q modsrpde.c en n ue le -o s. voouolcdes ( pa r ccurnuloctsn de glu-c6geno a ague ) y d veces $e observe nsorcs ls focal

de hepdtocitos. Una l:Iepatltrs aguda puede mostroCiatqcter1stlca~ simlle;;lres q las de lo hepatitis ogud€l

viraL salvo quiza por 10 esteatosls ccornpcncrrte, Lahepatitis cronlca se parece a las producictas per los

virus, los rormacos·o el alcohol, ounqus puede'rnos-tror al.gunos- rGJsgos dlstlroillos como esteatosls. nCtelaos vaeuo lceos y cuerpos de Mallory. La hepatitiscronlcq evoludona hacla 10c irrosls. La necrosis he-

pafiea masiva es una mqnlfestClci6n fare, pera lndls-tlng!Jibte· de la cousedq per los virus 0 farmClcos. Eexceso de cobre puede derr ros trorse con ovudo de

tindon~ sspeclales (todanine para el cobre, creel-na para 10 proteina asoclada a e 1 ) . Corneel cobra

tomb le n sa o¢umulq en to eolestosls obstructive cr6-

nlcC], y eerno to histologla no permlte dlstingulr'c0n

segurldod 10 enrerrnedod de Wilson de las heR_otltlsp rOVOOGH t l a s por virus Q fC.lrfT1.0CoS(y viceversa), 1

pruebo rnos a m para conrlrrnor 91 dlagnostlco es 1demostracl6n de un contertdo hepatloo en cobre

superior a 250 pm POJ gramo de peso seco,En e! -encetalo, 10 lesl6n t6xlco afeato turidomsn-

to lm en te a 1€I5nucJ €),osde IGI·bose., sot:!HE! tcdoot pu-

tomef1. que muestra orroflo &Incluso cavltacl6n, Ca-

sl todos IGlspClclsntes eon ofectac16n neurel6gica

des.arrollan unas lesiones oeuleres denomlnadas

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QnlllGs de l<QYsef·Fleischef (deD6sit0~ verdes 0 por-dtt)sde ecere en '10rnamoJanCl de Descemef en ellimbo Qorneal);li.l'ste: hal1Q?-90\,.lstlffca r a d e nor nln c -don alternatlvQ de IGlenfermedq€l: degeneraclon

hepatolenticulaf.

Manifestaciones clinicas, La edad de comieazo y la preseo-

taci6n clinic a de la enfermedad de Wilson son extraordinaria-mente variables, pero es raro que se manifieste antes de los 6

ail os , La forma de presentaci6n mas f recuen te es Lade una he-

patopatfa er6nica. Las alteraciones neuropsiquiatricas, como los

cambios de comportamiento, lapsicesis franca 0 un sfndrome

analogo ala enferrnedad de Parkinson, constituyen la manifes-tacion inicial en elresto de los casas. EI diagnostico bioqufmico

de la enfermedad de Wilson depende del d es ce ns o d e L a c er ul o-

plasmina serica, de l mayor contenido de cobre en el hfgado y

del aumenio de la excrecion urinaria d el m eta l . Los niveles se-

ricos de cobre no tie n en v a lo r d ia g no sti co , ya que pueden ser

bajos, normales 0 elevados, dependieado del estadio evolutivo

de la enfermedad. La demostracion de los anillos de Kayser-

Fleischer respalda el diagn6stico. El diagnostico precoz y el tra-tamiento a largo plazo con productos quelantes del cobre (como

la n-penicilamina) han modificado de rnanera espectacular la

evolucion habitnalmente p ro g re siv a d e la enfermedad,

Deficit de cxl-antitripsina

El deficit de Gt,·antitripsina es una enfermedad autosomica

recesiva caracterizada por UllOS niveles sericos anonnalmente

bajos de este importante inhibidor de las proteasas (Pi). La

funei6n fundamental de esta proteina es Ia de inhibir las pro-

teasas, sobre todo la elastasa de los neutrofilos Iiberada en los

f oc o s in fl ama to ri os . 8 1 d ef ic it conduce aldesarrollo de enfise-ma pulmonar, ya que: la a usen cia rela tiv a d e ta protefna penni-te que las enzimas destructivas del tejido acnlen sin control

(vease oj Capitulo 16).

La al-antitripsina es una glucoprotefna plasmatica peque-

fia, formada por 394 aminoacidos y que se sintetiza predomi-

nantemente en el hlgado. Su gen, localizado en el crornosoma

14, es polimorfo, habiendose identificado al aienos 75 formas

de la protefna, que se designan alfabeticamente par su emigra-

ci6n relativa en un gel isoelectrico, EI genotipo mas frecuentees P.iMM, presente en e190 % de las personas. La mayor parte

de las variantes alelicas muestran sustituciones conservadoras

en Ia cadena polipeptldica y producen niveles normalmente

funcionantes de CXlcantitrjpsina. Algunas variantes deficita-rias, entre ellas 1a variante S, dan lugar a una reduccion de las

concentraciones sericas de Gtl-antitripsina que DO van acompa-

fiadas de manifestaciones clfnicas. Sin embargo, los homoci-

gatos para Ia protema PiZZ tienen cifras circulantes de cxl-an-

titripsina que 5610 alcanzan el 10 % de los valores norrnales.

En estes casos, existe un alto riesgo de desarroUar enfermedad

cllnica, La expresi6n de los alelos es autosomica codominan-

te, por 10 que los niveles plasmaticos de cxl-aotitripsina de Ios

heterocigotos PlMZ son intermedios, En la poblacion blanca

de Norteamerica, la frecuencia del geo PiZ es de 0.0122, 10

que arroja una frecuencia del genotipo PiZZ de alrededor de

1:7000. En la s raras variantes denominadas Pi-nulo no existe

Gt,-antitripsina serica detectable.

EL HiGADO •

Patogenla, En la mayorfa de las variantes alelicas, se pr

c e l a tr ad uc c io n del mRNA y se sintetiza una p ro te fn a q ue screta nonnalmente. En las variantes deficientes se produce

defecto selective en el movimiento de esta proteina d es de e l

cu lo endoplas rn i co al aparato de Golg i , a l te raclon que a lc an zgrado maximo en el caso del po li pep ti do P iZ y que es a t ribua la su stitu cio n d e u n solo arninoacido Otu342 por L lS J42•81 p

p ep tid e mu ta n re (al-aotitripsina Z) s a p li ega de forma anorn10 que bloquea su mo vim ie nto a 10 largo del resto d e la v ia dcreci6n (Capitulo 2). Todas las personas con el genotipo P

acnmulan al-antitripsina Zen el re rfcu lo endoplasmico de lo spatocitos, pero 5610 el lf) % desarrollan una enfermedad hepachnicamente evidente. Este subgrupo de paoientes suscepti

muest ra n t amb i en intervalos en la V Ia d e d eg ra da cio n d el re10endoplasmico, un aparato de control de calidad fundame

de la celula normal destinado a degradar lo polipeptidcs

plegamientos anorrnales 0 no ensamblados. No se conoce

es el mecanismo por el que la retencion de GtJ-antitripsinaZ e

reticule endoplasmico provoca la lesion hepatica.

MORFOLOG iA . EI defioit ds' al-antitrlpslna se co

rocter ;~a por 10presenclo tie In c lu s lo n es g lo b ulQ s o sredondecdos II ovolodcs, en el c i t oD lasm~ de lhepG l t oc i t os . Can la tlncion habituQI de hematoxil1 '1€ l-eos l na , es tos ificluSfOhBS SO n a €ld 6 flla s Y s 'i(lM i la nmal dellrnltodcs del cltoplasmo que las [odea. SomLly posltlvoscon el cctdo pery6dico de Sehiff (PAy resisten a 10diastasa (fig. 19-27). iambi€m existeen los deficit Infermeaios, cunque su tomano y nmero S€1n rn en ere s. L os _s fn qro me s h ep 6.tlp cs o sc cloOOScon los homoclgotos Pill son extroorqJnariamenfa v on od ss y vandl ' i desda 10hepat i t iS neonotal coo sin colestests y fibrosis (cornentodo 0 centlnuocion), has ta la c1rrosisInfantfl, la hepatitlsJnflamqtorlocrQnlcq de evolucl6n lenteJ0 una elrross que se ma

nlflesta en edodes cvcnzoccs, En 1 0 m· yor parte dlos e, .qsoS,10 u n l G < ; . l cQrdcterlstica dlstinttvd:!de 10oltefGld6n hepqtlca as 10 p~eseh'ClC!de las Indlusloner<AS pos l t ivos: eh roros ocaslones. sa obssrvon tamb l .en 19steatGs!! ; y C ue rp os: d e Mallory.

Figure 19-27

Deficit de o:,-antitripsi.mt. TInci6u Call .icido pery6dico de Schiff (PAS) dgada, can Ia que Sf! resaltan Jo s caracterfsticos granules citoplasmaticos

(Cortesfa del Dr.!. \Yanks, Toronto Hospital. Toronto, Ontario, Canada.)

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914 • Capitulo 19 EL HIGADO Y LAS VIAS BIUARES

Manifestaciones clinicas. El to a 20 % de los recien na-

cidos can este deficit desarrollan una hepatitis neonatal con

ictericia colestaslca, En la adolescencia, los sfntomas inicia-

les pueden estar relacionados can la hepatitis 0 Lacirrosis,

Lo ataques de hepatitis plied en ceder con una recuperaci6n

aparentemente completa 0 convertirse en un cuadro cronico

que evoluciona progresivamente hacia la cirrosis, Par ultimo,

Laenfermedad puede permanecer silente basta que aparece la

cirrosis en edades medias 0 avanzadas. El 2 al 3 % de los

adultos PiZZ desarrollan carcinomas hepatocelulares, asocia-dos generalmente, aunque no siempre, a la cirrosis. E) trata-

rniento y la curacion de la hepatopatfa grave es el trasplante

hepatico ortot6pico. En los pacientes con afectacion pulmo-

nar, el tratamiento IDaS 'importante es evitar el ra ba co , y a que

el burna de los cigarrillos acelera notablemente la enferme-

dad pulmonar destructiva asociada a 1 deficit de arantitripsi-

na (Capftulo 14).

Hepatitis neonatal

La hiperbilirrubinemia conjugada prolongada de los recien

naeidos, denominada colestasis neonatal, afecta aproximada-

mente a 1 de cada 2500 nacidos vivos. Las causas principales

son: 1) las enfermedades de la vfa biliar, especialmente la atre-

sia biliar extrahepdtica (vease mas adelante), y 2) disrinms

trastornos que producen hiperbilirrubinernia conjugada en el

recien nacido y que, en conjunto, reciben el nombre de hepati-

tis neonatal. La colestasis y la hepatitis neonatales no son enti-dades especificas, ni necesariamente de tipo injlarnatorio. Mas

bien, el hallazgo de una «colestasis neonatal» debe hacer que

se ponga en marcha una busqueda de enfermedades b~aticas

reconocible de origen t6xico, metabolico e infeccioso 3 (Tabla

19-6). Una vez excluidas las causas identificables, queda el

sfndrorne de hepatitis neonatal «idiopatica», que tiene conside-rabIes coincidencias cllnicas con la atresia bihar extrahepatica,

Obstruccion de Lo s conductos biliares

Atresia biliar extrahepatica

Infeccion neonatal

CitomegalovirusS e p s is b a e re r ia n a

[ n fe ce lon u ri na ri aSflilis

Toxicas

Farmacos

Nutricion parenteral

Enfermedades metabolicas

TirosinemiaEnfermedad de Niemann-Pick

Galactosemia

Aheraciones de las VIasde sintesis de los acidos biliares

Deficit de iX,-antitripsilla

Fibrosis qufstica

Otras

S hock/hlpoperfus i6 nCirrasis inluntil india

Sfnd ro rne de Alagille (escasez de conductos biliares)

Hepatitis neonatal idiopatica

Los lactantes afectados presentan ictericia, orina oscu

beces acolicas 0poco p igm e nta d a s. y bepatomegalia. Pued

identificarse grad os variables de alteraci6n de la sintesis bep

tica, como hipoprorrombinemia, El estudio de la biopsia hep

tica es e encial para establecer la distincion entre la hepati

neonatal y una colangiopatta identificable,

MORfOLOGiA. Las c ;o ra c te ris flc a s mO r f blo g lcQS dala

hepatitiS neonotcd son1. Desorganlzocjon lobulillar con necrosis. hepato·

citaria focal.

Q , Transformacion gigan'focelular paniobulillar delos hepalocitos.

3 Colestasis hepatocelular V conolicular Impor-tants.

4. Infiltraci6n mononuclear leve de los espacios

porto.

S. Cambios reactivos de las-cehJlas de Kupffer.6, Hematopoyesis exframedularS\,

Este patr6R de lesi6n. predcrnlncnternente poren-Cluimatoso~puede combinarse de torrno impercepti-

ble con un patron ductol. caracterizado por prolife-radon de 10$ conducttJIos bill(!jIes y flbrosls de los

espGlciQSP0r:tQ, IrriposlbllitQndo su dlstinc.l6n CGr1 IQ scll€l_dros d~coloAglopatia obstructiva. Los holl~g0sespedflco'S. qua petmiten estdblecer el diognGsticQde und cguse concreto son las lncluslcnes de Iltl-on-titripsine 0 de cttorneqelovlrus. 0 la esteotosis grasa

con cjtr0sr~ de 10 galactO$emiGl y la tirosjnemia. lamlCfos~OPtO~1l&ctr6nica puede ayudar cuon.Glc, parejemplo, re-\:Iela Ids remallnos de fosfaliplaos dela en-fer'm£tdad oe N[emC'mn-Ptck.

Aunque la Iista de enfermedades asociadas a la colestas

neonatal es larga, la mayorfa son raras, La hepatitis neonat«idiopatica» representa el 50 al 60 % de los cases: alrededo

del 20 % se deben a atresia biliar extrahepatica y e1 15 % ,deficit de al-antitripsina. La diferenciacion de las dos ca

sas mas frecuentes tiene gran importancia ya que el trat

miento definitive de la atresia biliar extrahepatica requier

una intervenci6n quinirgica, mientras que cualquier tipo

cirugfa puede empeorar In evolucion cllnica de la hepatit

neonataL Afortunadarnente, e] conjunro de los datos clfnico

y de los hallazgos morfologicos identificados en la biops

hepatica permiten diferenciar ambos cuadros en el 90 %

los cases.

ALTER AC IO NES DE LA v iA B IL IARINTRAH EPAT ICA

En esta seccion, se expondran tees trastornos de los condu

tos biliares intrahepaticos, recogidos en la Tabla 19-7, q

culminan en cirrosis. Hay que insistir en que no siempre

posible separar estrictamente las enfermedades de la via bili

en dos tipos principales, intrahepaticas y extrehapaticas ,

qoe los trastornos biliares extrahepatic as producen alter

ciones secundarias en el interior del hfgado, Ademas, los co

ductos biliares hepaticos suelen afectarse en el contexte

enfermedades hepaticas m a s generales, como la toxicidad p

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EL HIGAbO •

Clrrosls biliar secundaria Clrrosis biliar primaria Colangilis esclerosante prima

Posiblemente autoinnmnitaria Desconocida, posiblemente

autoinrnunitaria: 50~70 % asocia

a.enfermedad lnflamatoria intes

Etiologfa Obstruccion de los conductos biliares

extrahepaticos: atresia blliar, litiasis,

esten 0sis, c arc i n om a. d e ] a c ab ez a d el

pancreas

Predileccion de sexo o

Sf niomas y s ignos Prurno, ictericia, malestar general, orina

oscura, heces claras,

heparoe sp l enornega l i a

Datos analfticos Hiperbilirrubinemia conjugada,

elevacion de la fosfatasa alcalina

serica, los ;jcidos biliares y el

colesterol

Hallazgos histologicos previos

al desarrollo de la cirros is

E sta sis b iliar p ro rninente en los,

ccnducros bil iares, proliferacion de

los conducros biliares con manguitos

de neutro fi loS y ederna de los

esp ac i o s p orta

M ujer: v arrin 6:1 Mujer: varon 1:2

Igual que la cirrosis biliar secundaria;

comienzo insidinso

Igual 'luc la cirrosis biliar secundar

comienzo insidioso

Igual que la cirrosis biliar secnndaria.

con elevacion de los autoanucuerpos

IgM sericos (sabre todo, 13forma

M2 de anticuerpo antimitocondrial)

lgual que Incirrosis biliar secundar

con elevacion de IgM sericas e

hip erg arn ma gl ob ulin ern i a

In ti ltrad o linfo cltic o dense en los

espacios porta con destmccion

granulcmatosa de los conductos

biliares

Fibrosis peri ducta l d e los espac i as

porta, estenosis segrnenraria de

conductos intra Yextrahepaticos

farmacos, la hepatitis viral 0 0] trasplante (tanto el trasplante

hepatico ortotopico como la enferrnedad de injerto contra

huesped tras un trasplante de medula 6sea).

Cirrosis bi liar secundorlc

La obstruccion prolongada del arbol biliar extrahepatico

provoca una profunda alteracion del parenquima hepatico, En

los adultos, la causa mas frecuente de la obstruccion es la co-lelitiasis extrahepatica (calculos vesiculares, descritos mas

adelante), seguida de-las neoplasias rnal ignas del arbol biliar 0

de la cabeza de] pancreas, y las es tenos is secundari as a inter-venciones quinirgicas previas. En Jos ninos, los cuadros obs-

tructivos so n la atresia biliar, los quistes del coledoco (una

anomalla qufstica del arbol biliar extrahepatico; vease mas

adelante), la fibrosis qufstica y los sfndrornes en los que eLnu-mero de conductos biliares intrahepaticos es insuficiente (sin-

drornes de esca ez de conductos biliares) 32. Las alteraciones

morfol6gicas miciales de la colestasis, descritas anteriorrnen-

te, son reversibles cuando se corrige la obstruccion. Sin em-

bargo, la inflamacion secundaria ala obstruccion biliar desen-

cadena la fibrosis periportal, que evoluciona bacia Ia

cicatrizacion y Ia formaci6n de nodulos, con la consiguiente

cirrosis biliar secundaria. La obstrucci6n parcial p ue de fa vo -recer la infeccion bacteriana secundaria del arbol biliar (co-

langitis ascendent e) y a gra va r la Iesion inflamatoria. Los res-ponsables habiruales son los mieroorganismos intestinales,

como coliformes y enterococos.

MOR"FO lOG iA 8r: lsus estodles terrnins:les, l I D ebstruc-cion h e pC ltlG o s a carcur:tcerizd p er un h fgQ do de . G olo rve~d€kdmarltrentQ inteflso.a~ocIGldp GIuna colQ.f-q~cl6n ihtel:lsamente IeterlG::ade tedos los.tejidos'Y 11-

'~Uldosorgonlcos. AI corte, el higade es duro y . rnuetrer UI'l aspeete rlnornente grof"lutar (Fig, 19-28). S u eh.Jdlo hisfol6gtco revela 10presencia de ortchos rob\OI ! ., IElS f ib 'rQS0S que subdlvlelen dl 6rgono sagun upatron en rornpecobezcs. E n ellnterlor de los tabques.se encuentron conductos blliores grandes y peI:lUenos dlstendldos. que o rnenudo corrttenen umaterial dense pigmentado, Se observe una prollfer(l]d6n ~ agerdda de 105 eonduotlilos bill ares de 111

ner caliislre.yedema. sob ra -todo en 10 interfaz entrl@ sfl:!lblqueS (!Sluep r lr nr tlv c rn e ri te . e ro n los espoc loI$ortd; y el pareQquimo. Los. ml".mifestaclot'les de colestasisparenqulmatosa pueden ser lntensos.con etehso degeneraci6n plumosa y iGrmocr6n de lagot)lIlar-es,Sln embargo, uno vez' formo.~os los n6dulo

figura 19-28

Cirrosis bil iar. Corte sagi tal del higado pard mostrar Ia tina nodulacion

tincion biliar de la cirrosis biliar terminal,

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916 • Capitulo 19 EL HiGADO Y LAS VIAS BILIARES

de re9.eneracI6n, Jo estcsls b IHa r tlende a dlsrninulr,La QpGJrlcl6nde infebcion~s bacfericinas ascen,*"en-tes orlgln-a uno marcado Inflltrpcion da los conduc-tas bil la respor neutr6fllos, PIJ.<Sllena.0SaencOntrarunagran ptleflebitis Clr '1f [omaciQf1 e t e - [as V'f;lnas)y fO rmCl -Ci0f1de (lIbSCeS0scolsngiticos.

Cirrosis biliar primaria

La cirrosis biliar prirnaria es una enfermedad colestasica

hepatica cr6nica, progresiva y a menudo mortal, caraeterizada

por obstruccion de los conductos biliares intrahepaticos, infla-

macion y cicatrizacion portal, y evolucion, en Ultimo termino,

hacia la cirrosis y la insuficiencia hepatica. La caracteristica

fundamental de esta enfermedad es la destruccion granuloma-

tosa y no supurativa de los conductos biliares iruraheptiticos

de tamaiio mediano. La cirrosis s6Lose desarrolla tras muchos

anos de evoluci6n.La enfennedad afecta sobre todo a mujeres de edad media,

con un predorninio de las mujeres sobre los varones de 6:1. Laedad de comienzo se sinia entre los 20 y 80 ados, aunque con

una incidencia maxima entre los 40 y 50 anos,Casi siempre se encuentran elevaciones de la fosfatasa alca-

Iina yet colesterol en el suero; la hiperbilirrubinemia es un ha-

llazgo tardio y suele indicar el inicio de la descompensacion

hepatica. Dna caracterfstica llamativa de la enfermedad es la

presencia de autoanticuerpos en eJ suero, sobre todo antimito-

condriales en mas del 90 % de Lospacientes. Especialmente

caracteristicos de Ja eirrosis bihar primaria son los «anticuer-

pos antimitocondriales» circulantes frenre a ia subunidad E2

del complejo piruvato deshidrogenasa, Ia dihidrolipoamida

acetiltransferasa, iocalizada en I n c a ra in t ern a de la membra-

na mitocondrial interna, Sin embargo, e1 5 al 10 % de los pa-cientes con destruccion granulomatosa de los conductillos bi-

liares no tienen anticuerpos antimitocondriales,

Patogenia. Son rnuchos los datos que apoyan una etiologfa

autoinmunitaria para esta enfermedad, enlre ellos Ia neoexpre-

si6n aberrante de moleculas de clase II del :MHC en las celulas

epiteliales de.los conductos biliares y la acumulacion de celu-

las T autorreactivas alrededor de los rnismos. La enfermedad

se caracteriza por una hipergammaglobulinemia policlonal au-

torreactiva, falta de conversion de los anticuerpos IgM en IgG

e hipocomplernentemla debida a la activaci6n del comp!emen-

to y a la fonnaci6n de inmunocomplejos, Ademas, los pacien-

tes pueden desarrollar asociaciones autoinmunitariasextrahe-

paricas, entre ellas slndrome de Sjogren, esclerodermia,tiroiditis, artritis renmatoide, fen6meno de Raynaud, glomeru-

Ionefritis membranosa y enfermedad celiaca. Sin embargo no

se conocen con exactitud [as mecanismos que desencadenan

la cirrosis biliar primaria ni la razon por laque los anticuerpos

antimitocondriales inducen la forrnaci6n de granuJomas.

MORFOL0GiA. LO clrrQsls'blllor p:~mar is es el protot t -po de todos lo s cuodros que conducen o 10f ibrosisde los peqlienos c0t'1dusfos bltloresy, flnalmente, qIQclrrosJs. La clrrosls biliar pr.lmarid es unc enferme~

dad focal V variable, con distintos grad os de atec-tacion de unas zonas del higado a otras. Duronte lafase precirr6tica, lo Inflamoci6n granulomotosddestruve los cenductes blliare.$ Inter[oblHHiares ([e-si6n ductal 'lorida), lesion que se asocla a una den-so Inflltrdcion de 105 espaclos porta par linfocltas.mClcrOfagos, celules olcsrncuces y algunos eosin6fl-los (F ig . 19-: i !9). Con el tiempe.la obstrucci6n -01iu)obillar lntrOhep6tico caUSQ una leston hepatic'Q p r o -

~resiva. 6n los espoelos porta situados cem enta q rrJba ete los conductos blliares cestruldtss se observeprolifmaclon de tO S cenductos bH iq res , In'flamqc.lon ynecrosis del porenqulrnc hepotocltorlo periportalcdyacente. Aparece una oolestasls parenqUlrn.0tosageneraJizodo. En un perlodo de enos Q decenlos. toclcotrlzoclon Incesonte ae los espcclos porta y to fibrosiSen pwelites conqucen a 1 0 c lrre sls ,AI prinCipia, e1 higodo no rnuestra oltercclones

rnccroscoploos. pero cuondo 10 enfermedod pro-greso, 10 estasis bi l10r hcce que el 6T~an0 cdquterouna coloracion verdoso. La cdpsulo perrnonece l isay brlUante hosta quacporece una fino gYanuldciehque culmina en una rnlerenodulcclon unltorme bien

desorrollodo, AI comienzo de [0 enferrnedad) el 1""65.0 de( hlgEldO es normal 0 olgo elevado (debido a loinflornaci6n), pero en las f~ses avdnzadasdlsmlnuyeIIgeramente, En10mayoria de los C(lSOS, el cuadrofl-not es indislinguib[e del de una cirrosis blllor secun-darla 0del de la clrrQ~isconsecutiva a una Ilepdtltisoronlca activo.

Manlfestaclones clinicas. E1 cornienzo es insidioso y

primera rnanifestacion suele ser el prurito. La ictericia apare

despues, Es tipico encontrar hepatornegalia. Los xantornas

xantelasmas se deben a la retenpion de colesterol. Los est

mas de hepatopatfa son manlfestaciones tardlas. A 10 largo

un periodo de dos 0 mas decenios, los pacientes desarroJl

una descompensacion hepatica can hipertension portal, hem

rragias par varices esofagicas y encefalopatfa hepatica.

Figura 19-29

Cirrosis bi liar prirnaria, Se observa un espacio porta muy ampliado por el

filtrado de linfucitos y celulas plasmatlcas. Las tlechas sefialan una reacc

granulomatosa aJ conducto bihar destruido (lesion ductal florida).

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causa principal de muerte e. la insuficiencia hepatica, seguida

en orden de frecuencia par la hemorragia rnasiva por varices y

las infecciones intercurrentes, B I tratamiento definitive con-

siste en el trasplante hepatica.

Colangitis esclerosante primaria

LIl colangitis esclerosante primaria se caracteriza por in-

flamaaion, fibrosis obliterante y constriccion segmentaria de

los conductos billares intrahepaticos y extrahepdticos. La ca-

racterfstica imagen «arrosariadax de las columnas de bario en

las radiograffas del arbol biliar intra y extraheparico se debe a

las estenosis Irregulares can dilataciones secundarias de los

conductos biliares afectados, Habitualmente, Lacolangitis es-

clerosante primaria se asocia a fa enfermedad inflamatoria

intestinal (Capitulo 18), sobre todo a la colitis ulcerosa, que

coexiste en alrededor del 70 % de los pacientes. AI contrario,la prevaleacia de la colangitis esclerosante primaria en Lospa-

dentes con c.olitis ulcerosa es del 4 %. La colangitis esclero-

sante primaria tiende a manifestarse entre el tercero y quinto

decenios de la vida y predornina en Losvarones, en una pro-

pord6n 2: 1 (Tabla 19-7) .

Patogenia. Pese a su clara asociacion con la enfermedad

inflamatoria intestinal, la causa de la colangitis esclerosante

primaria sigue siendo desconocida. Entre los mecanisrnos pro-

puestos se encuentran la liberacion de toxinas a partir del in-

testino inflamado, una lesion de tipo :inmunitario y la isque-

mia, que causarfa Ia perdida de los conductos biliares 34.

MORFOLOaiA. La colangitis esclerosante primariaes una lesion inflamatoriQ Y fibr~ante de los' con-ductos biliares. con infiltrado linfocitario, atrofia pro-gresiva del epitelio de los c;onduotos bUiaresyoblite-raci6n de las lucas (Hg. 19-30).A 10 fibrosis perid~etal.cO('Jcentrica qUe t0deo a lo s conauctbs afectQdosC(tfl~roslsen capas de cebolla») sigue la desapbrl-cion de estos, delondo cicatrices fi~(osas. solidas. de

Figura 19-30

Colangitis esclerosante prirnaria. Un conducto biliar en vras de degeneracion

aparece atrapado par una densa cicatriz concentrica ell «capas de cebolla».

EL HiGADO • 9

ospecfo ..de-cordon. Entre los areas de esrenosls pro. £lreslva. to-s eOnouGtos Ig lll' or es s a dlldtan a jnflarnanp obcolernerrts como consecuencla de 1mebstruccion distal. A medlda que Ic.'lel1fermedad progresoo um e nto lo e ole sro sls . q ue : cwlmina en u'lo clrtesls bH ar muy poreelco a lo que S8 ob se rve en 10-clrroslsb iUer p.rlmorlo Q secunoonc .

Manife sta cio ne s c lin ic as, L o s. pacientes a si nt o rna ti co s pden tener s610 una elevacion persistente de I a f o sf at as a alca

s er ic a . O t ra posibilidad es que comiencen a s uf ri r fatiga prosiva, prurito e ictericia. A diferencia de Lacirrosis biliar pri

ria, los autoanticuerpos se detectan en menos del 10 % de

pacientes, Los mas afectados tienen sfntomas propios de Ia

patopana cr6nica, con perdida de peso, ascitis, hemorragias

varices y encefalopatla. La enfermedad sigue un CUTSO cr6n

can muchos ados de evoluci6n. Existe un riesgo mayor de d

rro lla r c ola ng io ca rc in oma. A J iguaJ que sucede en 13cirrosis')iar, el tratamiento definiti vo es el trasplante hepatlco,

Alteraciones del arbol biliar(incluidos los quistes hepdtlcos)

Existe un grupo beterogeneo de Iesiones en las que Ia a

racion fundamental es la distorsi6n de la arquitectura nor

del arbol biliar intrahepatico, Es pr-obable que una de las

mas (complejos de von Meyenburg) se deba a una involuc

i~comgleta de lo~ vestigios embrionarios de los cond~ct~shares . Estas lesiones pueden encontrarse de manera incid

ta l al hacer estudios radiograficos pOI otros motives 0 e

autopsia. Tambien pueden manifestarse por hepatoesplenom

galia e hipertension portal, sin alteracion funcional del hfga

Es tlpico que Iossfntornas comiencen a1f inal de la infandurante la adolescencia 0 enla vida adulta. Bn la Figura 19

se presentan las alteraciones histologicas. En algunos cas

se observan quistes y fibrosis. Annque suele predominar

de los patrones, no es rare eneontrar en el mismo higado

nifestaciones de Intis de uno de elLos.

•

MORFOLOGiAl CompleJos de von Meyenburg. En laRfoxlmido.des 0 en el Interior de 10sespoclos portexisten peque.nos grupos de conductos blliares dlscretomenta dilotedos y rodeados par un estrornc flbrosQ9 vecas hlallQlzado. Aunque estos-«mlGroham€l ITo l " r \osbUlores»)pueds(1 comunico r con el 6r 'bo l biller, en .ganercl no oontienen material pjgmentodo en S U Interior. A veces, puede encontrorse l,Jnhornortomc biliatrio.n~ulor (rnaillamado adenoma dwctal) lnrnedlotomente por debojo de 10.capsulq de·G1isson.

Enfermedad poliqu;stica hepatlca. E I higado co rmsne mUltiples leslenes quistlcdS dlfusas, cuvo numercpue€le oscfor desde unos ~0cas hosta centenoresLos quistes eston revestldos por un epitelio billqr C3ubeo 0 aplanQdQ, y contienen un liquido de color rosado. No powen rnotarlol pigmentado y no poreeancornunlccr con el arbo l biller. En ocoslones, S8 Idehtfreon quIstes h e p 6 tlcOS s olit ar lo .s de orlgen bJllo.r,sbre todoen 10 mUJer(4:1),

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918 Capitulo 19 EL HiGADO V LAS VIAS BILIARES

Complejo devon Meyenburg

Entermedad pollqufstlcahepatica

Fibrosis hepaticaconqenlta

EnfermedaddeCaroli

ASOCIACION CON LA ENFERMEDAD POLlQUrSTICA RENAL (EPR)

Figura 19-31

Alteraciones de los condnctos biliares. Se representan las caracterfsticas rnorfologicas de los cuatro grupos principales, junto con los patrones aparentes de her

cia y la asoeiacion aon Ia enfermedad pohqufstica renal.

Fibrosis hep6tica conge nita. Los espaclos portQaparecen ournenttrdos de tGlfl'lon deb1r;:lo a (ar t> resehcia de bondas de teJLdoGol6g~no qnchos eIrregLlI€lres,qtle forman t ab lE1uSs 'y djvlden e l h iga -

do en 6 reas de tcrnonos dlverso~. E L ta jlo o fib ro secontlene contidades variables de conducres bilid-res m€l l formodos que S9 dlst r ibuye.n a IQ_Gfl '@O de loS'

m~rg.enes de 10$toblques, - f t c . vecas se observonconductos billares €urvos, que se dfspcineh fermOh-d o c frc ulo s c en ce nrrkro s olrededor s :te lo s ~ sQ ,< 'lc io sperto. Estes conductos blltores cornunlcon con "91arbol b iH a r narri: ld l, -

fnferrpedad de C-aro/i. Los conooetes !;)lIiC]resdemayo r tornono de lo via In tro h 'e p an ea m u es tro r"j di-Id ta cio n es s e€ lm e ni- ar io s yptleden cerrrsner una bil lsdense . L as fo rm es p uras son roros; 10 enfermedadsue le osec lo tse '0un<. t t l o res is de la s e sp q Gio s p o rto st-

mllar a la de 10f i Q f Q S J S hepatica cong,en i t -a .

Manifestaciones cllnicas, Los complejos de von Meyen-

burg sao frecuentes y, en general, de nula importancia cllni-

ca, salvo la posible confus ion radiologica con un carcinoma

metastasico, Los pacientes con enfermedad poliquistica he-

patica pueden presentar dolor abdominal can la palpacion, 0

dolor al inclinarse, Jo que a veces obJiga a realizar una inter-

vencion quinirgica. La enfermedad muestra cierta predilec-

cion por las mujeres, siendo frecuente que S8 manifieste du-

rante el embarazo, Aunque es raro que los pacientes con

fibrosis hepatica congenita desarrollen cirrosis, sf pueden

sufrir las complicaciones de la hipertension portal, especia

mente las hemorragias a ociadas a las varices gastroesofag

cas. La enfermedad de Caroli suele complicarse can cole

tiasis Intrahepatica (vease mas adelante), colangitis

abscesos heparicos, adernas de ;on hipertension portal. Ad

mas, en el caso de la enfermedad de Caroli y de la fibros

hepatica congenita hay un riesgo mayor de colangiocarcino

rna (vease mas adelante),

Como muestra la Figura 19-31 los quistes hepaticas con

tituyen Iamanifestacion extrarrenal mas frecuente de Ia enfe

medad poliqufstica renal autos6mica dominante (Capitulo 2

encontrandose en el 15 al 40 % de los pacientes afectado

Existe una f ue rte a so c ia c io n entre I a f ib rosi s hepatica congen

ta y la forma autosomica recesiva de la enfermedad poliqufst

ca renal. En ambas situaciones, la alteracion renal es la q

domina e 1 c ua dro c lfn ic o y la que deterrnina el pron6stico

nal. Se cree qu e las lesiones renales y hepaticas obedecenuna p ato ge nia c orm in ,7 .

ELsindrome de Alagille (sfndrome de escasez de conduct

biliares) es una enfermedad autosomica dominante rara en

queel higadoes casi normal, pero carece par completo de co

ductos biliares en los espacios porta JS. Estos p ac ie nte s m ue

tr an a lg un a s c ar ac te ris ti ca s extrahepaticas, como SOil una fac

p e cu li ar , a lt er ac io n e s vertebrales y c a rd io p a rt as congenitas,

supervivencia hasta la edad adulta es posible, pero con un ri

go elevado de insuficiencia hepatica y de carcinoma hepatoc

lular. Se ha propuesto que el d ef ec to g en etic o de l a e n fe rm ed a

radicarfa en mutaciones del gen lagged} del cromosoma 20

que codifica un ligando para Notchl y que interviene en las

teracciones entre el epitelio y el mesenquima 39.

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TRASTORNOS C IRCULATORIOS

Teniendo en cuenta la enorme cantidad de sangre que fluye

a craves del hlgado, no es sorprendente que las alteraciones

circulatorias ejerzan un impacto considerable en el estado de

este organa. En la mayona de los casas no se producen lesio-

nes significativas, pero [a morfologfa hepatica puede mostrar

camblos Ilamativos, Estos trastornos se agrupan segrin que la

alteracion del flujo sangutneo se produzca antes, eo el propio

higado a despues de el (Fig. 19-32).

Alterecion de.1 f . lu jo songuineo

que liege al higado

CO MPR OM ISO D E LA AR TER IA H EPAT ICA

Gracias al doble aporte sangutneo que llega al htgado, los

infartos son raros, Sin embargo, la trombosis 0 la compresion

de unarama .inrrahepatica de la arteria hepatica por embolias ,

neoplasias, poliarteritis nudosa (Capitulo 12) 0 sepsis pueden

dar Ingar a un infarto localizado, que sueJe ser anernico y decolor tostado palido, aunque a veces es hemorragico por la ex-

travasacion de Ia sangre portal (Fig, L9-33) . La interrupcion

de 1a arteria hepatica no siempre produce necrosis isquemica

del 6rgano, sobre todo cuando este es, por 10 demas, normal,Para mantener la irrigecion del parenquima, basta e1flujo arte-rial retrograde a traves de los vasos accesorios, unido al aporte

de sangre venosa portal. La uniea excepcion es la trornbosis

de la arteria hepatica en el h(gadotrasplantado., ya que el arbol

FIgura 19-32

EL HiGADO •

biliar intrahepatico s610 esta irrigado por la arteria hepat

par 10 que, en estos casos, suele perderse el organo.

O B ST RU CC IO N Y T RO M B 05.ISD E LA VENA PO R TA

E l blo queo del tronco principal de ta vena porta puede

progresivo y bien tolerado, ,0 resultar eatastrofico y potenc

mente mortal; en Lamayoria de los. cases, el cuadro clinico

siuia en algiin punto entre estos dos extremes. La enferme

oclusiva de la vena porta y de sus ramas principales produce

lor abdominal y, habitualmente, ascitis y otras manifestacio

de hipertension portal, sobre todo varices esofagieas, que d

den a rompeI~se.La ascitis, cuando existe, snele ser masiva y

belde al tratamiento. La alteracion aguda del f:lujo sangum

visceral provoca una congestion intensa e infanes intestin

La obstruccionde la vena pona extrahepdtiea puedeberse a:

• Sepsis peritoneal, porejemplo, por diverticulitis 0 apend

t is a gu da que causan pilefiebais en la c irc ula cio n esp la cn i

• Metastasis linfaticas de eanceres abdominales, que pro

cen un aumento masivo del tamaiio de los gangJios del hhepatico.

• Pancreatitis, que desencadenan la trombosis de la vena

plenica, propagada despues bacia la vena porta.

• Trombosis posquinirgica, tras intervenciones de la psuperior del abdomen.

• Trombosis remota de la vena porta, en la que la oc1u

subclfnica (como sucede en Laonfalitis neonatal 0 en el

teterismo de la vena umbilical) se manifiesta como

MAN I FESTAC IONE

Alteraciones dela circulacion hepatica. 56 cornparan las formas 't manifestaciones clfnicas del compromise del fJujo sangufneo.

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92.0 • Capitulo 19 EL H1GADO Y LAS VIAS BILIARES

l n fa r to hepat ica . VII t rom bo , a lo ja do e n u na r am a p er if er ic a d e I n a r te ri a. h ep a-tica, coreprime a la vena porta adyacente, el tejido hepat i ca distal es palido,

c on u n r eb or de h em o rr ag ic o,

morragias por varices y ascitis afios despues del episodic

oclusivo; la xecanalizacioa de una vena porta ectasica

(transformacion cavernomatcsa de la vena porta) y la es-

plenomeglia asociada reciben a veces el nombre de sindro-

me de Banti.

La titmibosis intrahepatica de una, rama de fa vena porta

no produce, cuando es a guda , un in farto isquem ic o, sin o que,m a s bien, da Jugar a un area de coloracion rojo-azulada neta-

mente delimitada (el Ilamado infarto de Zahn). En dicha zona

00 existe necrosis, sino una atrofia hepatocelular con intensa

congestion en los sinusoides distendidos, La infiltracion vas-

cular por un cancer primitive 0 secundario en el hig,ado puedeproducir la oclusion progresiva del f1ujo sangufneo portal; las

lenguetas de un carcinoma hepatocelular pueden incluso

ocluir el troneo principal de Ia vena porta.

La hipettensi6n portal ldiopatica esuna entidad cronica, en

general poco agresiva, consistente en la esclerosis progresiva

de los espacios porta y consiguiente alteracion del flujo san-

gufneo portal. Cuando pueden identificarse, sus causas suelen

ser un trastorno mieloproliferativo con hipercoagulabilidad,

una peritonitis 0Ia exposicion cronica a arsenicales,

Alteracion del flujo sanguineoo troves del higodo

La causa intrahepatica.mas frecuente de obstruccion del

flujo sangufneo p orta l e s la cirrosis, ya desc r it a,A dem as, existe un grupo de enfermedades, pequefio pero

curioso, que producenla oclusion ffsica de los sinusoides. En

la drepanocitosis, los sinusoides hepaticos pueden quedar

completamente ocupados par drepanocitos , tanto Iibres en el

espacio vascular como fagocitados par las celulas de Kupffer,

produciendo una necrosis parenquimatosa panlobulillar. La

coagulaclor; intravascular diseminada tambien puede ocluir

los sinusoides, Estes cuadros no suelen tener consecuencias,

salvo en el easo de la Delusion sinusoidal periportal y la necro-

sis parenquimatosa que forman parte de la eclampsia (ve

mas adelante), Por ultimo, las celulas tumorales metastasic

(p. ej., de un carcinoma de mama 0un lmfoma) pueden ocu

los sinusoides h ep atic os in clu so s in d ar Ingar a una lesion o

pante de espaoio macroscopicamente visible. La conslguie

obstruccion del f lu jo sangufneo y la necrosis masiva de lo s hetocitos pueden provocar una insuficiencia hepatica fulminan

C ONG EST IO N P AS 'IVA Y N EC RO SIS

CENTROLOBUL IL lAR

Estas manifestaciones hepaticas de alteracion de la circu

ci6n general forman un continuo mo rf olo gic o, p ar [0 que

comentaran juntas, Ambas alteraciones suelen encontrarse

[as autopslas, ya que practicamente en todos los fallecimien

existe un elemento de insuficiencia circulatoria pretermin

•MORliOLosiA. La descompensacl6n cerdlocc derectlo proc;luce Iq congestion PQsivQdel hl9.ado. Estesa encuen'tra alga aumenJddG < ; ; I e torncno, tensecia[116fico y con los oordes red(}nd~QdOs. Enel estuGllomlcrosc'Oplco, se.ebservo conqestlon de los slnusoid~~ c"!3Mtro0bu I lI lt lres. Coll e l tlernpe. ICls.M p t1to~cites ce[ltrolobulillares se otronon, 10 que- S9 traduceen una in te ns a a te hu Q(!) :1 6n d e las trabeculas hepo

t09itorlQS. La insuficlencla cordidCQi'zquierdo a €shoo,," pu.sden dar lugor a hipoperfuslbn e hlpoxlqf i .epOtlc(?l. e r i sstos ~QSOS, so n los l)epatcicltos de 1

r~gfon eentrol del lobLllllio los que' :$Li fren IQnecrosls lsquefiilca (necrosis centrolobUlillar).

La p0mpJiia,ci6h d~ hlpope:rfusipn y Gon@9stl6tiretr6groda t ians efedos s in er ,g lc os y pr;G)vocouna neorosls hel"('lorr.agico centrolobulillar. E J h1godo, QQQ): ' lto un §!.sp edo r r roteedo o big arra d,c :> , re fle jo <;L a 1h ' emcDr rog l@ ly neoros ls de l as r e gl ones centrolo0ulllla-r e s , t adicrenaimente cenaC-ioo como hlgod.o en

o u e : z moscada (Foig.19-34)..Microsqopicamente, S

observe unQ..nelo d~llmit£lci6n entre tes hepatQcltosp€!.npoltales viables y los periC'entrales neefo:tieOS

Figura 19-34

Ne cr os is h em o rr ag ic a c er ur ol ob ul il la r, L a s up er fic ie d e c or te d el h fg ad o, e

'q ue se o bse rv an v as es s an gumeo s im po rta nte s, p re se nta u n a sp ec to a big a

do. rnoteado y d e c olo r ro jl zo (h lg ad o e n n ue z r no sc ad a) ,

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.cQA hem( i ) r raQla en 1G ' l"E lg j 6n €s li tr o roapu l l ll a r,UM a ra -(a oornollceclen de )a insuf iGlencio car€liaco 'eon-

gesf ivCI_cr6nlca grave es IQ Hamada esclerosis cot-diac,o. E I p<) t ro ,n de 10 f ibrosis hepqt iQG; l es pec)J l1o r, yoque mllesfra prec!omlnlo centrolcbulllcr, Esroro quela lE :> ,s t6ncultlpla los,crlteno$d~eptodo$ p"orq el dlag-n 6s tlt':~ d <;! c l r rQs l& ;pe ro rt0 reswlto f&; i l hecer o j 16:larel t .ermlno, h ls 't6 'r iG C lm e n te cQ nsG :1 g ra a b, d e cirrosis

cardiacc.

En 10rnayorfa de los eesos, el on l ll :: o - s I gna cli"rll.code .o necresls centrolo:oul i l im es unCiele,~tlci01] Ie e:o moderada Ge l as am t n ti tr onst er asas ser lcos , L a Is s) gnp are ntju lm oto sd p ue :d e ser sutlelente como parap r q_ -du tl r uno leterte-lo le\leo· mode r adO .

PEL IOS IS HEPAT ICA

Cualquier cuadro que cause Linimpedimento a la salida de

sangre del hfgado provocara la dilatacion de l os s inusoi des , La

peliosis hepatica es una entidad rara, eo la que esta dilataeion

es prirnaria. Aunque su patogenia se desconoce, 10 mas fre-

cuente es que se asocie a la exposici6n de esteroides anaboli-zantes y, en raras ocasiones, a lo s anticonceptivos orales 0 al

danazoI. Los pacientes infectados po r el virus de la inmunode-ficiencla bumana pueden desarrollar una poliosis secundaria a

la infeccion hepatica por Bartonella henselae, formando par-

te, pOI tanto, de Ia angiomatosis bacilar (Capitulo 12). Aunque

n o suelen existir sign o s c lfn ico s ni siquiera en los caSQS avan-

zados, pueden producirse hemorragias intraabdominales po-

tencialmente rnortales 0 una insuficiencia hepatica. En el caso

de Ia peliosis de origen :farmaco16gico, las lesiones suelen de-

saparecer al interrumpir el tratamiento,

O bstrucci6n 01 flu jo venoso de salida

T RO M B OS IS D E LA S VE NAS SU PR AH EP AT IC AS(S IN DR OM E D E B UD D -C HIA RI)

El sfndrome de Budd-Chiari foe descrito como la oclusion

trombotica aguda y general mente mortal de las venas suprahe-paticas. En la actualidad, su definition se amplla para lncluir

los sfndromes oclusivos subagudos y cronicos caracterizados

por hepatomegalia, aumento de peso , . ascitls y dolor abdomi-

nal, La trombosis de la vena hepatica se asocia (por orden de

.frecuencia) a policitemia vera, embarazo. puerperia, usa de

anticonceptivos orales, hemogiobinuria paroxtstica nocturna ycdnceres intrabdominales, sobre todo el carcinoma hepatoce-

lu lar . 'Io da s estas afec cio nes p ro du cen ten den cia a Ia trombosis0, en el caso de los canceres hepaticos,a la estasis del flujo

sangufneo. Alrededor del 30 % de los casos son idiopaticos.

MORFOLO~iA. l:a trQ[flbosls agude o e la s veno~su-p r$ he p otlc ;a s p rln cip a lfa s 0 'de 10 vena C(kVO IhfarlQfhoca que el I i igot1o i3fJJorez~Q TumefQdto , de GOle rroJGl ' -v i~laGeG y con I p CQP s ulo ·C l. t ems i6n (Fig: 1(135).E n 91 e studJo m k::r0 sc6p ico , eJ paren€Julma Mpof i coafeeTodo· muest r o 'UI' tO inten.sQ congest i \?n cen-tra lo"b uilllm c an "n ec ro sis . e ld on do s T desarrol lo de 10 from -

EL HiGADD

Figura ' 19-35

Sfndrorne de Budd-Chiari, La trombosis de las venas suprahepatlcas princ

les provoca una retencionextrerna de sangre ell el h(gado.

Q0.Slsas mqs lento, ap arece uno fib ros is cent)"alabulH o t. L os . ve no s p rin "G lp q le s p u .!'.\d en c0n fener t rOrr lb;arede[1tes que la s ocJwyen per c crn olsto , m .o sT {G r unocluslon su bto ta l Q ,en lo s ca~osc rQn ll Sos. , eon fene rrrqrnbos organi-zqdos y adheren tes .

Sin tratamiento, la mortalidad del sfndrorne de Budd-Ch

agudo es alta. La raplda creacion de till eortocircuito ven

portosisternico quinirgico permite desviar el flujoa traves

la vena porta, 10que mejora en gran medida el pronostico:

rante la angiografia puede intentarse una dilatacion tlirecta

1 . 3 obst rucc i6n de la vena cava. La mcrtalidad de la forma

nica del sfndrome es mucho menor y alrededor de la mitad

108 p ac ie nte s e on timia n vivos a Los 5 aDOS •.

ENF ERM ED AD VENOOCL US IV A

Descrita originahnente en los·bebedores del prodncto de

arbusto jamaicano que contiene el alcaloide pirrollzidina, In

fermedad venooclusiva se encuentra boy, sobre todo. dura

l as s emanas s igu ie n te s a l trasplante de m ednla osea. L a incidcia es de alrededor del 25 % en lo s receptores de injertos alonicos y su mortalidad supera e130 %. Debido al elevado rie

que supone hacer una biopsia hepatica en estos enfermos,

diagnostico de enfermedad venooclusiva se basa mochas ve

en sus manifestaciones clfnicas (hepatomegalia dolorosa, a

tis, aurnento de peso e ictericia).

MORFO LOG IA . LOenfermedod venoecluslve S6 CO

rpct!'l~za per 10 obiiterQci6nde la s rclcesvenosas.

hepaTl~as, con uno turnetaceten en00t$lial do e mqgnltud IJar lool_e o:cotT!penqda por Urla fino rad deco la :Qen®. En lo s casa s agu do $,.-se ob $erv a Uf1Cl intS r'is E l G b n g e s. fi6 1 1 c en tro lo b wlillc r c en - n eG:to sis fie p )otocelulor y acumulQci6n -de n' locr-0fagos. c on h el'n QslGlerfna. euondo 10 enfermed6d pr:Ggres.d. [~suftfaoH iden' f i f lcqr 10 Gb r .UGP I6n :de la s lu c es v e nu lc re s( ' ;ert tinclolles . espec id les ooro 61 te jld o conJunflvo< F i g , 1 9-30, ') . E n los · ca ses de enfennEldad v~n.O\ ' l lc l lJSv a o 'r6 nic a 0 eu rada , p ueds enoont rms!a- l : lno dens6f ib r osi s pe r iVen lJ l( jr ~\.Je- irrq a ia h ecla 131porepquimodesCle una venula totelrriente e.t i l l i tercdcta; en el tepdercot r iza l as eYlaente el oop6sittrl ,Oe hemosld'$tlf1dmlentrOGque 10 conges}16n es mlnirnq.

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922 • Capitulo 19 EL HiGADO Y LAS ViAS BIUARES

Figura 19-36

E n fe rm e da d v en oo cl us iv a, L .f Lu nc io n d e r et ic ul in a m u es tr a I ll .tramaparenqul-

matosa de l lobclillo y el importante deposito de cohigeno enla Iuz de la vena

centrolobulillar,

La patogenia de la enfennedad venooclusiva se ha atribui-

do (aunque sin pruebas rigurosas) a la lesion toxica del endo-

telio sinusoidal debida a Ia extravasacion de eritrocitos en elespacio de Disse, a la activacion de Ia cascada de la coagula-

ci6n y a la acumulacion de restos en las venas centrolobuli-

llares ..EI tratamiento consiste fundamentalmente en medidas

generales que, par 10demas, no influyen en las taS3S de morta-

Iidad.

HEPATOPAT iA ASOC IADA

AL EM B AR AZO

Una mujer can una hepatopatfa cronica puede quedar em-

barazada 0 una enfermedad hepatica puede manifestarse du-

rante el embarazo. Aunque en cualquiera de estos casas es ne-

cesario establecer un cuidadoso tratarniento iclfniec de la

paciente, la hepatopada no es intrinsecamente distinta a la de

las mujeres no embarazadas, Sin embargo, existe U I 1 pequeno

s ub gru p o d e g es ta nte s (0 .1 %) que desarrollan compl icacioneshepaticas directamente atribuibles al embarazo, En los casos

extremes, la evoluci6n puede ser mortal.

Preeclampsia y eclompslc

La preeclampsia es una compl icacion del embarazo que se

caracteriza par hipertension, proteinuria, edemas perifsricos,

alteraciones de la coagulacion y distintos grades de coagula-

cion intravascular diseminada en la madre (Capitulo 24).

Cuando se asoclan hiperreflexia y cenvulsiones, el cuadro re-

Gibe el nombre de eclampsia. En la preeclampsia, lasaltera-

ciones hepaticas son muy frecuentes y, en general, forman

parte de un sfndrorne de hernolisis, elevacion de las enzirnas

hepaticas y descenso del recuento plaquetario, al que se deno-

mina stndrome HELLP41 (hemolysis, elevated liver enzymes,

low plateletS).

MORFOLQs iA . . En IG t p re ec la m ps Ja , e 1hiijdqo ileneun tamanq nmmal yeporeee firme y I?Qli~o<con pequer ies mana!la:; ra]os"del5idds o rCl~hemorfdglos: EQ . c qS lo n e s, . ~ e obsei'Vdi'l tqrntllen zonas Qrnari l le l1fClc b:jon~uecina:; de in'fdtfo isquemic€J. E n ~ estudlomIQ{~e~pICQIIt')"S sinusoides periportoles ~ontlertQdepOsitos de {ibrlna con hemorragias en el espaeiode D i~ ,fo 6Jwa produce una necros is par coogula-eJ6n hepeto,e,ell,ljar pet1portal. La sqh.g re a. .prestp

)j1l6Qeforrnar lagos, que.se expa.ndefl formando uhematoma hepOtlcoj'lo dlseecion de 1 0 ' sangre debajo de 10capsula d,e Glisson puede provooar unrofura hepaticocatostrofico (Fig. 19~37r

•Las pacientes con preeclampsia y afectacion hepatica p

sentan elevaciones moderadas 0 intensas de las transaminas

sericas y un discrete aseenso de la bilirrubina, El desarrollo

una coagulopatfa de' sfntesis significa que la enfermedad

encuentra en una fase avanzada y que es potencialrnente m

tal, En los casos leves.el tratarniento puede ser coaservad

el trasamiento definitivo de los CasDS graves obliga a i

rrumpir el embararo. Las paeientes que sobreviven se recuran sin secuelas,

Esteatosis hepatica agudadel embarazo

Esta enfennedad puede manifestarse a traves de un esp

tro cltnico, que oscila entre una disfuncion hepatica rnoder

o incluso subclinica (detectable por la elevacion de las.tran

rninasas sericas) y la insuficiencia hepatica con coma y rnteoLa afectacion se produce durante ta segunda mitad del

barazo, sabre todo en el tercer trimestre, Los stntomas

deben directamente a la insuficiencia hepatica incipiente

consisten en hemorragias , nauseas y vomitos , ictericia y

ma. En el 20 aI 40 % de 108 cases, l os s fn toma s iniciales

lo s de ana preeclampsia asoeiada,

Figura 19-37

Eclampsia. Hematoma subcapsular que diseca bajo Ia capsula de Glisso

lin caso mortal de eclampsia, (Cortes fa del Dr.Brian Blackbourne, Los A

Iss, CA.)

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MORFOlOGiA. El c;.tidgnostico de esteatosis ogudodel emborozo !>ebaso en 10 confirmocion, mediantebiopsio. de 1 (1 corocteristlco transformocion grosarmcrovccueler de los fiepafocitos, En los casos gra·

yes. puede encontrb(Se afteraci6n de Iq arquitecttJ-rq IQbullllqr con perdido de l > iepotoc l t<?S, 'CplqpsO de.

10 framo de retlculina'Eiinflomacl6n an ' · !Ds .esp .dc losP Q rta , to q ue dlflcultQ Sl,J diferer"1ctaci6n CIOn una he-

patitis dgudd viral. £1diagnoslico depenae de: 1) un

ele:vodo indtce de sosp~ho y 2) 10 conflrmdoi6n de10esteatosis rnlcrovncuolcr con ih'lciooes especioles(Oil Reel0 0Sudan negro).

Aunque 10 mas frecuente es que la evoluci6n de la enferme-

dad sea benigna, Ia esteatosis hepatica aguda del embarazo

puede progresar hacia l a Insuficiencia hepatica y la muerte en

cuestion de dias, El tratamiento fundamental del cuadro es la

interrupcian del embaraso. Se ha identiflcado un defecro de la

oxidacion intramitocondrial de los acidos grasos: una parte

sustancial de las gestantes presentan una deficiencia heteroci-

gotioa de La3-rudroxiacil-coenzima A deshidrogenasa de ca-

dena larga, mientras que sus fetos tienen UDa afectaci6n ho-mocigotica (can un padre tambien heterocigotico) 42.

Colestasis intrahepatica del embarazo

La aparicion de prurito en el tercer trimestre del embarazo,

seguido de oscurecirniento de Ia orina y, a veces, heces de co-

lor clare e ictericia, anuncia el desarrollo de este enigmatico

sfndrome, Es raro que Ia concentracion serica de bilirrubina

(sabre todo conjugada) supere Los 5 mg/dL; tambien puede

encontrarse un ligero aumento de La fosfatasa alcalina, La

biopsia hepatica revela una Iigera colestasis sin necrosis. Pa-

rece que Losestr6genos desempefian un papel causal, a travesde una inhibici6n de 1a funcion excretora biliar en los hepato-

citos 4;1. Aunque, en general, es un cuadro benigno, existe el

riesgo para Lamadre de forrnar calculo biliares y de malab-

sorci6n, al mismo tiempo que aurnenta ligeramente la inciden-

cia de sufrimiento y rnuerte fetal, ast como de prernadurez,

C OM P LIC AC IO NES H EP AT IC ASD E L T R AS PL AN T E D E 6 RG ANOSo l?E MEDULA 6SEA

El uso creciente de los trasplantes de medula 6sea, rifion,higado y otros 6rganos ha generado un grupo de cornplicacio-

nes hepaticas qlle suponen un nuevo desaffo clfnico, En los

pacientes receptores de trasplantes de medula osea, la lesion

hepatica puede ser secundaria a los farmacos toxicos 0 a la en-

ferrnedad de injerto contra huesped, mientras que los recepto-

res de trasplantes hepaticos pueden sufrir fracases 0rechazos

del injerto. Aunque la situacion cllnica es clararnente distinta

segiin Ia poblacion de pacientes, es faei] advertir que existen

aspectos comunes relacionados con las Iesiones de origen t6-

xico 0 inrnunitario, las infecciones de los hues pedes inmuno-

deprimidos y Los trastornos linfoproliferativos que aparecen

tras los trasplantes, Los siguientes comentarios se centran en

las Iesiones propias del higado.

EL HiGADO • 9

Toxicidad farmacologica tras el trasplantede medula osea

EI termino «toxicidad.hepatica» se refiere a un sfndrome

alteraci6n funcional del bigado consecutive a la administr

cion del tratamiento citorreductor inmediatamente antes

proceder al trasplante de medula 6sea. Afecta a lamitad de

dos estes pacientes y se manifiesta por aumento de peso,

patomegalia dolorosa, edema, ascitis, hiperbilirrubinemia

reduccion de la excrecion urinaria de sodio, Es tfpico que a

rezca en los dias inmediatamente posteriores a la realizaci

del injerto medular, Su espectro histologico consiste en ca

bios centrolobulillares de necrosis e inflamacion, que culm

nan en la enfermedad venooclusiva (descrita anterionnente)

La evolucion clfnica final es directamente proporcional a

gravedad de la toxicidad hepatica. La alteraci6n funcional p

sistenre y grave es un signo de pronostico nefasto, ya que

pacientes sucumben a causa de septicernias, neumonias,

morragias 0 inseficiencia multiorganica. Otra forma de les

hepatica toxica que evoluciona a 10 largo de semanas 0 me

es la hiperplasia nodular regenerativa, que se comentara en

seccion de los rumores,

Enfermedad de injerto contra huespedy rechazo hepatico

El higado ocupa una posicion poco envidiable en cuant

su facilidad para ser atacado por los rnecanismos de inje

contra huesped y de huesped contra injerto en el trasplante

medula osea y de hfgado, respectivamente. Aunque estes p

cesos generales se tratan con detalle en e1 Capitulo 7, mere

Lapena hacer ahora uu comentario sobre sus peculiares car

rerfsticas morfologicas, •

MORFOLOGiA. La lesion f:1e~atieel de lQ et1fEP~mGlad de Injerto co trb hU9sped qg_udo (10 a 50 dias

aespues 001 traspl!::.Jnte de j't1l3dUl€:105ed' sa deba, a

Ie a 9 re s io n directa a la s celulas· epitellales del higado p a r potie de los ilnfocltos procedsrrtes del dana te. Es:tefen6mena se trcduee-en hel1'J.atit1s.®nne(;[0sis Ge losbepatoclros y de las celulos epitelia.lesda los @'Qnduct(;)sbillares, e Il)flamacron ael {;1a

r e m G { l, .I im a Y de los espoclos porta. En 10 enfermedade inJefto contra hllesped cr6nlCd (generalmetltem a s d e. 10 0 dras despues del trasplqnte), se p rGducelInainflamGlci6n de los espcclos porto can desftuc-

cion selective de los conduclos billo[es Y, por ultimofibrosis. Las roices de 10.vena porta y de 10 arteria

hepatica pljeden rnesttor endotelitis, un prccsso en

e J q~e' 10 lnfUhecf6n I infocj tor ia $uljendofeliQl Ie . vantd E l'len~0t,?lio< seporendo lo de 10 membrana pasqlTan to laerlferme:dadaguda como 10 c(Gn[cQ. pue-

den dar luger d col\il'sfosis.E n al rechazo oalulor agdao de l o s higaaos' lrn

plantodGls,$s. encuentrCln c c rc c te rls tlc a s c c rn u n es d

todos los t rosp ldntes de orgQIlOS s61 ldos . entre eUas1l[11ilfrdcion de.los espoclos porta par uno poblacl6n

rnlxfo de eetu las inflamotorlq~, to le:s16nde k~ ~conducfos blllares y de los hepotoclros. y 10<indatellti$En et re~hQz.ocr6nico, una arterit is otliiteror:\te Inten

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924 • capitulo 19 a HiGADO Y LAS ViAS BILIARES

so de 185 orrenos de pequeno y grDn calibre prove-€; o iesjol' lSS isquemiGc,s: en 91 Ror:snql:jlr;tiotl~('jtIGo.O tro p os lb llid _q Cj e s eflCQP1trot una Qpllte.rae.lcn p ro -~reslva €Ie,los conauc fos bll!6i~s"Glet:lidadl otcquedlreeto ,+! 'Q_ [0, ec: lus16h de: su i r t l . € I C ! c ! 0 : n arter ial . A m -bos: tipos qa. l e . s : t onespuedE!n . . 'ConQuo i r q IQ pei'QitladeI6r:gC l.hb . - -

L esion n o lnrnunltorlc del aloinjertohepatico

Ademds de los problemas tecnicos que pueden surgir du-

rante la intervenci6n quinirgica y del raro rechazo hiper-

agud», Larevasoularizacion y Laperfusion del higado donante

pueden dar lugar a una lesion deconservacion, atribuible a la

produecion de radicales de oxigeno en un organo hipoxico en

el qu e las reservas de eliminadores de oxfgeno son insu-

ficieates para evitar los dafios. La lesi6n del endotelio sinusoi-

dal vu seguida de activacion de las celuias de Kupffer, adhe-

rencia de los neutr6filos ..agregaci6n plaquetaria y liberacionlocal de citocinas. Despues, aparecen t a ba lon izac ion hepato-citaria y la colestasis, can grades variables de necrosis centro-

lobulillar 45, En los casos graves, los espacios porta tumbien

participan dela lesion, con las consiguientes inflamacion, pro-

liferaci6n de conductos biliares y fibrosis. Estas alteraciones

histologicas pueden tardar semanas 0 meses en desaparecer,

Dfas 0 semanas despues del trasplante, pueden desencade-

rrarse otras complicaciones que ponen en peligro la viabilidad

del injerto, A diferencia de 10que ocurre en e1higado original,

la trombosis de la arteria hepatica supone un compromisevascular 1 0 suficieatemenre grave como para provocar una in-

tensa lesion hepatica, POI' otro Jado, puede producirse una

trombosis de Lavena porta de evolucion torpida, que se mani-

fieste por hernorragias a partir de varices, semanas 0 T Heses

despues. La obstruccion. de fa via biliar, sobre todo por este-

nosis en Ia anastomosis con el coledolo del receptor, se mani-

fiesta como cabrfa esperar.

TUMORES Y AFECCIONESTUMORALES

Los rumores hepaticos pueden manifesrarse de divers-as

mas; par ejemplo, pueden producir sensacion de plenitu

rnolestias epigastricas 0 pueden ser detectados en una explo

cion ffsica sistematica 0 en un estudio radiografico efectua

por otras razones, Las Iesiones benignas mas frecuenres

los hemangiomas cavemasos, identicos a los de cualquier

parte del organismo (Capitulo 12), Son nodules blandos,

color rojo-violaceo, bien definidos, con diametros gener

mente inferiores a 2 em y, a menudo, situados directame

bajo la capsula, Desde un punto de vista. clfnieo, Jo mas

portante es no confundirlos con tumores metastasicos en

estndios radiologicos y evitar que las biopsias a ciegas

atraviesen, Los. quistes ya fueron comentados,

Hiperplosias nodu la res

E n e1 hlgado no cirr6 tico pueden encontrarse nodules hep

c elu la res hiperp la sic os a isla do s a multiples, D os de esto s cuad

tienen nombres parecidos que pueden inducir a confusion

hiperplas ia nodular focal y la hi per pl asi a no du la r re ge ne ra ti

MQRFOLOG f A . . La h ip erp l.os ia no du la r foca l co ns lsteehun nodUle>blen deHmltdQb, eunque no encapsu[aqo,G'l .JY0 di lJ I ,net (0)pbJede alcohtar I ; (QT i€ )se~ntim&tros (F Ig , 1 9 -3 8) .S u color sue te ser ma s c la ro 'q ue.ds[ resio del h igado v: a vecss. 9Samarillo. Muestrauna t~plqo clCQttiz 0~nttGlI d.sprlmtdo y est'relllJda, dco lo r b l. o nc - o- g rlsC ic eo , de 10 que [rmel lon tab[quesbrosos hOGlo la ~errferra. Estq -c lcotrtz_ centrol contlem9:''9~andes vesos , genera[mente alier[d[es, qumuesfr,an una t'llperplasla ;tlbrbmtlscular 1ip180, C0

qu'es rddlados obntienen f0(:o"S de Intense infllTIcion ,Iinfodfaria Y lln(l1 prollferael6n exuberdnte dC0r)Uuc'fO$bl l iores- ~ue:se dfspanen Q 10 iafgo de : subordes" EIpor$nquime s i tU ( ; 'l do en t re ' los toolques e

Figura 19-38

Hiperplasla nodular focal. A. Pieza quinirgica que muestra los CODtOmOs lobulados y una cicatriz central estrellada. B, Imagen microscopica del centro de

si 61i. co n [ (I i ~ l can i z es tre ll ada,

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Figura '9·39

Hiperplasia nodular regenerativa. I:Ugado de autopsia que muestra una trans-

tormacion nodular difusa.

't o constltuldo, tundamentalrnente, por heptJtbcitos

norrncles,

POf el contrarlo,.lo hiperpla.sia nodular regeneroti-va atectO. a todo el hfgO.do y est6 formada poroodu-

los aproximadamente esfericos, sin fibrosis ( FIg . 1 9 -39), En el estudlo rnloroscoplco. se observon grupos

de neporecltos tiinchados rodeados por celulos

atr6fieas que tcrrncn un reborde 0 su olrededor. En10tlnclon con hemmoxitino y . eosina, puede no ad-vertlrse 10Qlter:qc i¢m deol0 arqUltecttmJ cle l pmenquf-m a o por 10que para cpreclorlos cornotos es heceso-rio recLJrrlr a ~nO tinclOi"1C1e fetlelJljna. _

La hiperplasia nodular focal es una tumoracion espontanea,

que afecta sobre todo a mujeres jovenes 0 de medians edad, y

su pronostico es excelente. Por el contrario, la hiperplasia no-

dular regenerative va acompafiada de hipertension portal y Las

complicaciones correspondientes, E ta lesion se asocia a cua-

dros que provocan alteraciones del flujo sangufneo intrahepa-

EL HiGADO • 9

rico, como Los trasplantes de organos solidos (especialrnent

de rifion) y de medula 6sea 0 las vasculitis. El factor cormin

ambas Jesiones parece radicar en la heterogeneidad de Ia .

gaci6n hepatica que surge de la obliteracion focal de las raf

de Ia vena porta, con un aumento compensador de la irrici6n arterial 46.

Adenomas

•

Las neoplasias benignas que se originan en los hepatoci

reciben el nombre de adenomas hepaticas. Tienden a apare

n mujeres jovenes que toman anticonceptivos orales, y reg

san cuando estes se interrumpen, La importancia clfnica de

adenomas hepaticos se debe a tres razones:

• Cuando se manifiestan como un tumor intrahepatico, p

den se r confundidos con un carcinoma hepatocelular,

prondstico mucho mas grave.

• Los adenomas subcapsulares tienden a romperse, sobre

do durante el embarazo (bajo la estimulacion estrogenic

provo cando graves hemorragias intraperitoneales,

• Aunque es raro, pueden contener Ull carcinoma hepatooelu

MORfOLOGiA. Las qdenomas hepatiCQs son n6du.los p~HdQs,amarillo-parduzcos Y , a menudo, tenidoscon biUs, gue pl)ed~n oporecer en Gl.Ia!quler· ILJgdel hli;jad0, ounque d rnenudo se eneuentron caJolo eapsuto (Fig. 19"40)_.P l : .Ieden l Iagar qmaGilr30 emde dlametro. AwnqtJe suelen estor plen deHmitados,

RO-eStOA -en:oCp~ulpdos. HistoI6glc:arnente" e : s _ t acompuestos por s6banas Y trobeeulos ds, Ce!UldqUe ~4ed~fl ser muy parecldas ~ 1<:)$hepotocltosnorm ales 0 rnostror clertes varlaclones del tornonocelular y nucleer, A veces.so abundoncia -de glu~6

geno hoce que $US citoplcsmos opcrezcon clorosNo exlsten espac10s porta v, en $U lugar, se encuen-tron promlnen'tes vasos arterioles y venos de drenajer;:!"!ese G:llstrlbuyen por t0do 91tumor.

Figura 19-40

Adenoma, A. Pieza quinirgica con una masa penduJa qne nace del hlgado. B. Imagen microscopica que muestra trabeculas de hepatocitos con irrigacion art

(f7echru), perc sin espacios porta.

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926 • Capitulo 19 EL HiGADO Y LAS ViAS BILIARES

Tumores malignos

El hfgado y los pulmones comparten e 'I dudoso honor de ser

los organos viscerales que Con mayor frecuencia son asiento

de las siembras metastasicas de los din ceres. Los carcinomas

primaries del bigado son relativamente raros en Estados Uni-

dos y en Europa Occidental (0.5 a 2 % de todos los canceres),

pero alcanzan el 20-40 % en los paises donde Ia hepatitis viral

es endemica, Antes de estudiar las dos formas principales de

enfermedad malign a del bIgado, se comentaran brevemente

dosformas was de cancer hepatico:

EI hepatoblastoma es un tumor de nlflos pequeiios que, si

no se extirpa suele ser mortal en pocos afios. Tiene dos va-

riantes anatomicas:

• E1 tipo epltelial; formado por celulas pequefias y poligonales

de tipo fetal 0 inclaso mas pequefias, como celulas embrio-

narias formadoras de acinos, nibulos 0papilas que recuerdan

vagamente los distintos estadios del desarrollo hepatico,

• El tipo mixto epitelial y mesenquimal, que contiene focos

de diferenciacion mesenquimatosa consisrenes en mesen-

quima primitive, osteoide, cartflago 0 rmisculo estriado.

El angiosarcoma es similar a los de otras localizaciones. La

forma primitiva de l hfgado es interesante porque se asocia a Ia

exposicion al cloruro de vinilo, al arsenico 0 al Thorotrast

(Capitulo J 2). El pe r fodo de Iatencia tras la exposicion al posi-

ble carcin6geno puede ser de varios decenios, Estas neopla-

sias rnuy agresivas metastatizan ampliamente y suelen terrni-

[Jarcon la vida del paciente en menos de Iillafio,

CARCINOMA HEPATICa PRIMITIVO

Existen dos formas principales de carcinoma primitive del

higado: el carcinoma hepatocelular, originado en los hepato-

cites, y el colangiocarcinoma, que nace del epiteJio de Los

conductos biliares, El primero, Hamada a veces «hepatoma»,

represents mas del 90 % de los canceres hepaticos primaries.

Practicarnente todos los restantes son colangiocarcinomas; el

patron mixto es raro.

Epidemiologia. En todo el mundo, el cancer hepatico pri-

mitivo constituye el tumor maligno visceral mas frecuente (mas

de 350 000 cases anuales) y en algunas poblaciones es eJ cancer

m a s frecuente del conjunto de todos ellos, La incidencia anual

del carcinoma bepatoceJular es de 2 a 4 casos por 100 000 habi-

tantes en Norte y Sudamerica, en Europa central y del norte, y

en Au rralia; en los parses riberenos del Mediterraneo estas ci-

fras son de 20 casos por !00 000 habitantes. Las tasas de inci-dencia mas altas corresponden a Corea, Taiwan, Mozambique y

el sudeste de China. donde se alcanzan cifras de 150 pO T

100000. En cada un a de estas zonas geograficas (de alta 0 de

baja incidencia), la incidencia en la poblacion de raza negra es

casi cuatro veces superior a la de los blancos, En todo el mundo

exisre WI claro predominio en los varones, que oscila entre 8:1,

en los parses con alta incidencia, basta alrededor de 2:1 6 3:1,en las poblaciones con baja frecuencia de este tipo de neoplasia.

La distribucion global del carcinoma hepatocelular es di-

rectamente proporcional a la preva lencia de la infeccion por

el VHB. En las regiones de alta incidencia, el estado de porta-

dor del VHB comienza en la lactancia, despues del contagio

vertical del virus a partir de las madres infectadas, 10 que im-

plica que el riesgo de desarrollar un carcinoma hepatocelul

durante la vida aduLtaes 200 veces mayor 47. En estas region

casi la mitad de los pacientes can carcinoma hepatocelular

t ie nen c ir ro s is y el cancer aparece a menudo entre los 20 y

aiios de edad. En el mundo occidental donde el VHB no

prevalente, el 85-90 % de los pacientes con carcinoma hepa

celular tienen cirrosis y es raro que el tumor aparezca anteslos 60 afios, En estas poblaciones, Lasasociaciones mas f

cuentes so n la in fec cio n c ro nic a p or el VHC y el alcohol.

Ninguno de los factores que iJ~fluyen en el desarrollocarcinoma hepatocelular la hace en el del colangiocarcino

ma , en el que las unicas influencias causales reconocidas s

Ia exposicion previa al Thorotrast (utilizado antiguamente

los estudios radiologicos de la vfa biliar) y la invasion de

via biliar por el gusano Opisthorchis sinensis u otros rnicroo

ganismos similares, En Lamayor parte de los colangioncarc

nom as no existen datos sobre factores de riesgo previos,

Patogenia. Los orlgenes moleculares del carcinoma hep

tocelular siguen sin aclararse, aunque pueden apuntarse losguientes datos 48 •

• En la patogenia de los canceres hepaticos asociados

VHB y al VHC es importante la repeticion de ciclos

muerte y regeneracion celular, La acurnulacion de mutac

nes durante Losciclos continuos de division celular pue

llegar a transformer a algunos hepatocitos.

• En practicamentetodos los casos de cancer bepatico aciado a J VHB , el DNA viral se encuentra integrado en

genoma de la celulas huesped, y los tum ores son clonal

en relacion C o n estas inserciones, Ello indica que Lain

gracion del virus precede 0 acompaiia ala transformacio

• La integraci6n del DNA del YHB provocainestabilidad

nomica, pero susefectos se distribuyen ampliamente p

todo el genoma del Iluesped,.en lugar de limitarse al lug

de integracion,

• El genoma de VIlli solo contiene cuatro marcos de lectu

. abiertos por 10 que los candidates a oncogenes son es

sos. Se ha propuesta que fa protetna VHB X desem peiia

pa pel en la ca rcinogenesis, a ctua ndo como un tra nsa ctiva

dot de los promotores celulares y virales. Se cree que e

protefna altera el control normal del crecimiento de las

lulas infectadas mediante la aetivacion transcripcional

varies genes promotores del crecimiento del huesped,

mo el factor de crecimiento insullnico IT y los receptor

para el factor de crecimiento insultnico I.La protefna VH

X se une tambien sl gen supresor del cancer p 53 y pue

interferir en sus actrvidades inhibidoras del crecimiento,

• En determinadas areas de endernia del carcinoma bepacelular, son frecuentes las aflatcxinas, producidas por m

hos contaminantes de los ahmentos. Estas sustancias s

los factores ambientales mas potentes implicados en la c

cinogenesis hepatocelular, Las aflatoxinas son inactivad

en los hepatocitos, y sus productos se lntercalan en el DN

y forman complejos rnutagenos con la guanosine. Un lug

especialmente susceptible a la accioo de las aflatoxinas

la base guanosina del codon 249 del gen p53, 10 que provca una sustitucion de G par T en dicho Lugar.Esta mutatio

especffica de p53 es frecuente en los carcinomas hepatoc

lulares del Africa subsahariana y de China, que son las m

mas regiones geograficas en las que existe susceptibilida

hereditaria a la aflatoxina, La epoxido hidrolasa micros

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mal hepatica y la glutaticn S-transferasa son las responsa-

bles de la destoxificaeion de Laaflatoxina, y los pacientes

con carcinoma hepatocelular de las regiones aludidas po-

seen unas enzirnas hepancas mutantes, eon aceion escasa 0

n ula s ob re 1 3 aflatoxina, Parece, pues. que fa infeccion por

el VHB, Laexposicidn. a fa afiatoxina y las variaciones ge-

neticas acuam de manera sinergica en ciertas reglones del

mundo, aumentando el riesgo de carcinoma hepatocelular.

• En lo s pacien tes no in fecrados por eL V HB, el f ac to r p rin ci-

pal deriesgo para el carcinoma hepatocelular es 1acirrosis,cuadro que incluye l a in fe c cion p O T eL V H C, Ia c irrosis a1-

coholica y la hemocromatesis primaria. Curios amente , la

incidencia mayor de carcinoma hepatocelular ocurre en la

tirosinemia hereditaria, en Ia que casi el 40 % de los pa-

cieutes desarrollan e1 tumor, pese a seguir una dieta ade-

cuada, Podrfa pensarse que el heche cormin en los carcino-

mas heparocelulares no asociados a la infecci6n par el

VHB 6 : ; ; Ia estimulacion de la division hepatocitaria en el

contexte de un a necrosis e inflamaeion incesantes,

Aunque el conocimiento de la carcinogenesis heparocelular

es incom pleto , un heche S 1 resul ta clare: la vacunaci6h unlver-

salfrente at VHB en l as a re as e fl de m .ic a s podria reducir de ma-nera espectacular La incidencta. de carcinama hepaioceiular:

A lgunos program as de este tipo se in iciaron en Taiwan en 1984,

habiendose logrado reducir las tasas de infeccion por el VHB

del 10 % 0111.3 % en J 0 aiios 49, Sin embargo, dado el periodo

d e laten cia para el desarrollo del carc inom a, se necesira ran 3 a 4

decenlos para detenninar can precision el impacto real del con-

tro l del V HB en 13 incidencia d el c ar cin om a h ep ato ce lu la r,

El HiG .ADO •

romano del higado, cunque e s t e 8S mG . s e v ld e n tee;n los .Pdt~ones OM" l cC l :mQ!WOy m ultlfo co l. E Itumor I11ft-mAtedlru-s® pyed~ r f1e"Zclars~ ,de rncnero Impeceptible con un hlgado drr6.ficoprevlo,Las carcinomas hepQtQceIUlo(&S suelen sel ma

"alidps que el tejido hepOtlco que lo s rodeo Y'.l<:iveC&$, cuando eslan tormC':!d.ospor hepatocltos biedifer~nc!odos ~aPQces de secretor bilis,cdOp,tah ulono verdoso. Por al eentrorlo, .esfQro que los colcn

gioc<:ncihatnqs. muestren un tlnte b l l jQT, 1 0 . que e l e jlte!ia bien di.ferenr;lado de los cenduercs bi l iares A

S ln t e t lZ c : :I t '5 ll i s . 8 [ 1 r o r e s c ee sie ne s e n 61 G,orelnolTio heptltoc$llllar, !pero p rn en uc o e n e~cO!ghgrOCqrt;lnorna: el te~do tU01oroles exfremadameri'fe duro y drenoso, 10 que S6 Q6Q9 a und d.ensq de:sm.ep [Qslodo~ los pairones. de carcinoma hepo foce lu l a rmuestron una fuerfe tendencla a Invadir los candlevoscu la tes . Esto s e f ra~uce E ; ! f \ ex ten~aS m e t c r s fd , sintrdIJep6tleqs v , Q v ec es , e n Id (9 ,d 8 m d sG ls s erp if1 rn oS l \ i i s del tumor que Inyaden 1 0 v en a p o rta (p rQ v o'C €l.do 10Qclusio[1de 10circulacl6n p.ortar) '0 IGlvena cava inferror y q ue lnG luso p ueden olc€mzdr el lodderecho,oel C0fozon.

E ,I carcinoma hepatocelular p ue de "se r b ie r::l difetetlclaaoo un tumor Indl feren<;:: lddGl V rhu¥ 'C lnap las l -C~",PQsgndo p o rtodos los e~(1:KjiQS In te r~d iO $. Elostumorss> bien 0 l\1odetadamente dlferenc.lddos1m'scell.:lrQs,o).JyO$fI~j3n hepdtacltarlb R_UOO$('$.00

n0~erse , se d i5ponen en tr ~b e eu lo . 5 e t, e le o p ih , jla n o o1 6 s p iG iCQs hti:p'd~oeiloIIQs) 0' en pctrenss oGinGlrespse.uqqgltmdwlqres (fig: 19-418),En tasformos poed rfe re rlC l~ do S) Iq s c e:lu la s tu rn ere le s p u ed en a da pto run. pspectc piepf11orfo , Con nU rne ro s as c e lu tq s ggQnteso:n~plo$jcos y , celulas peqqeF iOS <Y 0 ' J fF l p fe t amente Indlferer:lciadas, cue I nc lu sG s lr n uld n un sorerr r n : t : dec.elulO.s fuslfort'ABs.

t J no.variQnt~ peculiar d~ J carcinoma 'hepetOGelu

L m e :& sJ ca rc inom a flb ro lam inar. tum at q ue op oreceefr G ld l J f t o s lov~nes ( Q Q . a 40 e;lIlQs) C J : ; ) h lncjd!?n:GtOm lklr e f" l o rn b os SBj (QS, No sa osocld 0 1 V H B n l0 eltros~.. ¥ tjen.~U fT p tb no sf!c o c [q rd m en te rfleJ0r t iu~

Flg.ura 19-41

Carcinoma hepatocelular, A , Hfgwo de autopsta que rnuestra una neoplasia rnasiva unifocal que sustiiuye II In mayor parte del lnbulo hepatico derecho en u

gado-00 cirrotico; junto al rumor principal existe otro nodule tumoral su\i!Ule. B , En esta imagen micrClSc6pica de una lesion bien rliferenciada, las dluJ,as nnn

les se disponen en nidus, a veces con una luz central, en uno de los cuales se observa In presencia debilis fflecha). Orras celulas tumorales contienen pigm

biliar intracelular,

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928 • Capitulo 19 E L H iG ADO V LAS V iAS B IL IAR ES

Frgura 19-42

Carcinoma fibrolaminar, A, Pieza quinirgica que muestra un nodulo delimitado en un hlgado PO f 10demas normal. B•.Imagen mieroscopica que muestra Did

t rub€culu$ de hepatocitos de aspecto maligne, separados por densas bandas de colageno,

hqbltudl. Suele formor un ( I F 1 Y G G tumor grel'hQe y duroC,rescirfQ»).con bcndos fbosas~ue 10 otravlesan.Hist016glcamente,'est6 formo:ao par cel~las po l igo . -nales bien qiferent:idt:las '"El~e·oreeen f:ormandb hl -dos 0esr:dones,~e!Dqradospor l aminas QOIfolelaSdeMaces dersos d e c -o lG lQ e no (Fi~. 1942).

Los ooianglo;corcinotnas son pmeddos a IQ~cde-nocmclnomas .de otros pcrtes del orgCllnisrno y pue-

dSA I 'nQ.strnr una ttm'plid g'.~rf1a de val'ldnfes morfol:6; 'gicos. Sin embargo. 10moyono son modera.c';lomer:tte

t:li:ferenciOdos y esclerosorites, can eSfi'uCtvrasglon,

duku9S il tubu lo res bien defiHrdos, revs'Stldas JSIqr

o§iwias ef)iteHqles cubtcos Q cirrnGl(ieas bojds olgo

OnQl:l losleos (Fig. 1 9- 43 -) , A rrienu(je, estos tumoresITIUestrall una Intensa desmogiasie, con un estromaden'So"de eol6€:1eno que seporo los elementos gfon~duloreS-.

Los patrones de propagaci6n del ootclnomo he-poto ;ee lU lor y 1 91c ok::in 'Q td ca rc io om o SO rt a lg :o .. distin-

tos, A~i. 6150 % tie IqS·autopslas de cslangloCdrcir"fo'I1'lQ re elan met6stqsis h,en"l€lf6gerips o los pUlmoneslos hussos (Sabre todo las vertebras), los suororreno-[es, e l e n ce f~ lo u·atraslG):colizQciones. S in embm .g oQopesardela evldente invasl6.fl venose, estes metOsfasia son rnenes frecuentBs .en 801crolncrnc hepoto-celu lor haste rases Q v an zq_ do s de to evo luc ipF1 de 1enterrnedod. eo las que suele proouclrse jq afeota-616n pulnionar. AprQximodomt.nfe 10,(fI itad de toaos-'105 cotongiocarcinamas producen met6stasis en lo

gang l io "$ linfoticos'perihlliore:s, penponcrac t l ccs y po-rao6rtlcos, per encrna y debaJo del tlldfragma: estas metastasis son menos ftecuentes .e n 8 1 oerolno-

ma hepafOceJulor,

Manifestaciones cUnicas. Las rnanifestaciones clfnicas

cancer hepatica primario rara vez son caracteristicas y en

poblaciones occidentales suelen confundirse con las relacio

das con la cirrosis 0 Iahepatzis cr6nica subyacentes, En las

Figura 19-43

Col anglocarclnom 'L A. Hfgado de autopsia COli una neoplasia masiva en el J6bulo hepatico derecho e innumerables metastasis que pcrmean In totalidad del h

do. B, Imagen microscopica que muestra estructuras glandulares t ubu l ares i nclu ida s en un dense estroma esclereso.

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giones can alta incidencia, como sucede en el Africa tropical,

los pacientes no suelen tener antecedentes de hepatopatfa, aun-

que en Laautopsia puede encontrarse una cirrosis, Los pacientes

de ambos tipos de poblaciones suelen sufrir un dolor mal defini-

do en la parte superior del abdomen, mal e sta do general, fatiga,

perdida de peso y, a veces, se percatan de Laexistencia de un a

rnasa abdominal 0 tienen sensacion de p le nitu d, E n muchos ca-

s as , e s posi bl e palpar el aumento de tamano del higado can irre-gularidades y nodulaciones, 10 que permite diferenciarlo de La

cirrosis, La ictencia, la fiebre Y las hemorragias gastrointestina-les o por varices esofagicas son h al la zg o s i nc o ns ta n te s.

En el 60-75 % de los pacientes can carcinoma hepatocelu-

Jar se encuentran niveles altos de a-fetoproteina en el suero.

Sin embargo, este marcador se eleva tambien en los tumores

germinales del seno endodermico y en muchas enfermedades

no neoplasicas, como la cirrosis, Ia necrosis hepatica masiva,

la hepatitis cr6nica, el embarazo normal, el sufrimiento 0 la

muerte fetal y los defectos del tuba neural del feto, como la

anencefalia 0 la espina bffida, Ni este ni OlTOS analisis (eleva-

ci6n de los niveles sericos del antigeno carcinoembrionario)

suelen servir para detectar Iesiones pequefias, en las que la en-

racion quinirgica podrfa ser posible. Los mejores metodos pa-

ra diagnosticar los tumores pequefios son los estudios radioI6-

gicos, la ecograffa.Ia angiografia hepatica, la TC y la RM.

La evoluci6n natural del cancer hepatico prirnitivo consiste

en el crecimiento progresivo del tumor primario, basta que

afecta a la funcion hepatica 0 metastatiza, generalmente pri-

rnero a los pulmones y despues a otras localizaciones. En con-

junto, la .muerte suele sobrevenir en los 10 meses siguientes aldiagn6stico y se debe a: 1) caquexia, 2) hemorragias gastroin-

testinales 0 pOT varices esofagicas, 3) insuficiencia hepatica

con coma hepatica 0, casi nunca, 4) rotura del tumor can he-

morragia mortal".

EI pronostico de 1a variante fibrolaminar del carcinoma be-

patocelular es mucho mejor. Se origina en adultos par 10 de-mas sanos, y puede descubrirse cuando aiin es susceptible de

extirpaci6n qulnirgica, Alrededor del 60 % de los pacientes si-

guen vivos alos 5 afios; el resto sucumben a una enfermedad

progresiva no extirpable, El colangiocarcinoma no suele de-

tectarse hasta que se encuentra en uu estadio avanzado, par 10

que el pron6stico es malo. siendo habitual que la muerte se

produzca en los 6 meses siguientes.

L a v ia b iliar

LA ViA 81UAR • 9

Figura 19-44

Metastasis hepaticas rmilt iples secundarias a un adenocarcinoma primitiv

colon.

T UMORES ME T AS T As lCOS

Las lesiones metastasicas del hlgado son mucho m a s frecute s que las p ri rn iti va s. A u nq ue los turnores que can mayor

c ue nc ia p ro du ce n me ta st asi s hepaticas son los de mama. pulm

y c olo n, c ua lq uie r cancer de cualquier localizacion del cue

puede propagarse al hfgado, incluidas las leucemias y los Iin

mas. Es t tp ico enconr ra r implantes nodulares multiples, que s

len provocar una Ilamativa heparomegalia y que pueden susti

a m a s del 80 % del parenquima hepatico existente (Fig. 19-

EI peso del hlgado puede ser de varies kilogramos. Los nodu

metastasicos tienden a crecer mas de 1 0 que les permite su irr

cion, 1 0 que provoca una necrosis central, que se traduce en

umbilicacion cuando se observan desde la superficie delhigad

Siempre resulta sorprendente Ia cantidad de afectaci6n metasica que puede encontrarse sin que vaya acompafiada de ins

ciencia funcional bepatica clfnica a analiticamente demostrab

Es frecuente que el rinico signo clinico sea L a hepatomegalia

veces can nodulaciones en el borde libre. Sin embargo. cua

Ia afectacion es masiva a afecta a lugares estrategicos (obstr

cion de conductos principales) se manifiesta per ictericia yvac iones anormales de las enzimas hepaticas.

NORMAL

Los trastornos de Lav ia biliar afectan a una proporcion

importante de la poblacion mundial, M a s del 95 % de las en-

fermedades biliares son atribuibles ala colelitiasis (calculos

biliares). Eo Estados Unidos, el coste anual de la colelitiasis

y de sus cornplicaciones es de 6 a 8 miles de millones de

lares, 10 que supone el 1 % del gasto sanitaria nacional,

tes de iniciar su estudio, se haran algunos comentarios so

la estructura y funci6n nonnales del arbol biliar,

La bilis es Ia secrecion exocrina del hlgado, y el hom

secreta alrededor de 0.5 a I litro diario. Entre las cornidas,

bills se almacena en la vesicula biliar que, en adulto, ti

una capacidad de alrededor de 50 mL EI alrnacenamiento

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930 • Capitulo 19 EL HiGADO Y LAS V 1AS BIL . IARES

posible gracias a que la bilis se concentra Sa 10 veces me-

diante la a bso rc io n a ctiv a deelectrolitos, que a rr as tr an pas iv a -menteal agua , L a v esicula se c on trae en respuesta a la co lec is-tocinina, Iiberando bacia el intestine la bilis almacenada,

Aunque In bilis es esencial para la absorcion intestinal de Ingrasa de Ia d ie ta , la vesicula no 10 es tanto para qu e la funcionbiliar se efectrie, y las personas coleetornizadas no sufren alte-

r a ci on e s i rnpo rt an t es de In digestion ni malabsorcion de las

g ra sa s . .

Anatomia, A difetencia del resto del aparato d igest ive , lavesfcula biliar no tiene muscularis mucosae ni submucosa, POt

10 que s610 esta formada por: 1) un revestimiento mucoso con

una sola eapa de celulas cilfndricas, 2) un a c apa fibrornuscu-lar, 3) 'U na c ap a de tejido adipose subseroso conarterias, ve-

n as, Jin fa tic os, n erv io s y paraganglios, y 4) una cubierta peri-

toneal, salvo en la zona en Ill.que Ill.vesfcula esta adosada 0

inclusc den tro del tejido hepatico. E I epitelio de Ill. mucosa

fo rm a n um ero so s p lieg ues fines y entrelazados que crean unasuperficie eo panal de abejas, En el cuello de la vesfcula, estos

p lie gu es s e unen formando la s v4lvulas espirales de Heister,

q ue se extien den ba cia el co nducro cfstico , E stas valvulas , jun-to con Ill.accion de Ia capa muscular, ayudan a retener Ill.bilis

en la vesfcula entre las cornidas. La rapida disminucion de

diametro del cnello vesicular inmediaramente antes de desem-

bocar en el ctstico es el Ingar donde pueden impactarse los

calculos.

En ocasiones, se encuentran pequeiios canales tubulares

tconductos de Lushcka) que minen la pared de la vesicula en

las zonas adyacentes al hfgado. Estes canales comunican co nel arbol biliar intrahepatico, pem s610 en raras ocasiones for-man conductos biliares accesorios permeables que penetran

directamente en laluz vesicular. Puede haber peqnefias protru-

siones de Ia mucosa vesicular que penetrar en el interior de la

pared muscular tsenas de Rotatansky-Aschoffy; su abundancia

encasos de inflamaci6n y tormacion de calculos vesicularesindica que se trata de herniaciones adquiridas,

EI arbol biliar confluye en e1 coledoco, conducto que atra-

viesa Lacabeza del ,pancreas a 10 largo de U110S 2 em antes de

verter su contenido en la Iuz intestinal a traves de la ampo

de Vater. En el 60-70 % de las personas, el conducto pancr

tico principal se nne al coledoco para drenar juntos en un c

dueto comun; en e1resto, los dos c o nd uc to s s ig ue n trayee

paralelos, sin unirse, Disperses a 10 largo de todo el arbol

liar intra y extrehepatico se eneuentran glandulas accesor

secretoras de mucina, que son mas prominentes cerca del

tremo terminal del coledoco donde, en el esmdio microsc6

co, aparecen como evaginaciones qne se entrecruzan con

mrisculo liscespiral del esffnter de Laampolla, Lo s in ea upueden confundir esras .ghindulas conlainfiltracion produc

par urt cance r.

Qu im ica . La bilis hepatica es UD Ifquldo rico en bicarbon

que contiene alrededor del 3 % en peso de so lu tes organic

de los que dos terceras partes corresponden a sales bilia

(Pig. 19-45)..Bstas son elprineipal producto del metabolis

bepiHico del colesterol y consisten en una familia de estero

hidrosolubles con cadenas laterales carboxiladas, Las s

hiliares acnian como detergentes muy eficaces, solubilizan

los lfpidos insolubles en el agua secretados por el bigado

cia el arbol biliar y tavoreciendo Ill.absorcion de los Ifpi

de la dieta en la luz intestinal. Los principales lipidos secre

dos (> 95 %) son lecitinas (fosfatidilcolina), sustancias hid

fobas que, por sf mismas, no son hidrosolubles en grado ap

ciable, y colesterol, una molecule esteroide practicamen

insoluble que s610posee un grupo polar hidrofilo, En fa bfa solnbilido.d del colesterol aumenta varios millones de ve

gracias a Lapresencia de las saiesbiliares y de la lecitina

Alrededor del 95 % de las salesbiliares secretadas son

damente reabsorbidas ell el intestino,sobre todo en el O

desde donde vuelven al hfgado a traves del sistema porta.

circulacion enterohepdtica de las sales biliares constituye

mecanismo muy eficiente de reutilimcion de estas moleeu

fisiologicas esenciales 52. No ob st an te , la perdido diaria fe

obligataria de alrededor de 1 gramo de sales biliares contuye la via principal de excrecion del colesterol, a la que

une una contribuci6n me 1 '1 or de colesterol Iibre secretade

rectamente a Ill.bilis,

Figura 19-45

{~4~1~1~111~~~~:::J=O LEST ER OL (4 %)r B IURRUB INA (0.3 Q / , , )

P RO TE IN AS (4 .5 %)

Com pos ic i 60 lipica d e lo s s o lu to s d e la b ilis v es ic ulhepatica de una persona sana. (Tornado de Carey

Biliary lipids and gallstone formation .. En Csomos

Thaler H (editores): Clinical Hepatology, Berlfn, Sp

ger-verlag, 1983, p5ginas 52-69.)

URSODESOX ICOLATOS

L l TOCOLATOS

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PATOlOGiA

MAL FO RMA CIO NE S C ON GE NIT AS

Aunque Lasanomalfas impcrtantes del desarrollo de la ve-

sfeula y 1a vfa biliar son raras, las variaciones anatornicas son

10 suficientemente frecuentes como para caesar sorpresas du-rante las intervenciones quirdrgicas, Por taoto, merece Ia pe-

na comentar brevemente las variaciones mas claras, que tam-

bien pueden detectarse en Ia ecograffa, Ja tornografta

computarizada y la resonancia magnetics. Puede encontrarse

una ausencia congeniia de la vesicula biliar 0 bien una dupli-

caclon, can conductos cfsticos unidos 0 independientes 53. Un

tabique longitudinal 0 transversal pnede crear una vesicula

biliar bilobulada. Las localizaciones aberrarues de 1avesicu-

la afectan a1 5 6 L a % de lapoblacion, siendo las mas fre-

cuentes aquellas en las que la vesicula se encuentra total 0

parcialmente dentro del hfgado. La anomalia m a s frecuente

es el plegamiento del fonda, que crea la Hamada vesfcula en

gorra frigio (Fig. 19-46). La agenesia de una parte 0 de la to-

talidad de los conductos hepatico 0 coledoco y la estenosis

hipopldsica de los canales biliares (<<atresiabiliar» verdade-

ra) son malfonnaciones raras,

E NF ER M ED AD ES D E L A V ES iC UL A B IL IA R

Colelitiasis (calculos biliares)

Los calculos biliares afectan al 10-20 % de la poblacion

adulta de Jos pafses desarrollados. En Estado Unidos, se cal-cula que son mas de 30 000 000 de personas las que tienen

calculos biliares, que en total arrojartan un peso conjunto de

25 a 50 toneladas 54. Cada afio se descubren calculos vesicula-

Figura 19-46

Vesfcula en gorro trigio; plegamiento e invaginacicn del fondo.

L A V IA B IUAR 9

•

res en alrededor de 1mill6n de nuevos pacientes, de los qu

mitad terminan par ser intervenidos, No obstante, casi to

estes calculos (> 80 %) son «silentes» y la mayorfa de las p

sonas no tienen dolores biliares ill otras complicaciones

raote decenios, Existen dos tipos principales de calculos,

Occidente, aproximadamente el 80 % son cdlculos de colesrol, con un contenido en monohidrato de colesterol cristal

superior 0150 % . EI restoestdn farmados predominantemen

por sales cdlcicas de bilirrubina y se denominan cdlcu

pigmeniados.

PrevaJencia y factures de riesgo. Algunas poblacion

tienen mayor tendencia a formar calculus biliares que ot

Las siguientes consideraciones se refieren a los calculoscolesterol j5.

Factores itnicos y geograficos. La tasas de prevalencia

los calculos de colesterol se acercan a l 75 % en los nati

americanos de la primera emigracioo procedente de Asia,

cluidos los Pima, Hopi y Navajos 56; los calculos pigrnenrad

son taros. En las sociedades industrializadas, las tasas de p

valencia de los calculos biliares son de alrededor del 25 %mientras que muestran cifras mucho 111<1 . 8 bajas en las socie

des no desarrolladas 0 en vias de desarrollo,Edad y sexo. La prevalencia de los calculos biliares

menta a 10 largo de la vida. En Estados Unidos, la inciden

en personas menores de 40 alios es inferior al 5 %, mient

que supera el 30 % en las mayores de 80 afios, La prevalen

es casi el doble en las mujeres blancas que en Losvarones (

cifras superiores al 50 % a los 80 MOS ) . Junto ala edad

sexo, parece que la hipersecrecion de colesterol en la bilis

sempefia un papel importante.

Fac to re s amb i en ta l e s. Las influencias estrogenicas, inc

dos 1 0 aoticonceptivos orales y el embarazo, aumentan la

presion de receptores hepaticos de lipoproteina y estimnlan

actividad de 1a hidroximetilglutsril-coenaima A (HMG Co

reductasa, Este efecto se traduce en aumento de Ia captaci6nde la biosfntesis de colesterol, EI clofibrate, utilizado para

ducir el colesterol sanguineo, aumenta Ia HMO-CoA reduc

sa hepatica y disminuye la conversion de coLesterol en aci

biliares par reduccion de la actividad de la colesterol 7a-

droxilasa, E1 resultado neto de estos fen6menos es un exc

de secrecion biliar de-colesterol. La obesidad y la perdida

pida de peso SOIl tambien factores muy relacionados COD el

mente de Lasecrecion bihar de colesterol,

Enfermedades adqltirida$. Aunque las afecciones g

trointestinales pueden producir importaotes alteraciones d

reabsorcion intestinal de las sales biliares, existe un mecan

mo cornpensador que consiste en la potenciaci6n de Laconv

si6n hepatica del colesterol a sales biliares, 10 que reduceexcrecion de aquel y evita la tendencia a la formaci6n de

culos. La estasis biliar, ya sea neurogenic a u hormonal, c

un ambienre local favorable para la formaci6n de calculos

to de colesterol como pigmentados.

Factore« hereditarios. Ademas de (a raza, los anteceden

familiares son, pOl'sf mismos, un factor de riesgo, y Jo mis

sucede con diversas alteraciones congenitas del metabol

mo que: 1) causan una alteraci6n de Ia sfntesis y secrecion

sales biliares, 0 2) generan un aumento de los niveles serico

biliares de colesterol, tal como sucede con los defectos de

ceptores de lipoproteina (sindromes de hiperlipidemia),

producen aumentos de Ia sfntesis de colesterol, Los estud

en animales revelan tambien susceptibilidades geneticas es

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932 • Capitulo 19 EL H iGADO Y LA S V iA S B IL IA RES

cfficas para Ia form ac ion de calculos biliares, relac ionadas con

lo s l lamados g en es U tic os.

En cuanto a los calculos p ig men ta do s, ta mbien se conocen

v aries fa cro res d e riesgo c on firm ad os, Los trasto rn os aso ciadas a

n iveles elevados de bilirmbina no conjugada en Ia bilis son los

sfndrom es bem oliticos, las alteraciones grav es de la funcion deJ

fleon (0 las derivaciones) y la contaminaci6n bacteriana del.a rbo l

biliar. Los calculos biliares pigmentados predominan en las po-

blaciones 00 occidentales y aparecen en la v ia bihar, sobre todo ,

en asociaclon co n infecciones 0 con infestaciones parasitarias.

Patogenia

Ct i lc .u los de co les tero l . La agregacion con lassales biliares

hidrosolubles y co n las lecitinas no h id rosoLub le s, ac tuando

ambas como detergentes, es 10 quepermite que el colesterol

sea soluble en e1 agua. Cuando las concentraciones de coles-

terol superan la capacidad solubilizante de it! bills (supersa-

t ue a ci on ), a q u e! flO p ue de y a p erm a nece r di sp erso y precipita

como cristales sol idos de monehidrato de cotesteroi. En la

formacio» de l os c a lc ul os b il ia r es d e c ote ste ro l i nte rv ie ne u natetra logia de de fec to s s imuhdneos (Fig. 19-47) ss.

• La. bills ha de estar supersaturada de colesterol.

• La hipornotilidad de In vesicula biliar favorece la nuclea-

cion.

• Se acelera la n uc lea cio n d el c ole stero l,

• La bipersecrecion mucosa dela vfa b il ia r a tra pa los crista-

Ies, facilirando su agregacion en calculos,

Pa rece que el dejecta prima rio es la hipersecrecion biUar

de co le s te ro l , fenomenc posiblemente med.iado por un mayor

paso del cole sterol circulanteen las lipoprotefnas plasmaticas

a la b ills,9 y po r L a regulacion ano rm al de las vfas de biosfnte-

sis hepatica del rnismo 5 U . El exceso de colesterol Iibre es toxi-

co para la vesicula biliar cuando supera la capacidad de su

mucosa para destoxificarlo par esterificacion, La hipomotili-

dad, 1a hipersecrecion de mucina y el consiguieute seeuestrode bills en In vesicula fac iliran fa precipitacion y [a agrega-

cion. Hay otras influencias ambientales que exacerban e] va-

ciarniento defectuoso de la vesicula, como son el ayuno P T O -

longado, el embarazo, la perdida de peso rapida, (a nutricicn

parenteral total y las lesiones de la rnedula espinal,

Cd lc u[ os p ig lt J en ta do s. Los calculos pigmemados SO D

rnezclas de sales calcicas insolubles de bilirrubina no conjuga-

da y de sales de calcic inorganicas 61. La bilirrubina DO conju-

gada constimye normalmente un componente menor de la bi-

lis, pero su proporcicn aumenta cuando la infeccion de La via

biliar induce la liberacion de ,B-glt;lcnronidasas microbianas,

que hidrolizan los glucur6nidos de bilirrubina, POt tanto, las

infecciones por Escherichia coli, Ascar is lumbricoides 0, en

Asia, el .gusano hepatica Op is th or hi s s in en si s aumentan las

probabilldades de formacidn de calculos pigmentados, Otra

posibilidades que una hemolisis intravascular de lugar a un

aumento de la excreci6n biliar de bilirrubina conjugada, Co-

mo, incluso en situaciones normales, una parte pequeda (alre-

dedor del I %) de Los giucuronidos de bilirrubina sufren des-

conjugaci6n en eI arbol biliar, es facil que, en presencia de

hemolisis, se supere Lahidrosolubil idad de 1... bilirrubina libre.

Micelas mixtas Vesiculas

L.I~"""_ Sales biliares _~-. Lecitlna-

-- Colesterol.--

"/

Supersaturaci6n II

Vesiculas

mullilamlnares

IFilamentos

~Mooohld"toI P""

ds colesterolU

Promotores;

Hipersecredi6m de m

Atonia dela vesicula

Sales de calcio

Figura 19·47

Esquema de los cuatro factores que conrribuyen a la colelitiasis: supersaru

c i6 II, atonia de Iaves r cula, nncleaci 6n de crisrales y deposi to enl a.mucosa1a vesicula blli ar,

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Figura 19·48

C;ilcIlIO~de colesterol. La manipulacion rnecanica durante la colecisteetomia

laparoscopica produjo la fragmemacion de V. \ r i05 ca lc ll i os de C O I B S u : : r o l , reve-

lando el interior pigmemadc a causa de los pigmentos biliares atrapados. EJ

aspecto de lu mucosa de 1<1vesicula es rojizo e irregular, como eonsecuencia

de J a colec istitis cron ica coex istente,

los f e rmades lundamentalmente per colesterol SOn

JodiQlronspofOnle!ii; sin embcirgo, el 1O~20% de.,losc6tculos de cotesterel conllenen cantidodes de eer-bonato cclCico suficientes para· hocenos rodiopacos.Los'calculos pigmentados se olosiflcan en negros

ypordos ounque esta di5tincion es Irivial.61, ERge-nerel, los negros S9 enouer r t fan en vas icwlos b'fltaresest$'r i le$" y lDS, p ard .os , e n CQSO Oi3. inf~cci6n de lescenductos intra o.ex1:rahep6tloos~ Los c6lculo$ p l g " " " < -

rn e rrta d es r:) e, gro :; e$foh fon'no(f lQ"S po l ' p @ l fm ero s o XI-

dodss ·de soles ealclcas de,bWrrubi[1o n o c on ju go ",do, cantJdctdes menores de c o rbG lnQ fo colclco.fes fa ta . c6Jcie.o y 9luoORfoteina r nu c1 na , a de nl. qs ~euno pS(.1uena contldad de crlstoles de rnonohlarQ-to de cotesterel.Los cqlculos: ! : D e r o o s s610oQntlenensd1e:s c6ICic£!~. purQS de billrrubinq no c'9nLu~ad.q,glucoproteino mudna. una frdccl6n -sustancia I €Ieco1estere,[.V po Ihllfoto y . 8stearato ide coJc. lo . los ne-gros rotc vez rnldan rrros de 1,5 ern Q9 c liO -me tro yoas1sierhpre ss encuentran en gran nOmero (Fj~J 1 9 ' "49) . ; ~Orib la l1ctos y pue'den desncee r se a l fqctO. Susconfornossuelen ser esp1culadcS:<Y rneloecoos. Lose~lcul0S pardos tlendsn a set lar t l lnQ~os y b lG. inaos. ,y pua'den tenf , ' l r una consistencio jobenoso a gra-

slento. La presencia ae carbonatos )( fosfof6s deecleto h4:ce quealrededor d:eISO-76 0 /" de los calcu-los negros seon rodiepacos .• Los cclcutos pmrdos,C! : l ; le-GQI1t1er }enjQ~ones:de 'c€ l l c IO ' , $.on ' radI0 tr0 f1sPo-rentes, L : I S I S glucoprotefnas rnucmos constlfuven elendarn lo I v . :el cementa qua une. l as .par t icu los o i l ' : > to-d es la s G ::o lcu fo .$.. tonto plgrnentodo$ C0i'flO de co-lesterol.

Un hoHazgoltdslentol, r.elQciOQdtla con 10lDlol9-gq del C0JesteJo~,pero sin ralacip,n dir~cto oon Iqformocl6h ds calowlbs bi l iares, as 11:1elesterolosls, EIGPies te ro l ql{a pel"letra norrnolm.ente en 10mlJoost lde 10vesicula biliar ~or lntereambio IIbre.con 10 lillPI"H9GG"seresler l f inoGlo p or 10 Qc ll OoA:cltllesteroLaen-

transferase, to hipersecred6n de CQle~ ' I1 laro l~or el hT-

LA VIA B IUAR •

gC1~.o rovorece 10 .ccumuccton exceslvo de susesteres .en el Interior de I e : ! t~r.nlha pro~la de.la ves icu la . bliar-,Lasuperftcle mucosa oporece-semerecode drfrinutQq'puntas omarH los que Ie don el C!lSpeeto d< 'v eS ic u la e n . fr es o».

•

Manifestaciones clmieas, Los calculos biliares pue

permanecer en la vesicula durante decenios sin producir sfmas, y el 70-80 % de los afsc tados permanecen asintornati

durante toda su vida. Parece que los pacientes asbuomdtic

se convierten en sintomdticos en una proporci6n de } a 3 %_. dismi l . 62E treI 'tana, nesgo que ISlnlnuye con e uempo .' n ·05 smto

destaca el dolor biliar, que tiende a ser constants 0manifes

se como un dolor «(:61icQ»(espasm6dico) muy intense, d

00 a Lanaturaleza obstructiva de los calculos en la vesicula

liar a en el arbol biliar. La inflamacion vesicular (colecisti

v ease m as adelante), asociada a los calculos, tambien prod

dolor. Las complicaciones mas graves SO i l elempiema, la

foracion, las f is tu la s, la inflamacion del arbol bihar (colan

tis) y Ia colestasis 0 la pancreatitis obstructive, con sus pro

mas consiguientes. Cuanto mayor sea el calculo, meprobable sera que penetre en los conductos cfstico 0 coled

p a r a p r ov o c ar obsrruccion, de forma que l os ca lcu lo s mas p

grosos son los muy pequei'ios 0 la «graV3» 0 «arenilla»,

ocasiones, un calculo grande puede abrirse camino dire

mente hac ia un asa adyacente de] intestine delgado y ca

un a ob str uc c jo n intestinal (<<fleo por calculo biliar»). Otras

ces, la eliminaci6n progresiva de los Iipidos Iuminales d

mucosa de una vesicula biliar obstruida, pew no inflama

puede hacer que se acumulen secreciones mucinosas clam

llamado mucocele 0 hidropesia vesicular, Lo mas lrnportaes el aumento del riesgo de desarrollo de carcinoma vesicu

aspecto que se comentara mas adelante.

Figura 19·49

Calculus de colesterol, En.esra vesfeula, per 10dernas normal, exlsten v

calculcs fucetudos de color negro. La pieza fue extirpada a un paciente

una pr6 tesis val VlJ J a r r ,n it ra l m ec a nic a que prod u cf a una hernoll sis mira vlar crcnica,

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934 • Capitulo 19 ELHfGADOY LAS V iAS BlllAR ES

Colecistitis

La inflamacion de Ia vesicula biliar puede ser aguda, croni-

ell 0 aguda sobreafiadida a la forma cronies. Casi siernpre se

asocia a calculos biliares, Ell Estadcs Unidos, la colecistitis es

una de las indicaciones mas trecuentes de cirugfa abdominal.

Su distribucion epiderniologica es paralela a Ia de los calculos

biliares.

COLECIST IT IS AGUDA

La coleclstuis calculosa aguda es UI.W lnflamacion aguda de

la vesicula bi l iar desencadenada, en el 90 % de los casos, po r

Laobstruccion del cuello de la veslcula. 0 del conducto cistico

por un cdlculo~Es lacornplicacion principal de los calculos bi-

hares y Ia .indicacion mas frecuente de Ia colecistectomta de

urgencia, La c ol ec is ti ti s a g :u da . 1 1 . 0 ca lculosa se produce en a u-

senoia de c dl cu la s b il i{l re S, g en er a lf1 J .e nte en pa clentes con. en-

fermedodes gra ve s . .La rnayorfa de estes cases se producen en

las circunstancias siguientes: I) postoperatorio de una inter-

vencion quinirgica importance, no biliar, 2) traumatismos gra-

ves (accidantes de trafico, lesiones de guerra), 3) quemadurasgraves, 4) insuficiencia mnltisistemica, 5) sepsis, 6) nurricion

parenteral prolongada y 7) puerperio,

Patogenla, La colecistitis calculosa aguda se debe ala irri-

tacion qufmica y ala inflamaci6n de1a vesicula biliar obstrui-

da. .La accion de las fosfolipasas de la mucosa hidroliza las le-

cirinas luminales, convirtiendolas en Iisolecitinas. Desaparece

la capa de glucoprotefnas que normalmeate protege a I n muco-

sa y el epitelio queda expuestoa Laaccicn detergeate directa

de las sales biliares, La motilidad de la vesicula bihar se altera

y el aumento de la presion intraluminal difleulta Ia llegada de

sangre a la mucosa. Estos a contecimientos se producen en a u-

s enoi a d e i ri f'e cc i6 nb a c te ri a n a ; 8 . 0 1 0 ell estadios posteriores de

la e n fe rmedad puede desarrollarse una contaminaci6n por mi-croorganismos,

Parece que la colecistitis aguda no calculosa se debe a una

lesion isquemiea directa, La arteria cistlca.es tina arteria ter-

minal y 10 1vesicula practicarnente no r ec ib e c ir eu la ci on colate-

ral alguna, Entre los factores que contribuyen a SI J desarrollose encuentraalos siguientes 52; .

• La deshidratacion y In administraoion de multiples transfu-

siones de sangre, con la consiguiente sobrecarga de pig-mente,

• Laestasis de la vesicula biliar, comosucede en la nurricionparenteral 0 en la ventilacion asistida,

• La acumulaci6n de restos biliares, bilis viscosa y maca ve-sicular, que provocan la obstruccidn del cfstico, pese a la

ausencia de ealculos biliares frances.

• La inflamacion y el edema de la pared, que difieultan la

irrigacion del 6rgano.

• La contaminacion baeteriana y la produccion de Iisolecitinas,

MORfO I :OG iA . En IcolWistifiS qguda calculosQ, Iqjvesicula bilidr susie ~stdr QUmentGl i l : ld a e : tqmoi ' fu 'y i S

tenslQ n; p ueda : mostrm un c QIO I"rO j® b r.illl:': lA te n I,Jn es -pecto rnotecdo, con zonas vloloeeos 0vemle--n.egruz"GCisdebiaas q l a s . hernof rC) 'g las sybserQ"So.,f([I~:h19 ' -SQ)

A fIlenvdo."la :serosa aP0re~' oybielio I1;IQrrmrtl ' l~. "I ;

Figura 19-50

Colecistit isaguda calculosa; no pudo fotografiarse el calculo.

68 los caSQS @r.QV6S , . por un exydqdo ~!Jr1.Jientq.yco~gul~Qo. ~f-Ol'l parte ds 105pac lenta t ; · t iemen unoQlcuk~·dbst ruct l vo erol61 cuello de I~ v ask~u lo 0 en ."cls1iC0. La luz de.ld Vesidula corrrlene, adern6s deofrtlis p~sibles calcufos. LJn.Q b Jlis t4 rb jC j u optlGQ, ento~ue puede'ex~stlrunQ Gron cOl " \ t )Qad de fj~riF'190pufrdnco \ Q Qem as de resto& de hemorro.Qlid' . C :uando e~XW'd.c tc : lQ. que forma 91 e:entel'1ldGl: as ·pus pr6:~¢o-mente"purQ. , S9 hdblq de empiema vesicular, En locoses m es leV ' e~, id p ' a reo esf6 ' 9ngros~t i .GI ,edema-tosa e hiperemleo. En Ip s mqs g r a v E R s , 10 vesic; .ulasefrdnsfbrhia en LIn6rQano necr6'ttco. v'erda-negruzco.

en 10 que seG.lenoml '1o coie.cistllis tiongrenosa, "qI"p l .. le de · r nos tr d r perf,aroclones de dlversos t omanos ,It£lr~pt:;~lQn lnflamtitono ssfiistot6glcar(lente Jnegp~clfl.~a y c{j)nslst~e,n\JrrQ intlqmacl6n qguc;la oo.n.-eds-me, Infil trciclon liaucocltarra, cO I1gSS 16nvGscular.'fot"mqplpAde,ObsGeSbS fr~m::QS0 necrosIS&i jan©cfeW(OSO. ~.0 ~isten diferenGios morfol6.gica&es(Veoiflcasentre It!l oleqistit1s agudC l . enJcl Ik 5sC l y sin s6[culos,

s:o[vben 10que sa reftet-e d lo ausencle d~ e s 1 ' o S . Como.conse.cuenciQ de L i n . rstroso S'n el dlagg6st l co 0

tilela propla enli:mnedQQ, [0 Incioor'lciQ cie -gOM.gre-I'l..q y . perfo[Glc ian as m.\,lchO rnasolta en lo·cotecistltiss 1n a 6:lc ulo $- q ue en Id calculostJ~. !Sncosos rdrosOAd in fecc i6n Qocterlo}1.o p r imar iGJpuede dar Iugaa un a eOI.ecisti t ls aguda no colQulosa de-bide:! 0_ Q @ ' s r' it e s . . .Ol~s c o m o So lmQhe l / ( 1 t : r " ' p h l : y esto t i loca€os .La ~oleclstitjs enfis emq :to so Q . gu c;:la8sM c(']us,P a pmmfaroorganlsmos. fmmadores de gas, en esp edalcloslr ld.tos y collfQrmes, y as t iJ i )i c 'ode losi ; : l j t ! lbe: f rcos,

Manifestaciones elfnieas, Los pacientes con coleclsti

calculosa aguda suelen haber sufrido episodios previos de

lor biliar, aunque no siernpre es asi, La colecistitis aguda c

culosa puede aparecer de una forma notablemente brus

consti tuy endo una urgencia qui ru rgi ca aguda, 0 manifestars

COn sinioma s leves que ceden sin inservencion medica . EI a

que de c ol ec istitis a guda c om ie nz a con un dolor p ro gresiv oel hipocondrio derecho 0 en eJ epigastric, aJ que suelen a

ciarse fiebre poco alta, anorexia, taquicardia, diaforesis y n

seas y vomitos, La parte superior del abdomen es sensible

1a palpacion, pero no suele hallarse una vesicula biliar dist

dida y sensible. En general, los pacientes no tienen ictericia

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la presencia de hiperbilirrubinemia indica obstruccion del co"

le do co , E x is te leucocitosis leve 0 moderada que puede ir

acompahada de una ligera elevacion de la fosfatasa alcalina

serica ..En ausencia de atencion medica, el ataque suele ceder

al cabo de 7 a 10 dfas y , a menndo, enapenas 24 horas. Sin

embargo, basta el 25 % de los eofermos desarrollan sfntomas

p ro g re si va rn en te ma s graves que obligan a realizar una inter-venci6n qninirgica. En los pacientes que se recuperan, la red-

diva es In norma.

Los sfntomas cltnicos de colecistitis aguda sin cslculos

tienden a ser mas insidiosos, ya que estanenmascarados par

los cuadros subyacentes que desencadenan el ataque. Una pro-

poreion elevada de estes pacientes no tienen sfntomas referi-

dos a la vesicula biliar, par 10que para hacer el diagnostico es

necesario mantener un elevado Indice de sospeeha. En los pa-

dentes gravernente enfermos es eseacial reconocer precoz-

mente el cuadro ya que, de 1 0 contrario, Ia evolucion puede ser

mortal Una forma mas indolente de colecistitis aguda sin

calculos puede afectar a pacientes ambulantes que sufren vas-

eulitis sistemlca, enfermedad isquemiea arterosclerotica grave

eo edades avanzadas 0 sfndrome de inmunodeficiencia adqui-id ( , _ . j . ' . - )Mn .8 con l.llleC ClO n .

COLEC IST I T I SCRON ICA

La colecistitis cr6nlca puede ser una secuela de brotes re-

petidos de colecistltis aguda de Intensidad variable, pero en

muchos cases se desarrolla sin que existan antecedentes cla-

ms de ataques agudos. Como se asocia con colelitiasis en

mas del 90 % de los casas. las poblaciones de pacientes son

las mismas en ambos casos, La evolucion de la colecistitis

cronies es dudosa, ya que 0.0 esta claro que Loscalculos bilia-

res i.otervengan directamente en la produccion de 1a inflame-

ci6n ni en e1desarrollo del dolor. En Latereera parte de los ca-

sas es posible cultivar microorganisrnos, generalmente E. colio enterococos, en las muestras de bilis. Los sfntomas de la co-

lecistitis cronica calculosa son similares a los de la forma agu-

da, y oscilan entre el c6lico bihar y un dolor leve del hipocon-

000 derecho 0 rnalestar epigastrico. Como In mayor parte de

las vesfculas extirpadas en intervenciones electivas por col eli-

tiasis tienen coiecistiris cronica, hay que adrnitir que los stnto-mas b ill a r es s ue le n a p ar ec er cuando los calculos coexisten con

una inflamacion de bajo grade.

LA ViA BIUAR •

figura 19·51

Colecistitis cron lea: engTOsamiel1(O de la pared de la vesfcula y presenci

calc [lias ell Ia luz,

Manifestaciones elfnicas, La colecistitis cronies noduce las llamativas manifestaciones de la s forrnas aguda

suele caracterizarse por episodios recidivantes de doconstante 0c6lico en el epigastric 0 en el bipocondrio d

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936 • Capitulo 19 EL HIGADO Y LAS ViAS BILiARES

cbo. Como sfntornas acompafiantes frecuentes se encuentran

las nauseas, los vomitos y la intolerancia a los alimentos

grasos,

El diagnostico, tanto de la colecistitis agudacomo de la for-

ma cronica, es importante debido a la posibilidad de las si-

guientes cornpticaciones:

• Sobreinfeccion bacteriana can colangitis 0 sepsis.

• Perforacion vesicular y formacion de un absceso local.

• Rotnra de Ia vesicula con peritonitis difusa.

• Fistulas bilio-entericas (colecistentericas) can drenaje de

bilis bacia organos adyacentes, entrada de aire y de bacte-

rias en el arbol biliar y posible obstruccion intestinal por

calculos billares (000).

• Agravarniento de una enfermedad previa, con descornpen-saci6n cardfaca, pulmonar, renal 0 hepatica.

E NF ER ME DA DE S D E LO S C ON DU CT OSB IL IARES EXTRAH EPA .T lCOS

Coledocolitiosis y colang itis ascenden te

Consideramos ju.ntos estos cuadros, dada la gran frecuencia

con que se presentan unidos. La coledocolitiasis es la presen-

cia de cdlculos en el arbol biliar, que sucede en alrededor del

10 % de los pacientes COil colelitiasis. En los parses occidenta-les, casi todos los calculos proceden de Ia vesicula biliar, aun-

que tanto los de colesterol como los pigmentados pueden for-

marse tambien en la vfa bihar. En Oriente, la incidencia de

calculos, generalmente pigmentados, ductales 0 intrahepati-

cos, es mucho mas alta. La coledocolitiasis puede ser asinto-

matica 0 producir stntomas de: 1) obstruccion, 2) pancreatitis,3) colangitis, 4) abscesos hepaticos, 5) cirrosis biliar secunda-ria, 0 6) colecistitis aguda calculosa,

Colangitis es el termino apllcado a Lainfeccion bacteriana

de los conductos biliares. Puede ser consecuencia de cualquier

lesion que produzca obstruccion del f1ujo biliar, pero es mas

frecuente en la coledocolitiasis. Otras causas mas raras son las

sondas 0 cateteres permanentes, los tu mores, la pancreatitis

aguda, las estenosis benignas y, raras veces, los bongos, virus

o parasites. Lo nHis probable es que las bacteria. penetren en

las ratces biliares intrahepaticas a traves del esffnter de Oddi;

la infeccion de las rakes biliares intrahepaticas recibe el nom-

bre de colangitis ascendente. Los microorganisrnos mas fre-

cuentes son Losaerobios gramnegativos como E. coli, Klebsie-lla, Clostridium. Bacteroides 0 Enterobacter, asi como los

estreptococos del grupo D. La colangitis se manifiesta por

fiebre, escalofrfos, dolor abdominal e ictericia, asociados ala

inflamaelon aguda de 1a pared de los conductos biliares COil

entrada de nentrofilos ell Jas luces. Cuando los sintomas son

interrnitentes, debe sospecharse una obstruccion parciaL La

forma mas grave de colangitis es Ja supurada, en la que una

bilis purulenta ocupa y distiende los conductos biliares, ex-

tendiendose hasta el tejido hepatico, donde puede provocar

abscesos, Como el cuadro tiende a estar dorninado m a s par Lasepsis que por Ia colestasis, en estes pacientes inestables es

necesario realizar un estudio diagn6stico y una interveacion

rapidos,

A tresia b ilia r

En e l contexte de los trastomos intrahepatlcos, se cit6 la

Iestasis neonatal de los lactantes. Una entidad que contribu

de manera importante a esta situacion es La atresia bil

extrahepdtica, entidad que afecta a la tercera parte de es

nifios y que se produce en alrededor de 1 por cada 10 000

cidos vivos. La atresia biliar extrahepdtica se define com

una obstruccion completa al flujo biliar 0 como la destrucion 0 ausencia de la totalidad 0 de parte de los conductos

liares extrohepaticos'", Considerada aisladarnente, es Ia cau

mas frecuente de rnuerte por enfermedad hepatica en Ia prim

ra infancia y es la responsable del 50-60 % de los casas rem

tidos para trasplante hepatico a causa de una cirrosis biliar

cundaria rapidamente progresiva.

Patogenia. La mayor parte de 10 . lactantes coo atre

bihar extrahepatica nacen con un arbol biliar intacto que

las semanas posteriores al nacimiento, sufre una destruccio

inflamatoria progresiva. En casos raros, existen signos de q

la destruccion billar tnvo lugar antes del nacimiento. La cau

de la atresia biliar extrahepatica sigue siendo desconocid

aUTIque . e ha intentado relacionar1a con:

• Infeccion viral oculta, especialmente par reovirus 3, cimegalovirus y v i rus de la rubeola.

• Exposicion a toxinas ambientales,

• Alteraciones morfogeneticas de los conductos biliares.

• Alteraciones inrnunitarias, can fonnaci6n de autoanticue

pas frente a cornplejos antigenicos HLA de clase loll ab

rrantes.

• Defectos en el flujo sanguineo del hilio bepatico ell el fo en el recien nacido,

La atresia biliar debe ser considerada el resultado final c

rruin de un grupo heterogeneo de trastornos, ya que so n m

ehos los mecanismos patogenicos que pueden Jnrervenir en

desarrollo.

MORfOlOGiA . Los caroctel'lstlcl51s mas im [Dor tantes'de lq otre~id biliar e)(tfohepatlca spn Ie fnflol11ociG("Ila ~stenosls [D ar f lb ro s~ s d e lo s G §ln du do s h ep C itrc 0s 0

'del cQ I~d0CO. · i h f l amQoI6n periducfol de rosoonduc-lEi$ ' bl l iores IntrC!h~patieQs y destrLlccien pr:ogre~lva.dei6v ia b lO C lrIntrahep6tlcQ (R g . 1 9- 52 ), C uo rid o 10 cos-t( t ,J€cfon billar e xtrah ei% ltica as im po rtan t-e .. · e l e stu -dlo 'h istd6gtQO del higpdo r n ues t ro t a sca rae t ed s tlc o stlphi::a~como s~n uno Irnpoftante. pral l terool6Q: de

l~ ccnduefos ' p i lf o tE lS " e ' d~rnG l y f ib - ras ts ~e los espu -olos po r ta y coJesfasis poranqurnotosc, Slno se diag-nostico y corr[ge; Ie )G i r ros ls se desQ rro lla r6 en un p la -te de 3 Q ' 9 m esas a p artir < ;:le Inacimiento,

Mani£esta,ciones clinicas. Los lactantes con atresia bil

extrabepatica desarrollan el cuadro de colestasis neonatal

comentado, Su peso al nacer es normal y 10mismo sucede c

La ganancia de peso puerperal. Existe un ligero predornin

por el sexo femenino, Las beces, inicialrnente nonnales,

van tomando acolicas a medida que la eafermedad avanza.

el mom ento de su presentacion, Losvalores sericos de bilirr

bina suelen oscilar entre 6 y 12mg/dl., con elevaciones mod

radas de las transaminasas y de la fosfatasa alcalina.

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Fibrosis

de grandes conductos

E dem a de los esp ac los p orta

Figura 19·52

Atresia biliar, Esquema que dernuestra el patren de Iesiones de Ia vta biliar,

La atresia biliar exrrahepatica muestra variaciones conside-

rables, Cuando se limita al coledoco (tipo I) 0 a los conductos

h ep atic o s ( tip o m p ero [a s ra ma s p ro xim ales so n p erm ea bles,

la en fe rmedad puede co rr eg ir se qu in ir gi camen te . POt de s gracia,el90 % d e l os p ac ie nte s tienen una atresia biliar tipo Ill, en la

que la obsnuccion a fe cta tam b ien a los conductos biliares si-

mados en [a porta hepatis 0 mas arriba. Estes cases DO son co-

rregibles, pues no existen conductos biliares permeables con

los que pueda hacerse una anastomosis quirurgica, Ademas,

en Ia mayorfa de los pacientes, los conductos.biliares intrahe-

paticos son permeables al principio, pero van siendo destrui-dos progresivamente a medida qu e la enfermedad avanza, La

r in ica esperanza de estos peque f i os enfermos radica en el tras-

plante hepatico, acompaaado de Ia vfa biliar del donante, Sin

interveneion quinirgica, Ia muerte suele producirse en los 2

a fio s s ig uie nte s a l nacimiento ..

Qu is te s d el coledoco

Los quistes del coledoco sot: dilaiaciones cong€nitas de

dicho condueto, que se m anifiestan sobre todo en nifios antes

de lo s 10 aflos de edad con sfn tom asin esp ec ffic cs d e ictericiao dolor abdominal recidrvante, habitualrnente d e- tip o c 6U cobiUar. En alrededor del 20 % de los casos, los sfntomas s610

aparecen al Ilegar la edad, adulta; a veces se asocian a dilata-

ciones qufsticas de Ia vla b ih ar in tr ah ep atic a ( en fe rmeda d de

Caroli; vease anteriormente), La relacion rnujer.varon es 3-

4; ]65. Estes quistes poco frecuentes pueden adoptar la forma

d e d ila ta cio ne s se gm en ta ria s 0 cilfndricas del coledoco, de

divertfculos de los conductos extrahepaticos 0 de coledoco-

celes, es decir.Tesiones qufsticas qu e protuyen en Ia Iuz duo-

denal. Los quistes. del coledoco predisponen a la formaci6n

de calculos, a las estenosis, a la pancreatitis y a Ias cornplica-

ciones biliares obstructivas intrahepaticas. En los pacientes

de mayor edad existe un mayor riesgo de carcinoma de In viabiliar,

LA ViA BIUAR •

TUMORES

Aunque en la via bihar se describen tejidos heterot6pic

carcinoides, hemangiomas y mmores del estroma, las neopsias de importancia clinic a son las derivadas de la mucosa

Los adenomas son tumores epiteliales benignos que repres

ta n uti erecimiento neoplasico localizado del epiteLiode sup

ficie y son sirnilares a los de cualquier otra region del apar

digestive. Los polipos inflamatorios son proyecciones sesde la mucosa can una superficie fortnada por celulas ci

dricas que cubre un estroma fibrose infiltrado pOI celin fl ama to ria s c ro n ic as y mac ro fa go s Ilen os d e Ifp id os, Enestudios de imagen, estas lesiones pueden ser diffciles de

tinguir de las neoplasias verdaderas, La adenomiosis d

v esic ula b ih ar se caracteriza por Iahiperplasia de 1a capa mcular, que contiene ghindulas hiperplasicas,

• Carcinoma de 1 0 veslculo bilior

Este carcinoma es algo mas frecuente en mujeres y alca

Sll maxima in c id en c ia durante el septimo decenio de la vS610 en ra ras oca sio nes se d es cu bre c ua nd o a iin es e xtirp a

y 1a s uperv iv en cia m edia a lo s 5 an os sigue sien do , desde hrnucho tiempo, de alrededor del J % a pesar del tratamie

quirurgico. En el 60~90 % de lo s eases, peto 110 en eliD ase asocia a litiasis, En Asia, donde las enfermedades pioge

y parasitarias de la via biliar son frecuentes, la coexisten

con calculos es mucho menor, Es probable que las vesicu

biliares que contienen calculos 0 agentes lnfecciosos desa

Uen el cancer a consecuencia de Los ,trallmatismos irritanre

de la inflamacion cronica, Ademas, los carcinogenos der

dos de los acidos biliares tambien podrfan desempeiiar al

papel.

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938 • Capitulo 19 E l HiG AD O Y LAS V iA S BIUAR E S

Figura 19-53

A den oc a rc i n o m il L I e In yes r cui a b iliar , A, En 1. 3 vesfeu Ialibi erta puede verse lin gran tu II I orexoffti co que O I . ' U pa p r , u C 1 . i cam erue toda Ia Iuz , B, E~ru cturas g I a nd u

r es m a lig ull s e n l in a p are d vesi e ll Iar dens am e n t e fbrosa,

Manifestaciones clinicas. Mas que la regia general. eldiagnostico preoperatorio de carcinoma de vesicula bihar es

una excepcion, ya que s610se establece eo menos del 20 % de

los. cases, Los sfntomas iniciales son insidiosos e indistingui-

bles de los de la colelitiasis: dolor abdominal, ictericia, anore-

xia, y nauseas y vomitos. Los pacientes mas afortunados son

los que desarrollan una vesicula pa l pab le y colecistitis aguda

antes de que el tumor se haya extendido a las estructuras adya-

centes y los que tlenen un carcinoma que se descubre inciden-

talmenre en eJ memento de una colecistectomla efectuada par

litiasis sintomatica.

Carcinoma de los conductos biliaresextrahepaticos

Los carcinomas del arbol biliar extrahepatico situados antes

de 'In arnpolla de Vater son taros. Se trata de neoplasiasextre-

madamente insidiosas que generalmente producen un a icteri-

cia mdolora cada vez mas intensa. Afectan a ancianos y, a di-

ferenda de los canceres de la vesicula biliar, son algo mas

frecuentes en los varones, S610 la tercera parte de los casos se

asocian a calculos, Igual que en los carcinomas de la vfa bihar

intrahepatica (colangiocarclnomas), el riesgo es mayor en los

pacientes asiaticos can infestaciones de la vfa bihar por gusa-

nos (Clonorchis si nen. si s) 0 en los que tienen colangitts escle-

rosante prirnaria, enfermedad inflamatoria intestinal 0 quistesdel coledoco,

Existe un subgrupo de carcinomas de Ia via bil iar que nacenen Ia inmediata vecindad de la ampolla de Vater. 'En esta re-

gion, tambien pueden encontrarse carcinomas pancreaticos

adenomas de la mucosa duodenal (Capftulos 20 y 18,respect

vamente), En.conjunto, todos estes tumores se denominan c

cinomas peri ampul ares y su tratarniento consiste en Ia extir

cion quirurgica.

MORFOlOGiA. tE;omo Iq obstrucd6n pdrclollD eornpl~la de;;,lol condus:tosi§iltares pro§(uce iotericlou:on: g t r . : , l t 1 rGip idez, S~0S tUlTIOrestienden C se r [:etatlV Qm ~nta p e.q ueF los ::e n e l m om t3h lo de l d log n6 stico .

G :a sl ft(O € ls e llo s s Q n n 6d ul.o s ..duro$.Y ' g ri s: es s itUG ldQSe(L:el lnte~o~ de 10 pQ:red de i€ l vic bI11~r;alggnespuedeh aparecet como leslonesdifusOlT;1ente Jrif if~ante5, t Z l L ! ~ pro queen un eno;;Jresamlen!omal d~fil'lGjo d e 10pared; otros so n leslones !9E1pJlates; b pollp .o ldes . le l m ayo riQ d & lo s tUmo r& s de lo s Q . o ndu c fo sbillares son adenocarcinomas, que pueden 0ne se- lS re to r- rn uc ln os , E n rotes oeus lones , se encwentrens1gn05 get; li fetsl' lt:; lIOC,iqn epi,dermsidS, Mu_ch o s v eces sa observe un estrcmo flbroso obundcnte, queQcbfnpona '€ I ta prol l f~r lZlGi6n ep;itellol. Los furn_0res

~ue nocen 9(1 10 cQ I 'l 19U9he IQ de lo s eorsductes hepaTIcas deroe£ha e Izq~ierdoen aJ hi l lo hepifitlco rl;Q lb e h e l n iD ll'1 _\:) ,ree tum o re s <:IeKlastin 6 YSf3Jcarac-

teT lzan pa r su creclrnlento lento. por Urla Importonle- E i s e IerosJs Y p 0 rq U e: r( \'lr t:l v e z tiqJ"l\Llg.o:r 0 m e t -o s W l S IS . adlst-qn-cio

Man if es ta cio .n es c lJ nic as . Debido ala obstruccion, latericia es trecuente y suele ir acompaiiada de decoloracio

de las heces, nauseas, vomitos y perdida de peso. En alre

dor del 50 % de los pacientes existe hepatomegalia y el 25tienen Una vesfcul a hi liar pa l pable. Otras alteraciones 3

ciadas son In elevacion de los niveles de la fosfatasa alcal

y de.las transaminasas y la prolongacion del tiempo de p

trom bina. U n problema clmico irnportante radica en so d

renciacion con la ictericia obstructiva secundaria a litiasia orras entidades benignas, sobre todo porque Ill.presencia

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,calculos no impide la existencia simultanea de una neoplasia

maligna. A pesar de su pequeno tamafio, la mayoria de los

canceres ductales ya no SOil extirpables en el momento en

que se diagnostican, La supervivencia media oscila entre 6 y

18 meses,

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