01.Estudio genetico

7/23/2019 01.Estudio genetico

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USMP EMBRIOLOGA HUMANA Y GENTICA BSICA SEMINARIO 2013-I

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INDICACIONES DEL ESTUDIO GENTICO

El estudio gentico consiste en una historia clnica dirigida, una exploracin clnica general y otraespecfica (destinada a la valoracin de rasgos dismrficos) y una serie de exmenes complementariosdestinadas al diagnstico y estudio de las enfermedades genticas.Ello determinar un consejo gentico, que valorar:

1) el pronstico de la afeccin;2) la gravedad y complicaciones de la misma;3) Las posibilidades de supervivencia del paciente que padece la enfermedad;4) el manejo, seguimiento y tratamiento del paciente;5) edad de aparicin del trastorno;6) posibilidades de procreacin del paciente;7) grado de penetrancia y expresividad.

ETAPAS DEL ESTUDIO GENTICOa) HISTORIA CLINICA Y CONSTRUCCIN DEL PEDIGR.Antes de comenzar a realizar la historia clnica es muy importante disponer de los informes que tiene elpaciente o otros miembros de la familia afectados.El paciente afectado se denominaprobando.

Debe obtenerse una historia clnica del probando y de todo aquel familiar que est afecto.La forma ms prctica de recoger la historia familiar es la construccin de pedigr , tambin conocidocomo rbol genealgico. El pedigr, es simplemente un diagrama esquemtico de la familia que nosproporciona de forma grfica la relacin entre los diferentes miembros de la familia y un resumen brevede algunas enfermedades que podran tener un significado gentico. La ventaja principal del pedigr essu interpretacin fcil y su formato compacto. Su mayor inconveniente es la confusin a que puede darlugar por utilizar smbolos, que deben ser universalmente admitidos.Tras la realizacin del rbol familiar es necesario completar la historia familiar.

TABLA IPUNTOS QUE DEBEMOS VALORAR EN LA HISTORIA FAMILIAR.1. Historia parental.

- Edad de los padres al momento de la concepcin.

- Ocupacin y hbitos de los padres- Salud general de los padres- Historia y evolucin de embarazos anteriores

2. Historia gestacional- Factores maternos- Factores fetales

3. Parto- Trabajo de parto, duracin, distocias- Sufrimiento fetal, reanimacin, test de Apgar

4. Periodo neonatal- Estado neonatal- Alimentacin- Ganancia ponderal

- Signos neurolgicos de alerta- Olores especiales de la orina- Infecciones

5. Historia evolutiva del paciente- Salud general- Crecimiento y desarrollo: fsico y motor.- Comportamiento- Personalidad

Debe seguirse una sistemtica ordenada, para evitar olvidos que pueden ser importantes para eldiagnstico y posterior consejo gentico.b) EXAMEN CLINICO: EXPLORACIN FISICA:Una vez que hemos realizado la historia clnica, el paso siguiente debe ser una exploracin fsica

completa. La exploracin debe ser estrictamente ordenada.


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Aunque toda exploracin fsica en medicina debe ser realizada de manera ordenada, en dismorfologadebe serlo todava ms. En segundo lugar, esta exploracin, adems de la habitual debe ir acompaadade una definicin precisa de posibles rasgos dismrficos (que son aquellas caractersticas fsicas que noestn dentro del rango normal de los individuos sanos normales). Por ltimo, la impresin clnica (datoscualitativos) debe ser comprobada por una serie de medidas antropomtricas, que posteriormente sonvaloradas segn tablas de percentiles. El rango normal de cada medida, vara con la edad y sexo.

Habitualmente todas las medidas estn aproximadamente situadas en el mismo percentil. Cuando estono es as, significa que esa medida puede indicar una anomala. Por ejemplo, si la altura y el permetroceflico estn situadas en el percentil 10, pero la distancia interpupilar est situada en el percentil 90,podemos decir que existe un hipertelorismo relativo, aunque la medida actual de esa distanciainterpupilar este dentro del rango normal.La exploracin fsica se inicia por una valoracin del aspecto general (estado general, color, nutricin,etc.) Posteriormente comenzamos con una descripcin de la cabeza y cara. Despus valoramossucesivamente cuello, trax, abdomen, genitales externos, extremidades y terminamos con laexploracin neurolgica bsica y de la piel.Una vez que hemos terminado con el examen fsico detallado, podemos concluir con el peso y talla delpaciente (otra posibilidad es hacerlo al comienzo de la exploracin, pero en los pacientes pequeos, esmejor realizarlo al final) y colocarlos en sus correspondientes percentiles segn edad y sexo.

DIAGNSTICOCuando terminamos con la exploracin fsica debemos tener presente diversas consideraciones.En pacientes con rasgos dismrficos mltiples es necesario considerar un sndrome. Un sndrome es laocurrencia no al azar en un mismo individuo de 2 o ms anomalas que estn relacionadasetiolgicamente.La mayora de los sndromes tienen muchos hallazgos, algunos de los cuales son patognomnicos (porejemplo el fenmeno miotnico en la distrofia miotnica de Steinert), y otro son inespecficos tales comola talla corta o el paladar elevado que pueden presentarse en pacientes con retraso mental de cualquieretiologa.Por otra parte, el patrn de rasgos dismrficos y de otros hallazgos, es ms importante que un signoaislado. Adems, algunos rasgos dismrficos estn relacionados con la edad, por lo que los pacientesdeben ser evaluados peridicamente.La historia clnica y la exploracin fsica pueden indicarnos un diagnstico o la necesidad de

exploraciones complementarias.A veces por la historia clnica y la exploracin fsica podemos tener ya una orientacin diagnstica (veralgoritmo1).

En ocasiones puede ser de utilidad la exploracin fsica de determinados miembros de la familia delpaciente. Otras veces, los individuos afectados han fallecido o no pueden ser evaluados. Por ellosiempre debemos intentar que la familia aporte informacin adicional con informes de diversosespecialistas o conseguir informacin de historias clnicas de centros hospitalarios donde el paciente fuevalorado previamente, o en su defecto filmaciones, fotografas, etc.

Hay dos hechos fundamentales que debemos considerar siempre en el diagnstico desde el punto devista clnico. El primero, es conocer cules son los signos y sntomas guas o claves en algunos


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pacientes desde el punto de vista dismorfolgico. A veces, un signo, sntoma o dato puede ponernos enla sospecha del diagnstico (antecedente de teratgeno, brida amnitica, ciertas tumoraciones, manchasde la piel, etc.).Otras veces, debemos intentar buscar si existe relacin entre los diferentes signos y sntomas eidentificar el mecanismo patognico y la causa del defecto (secuencia oligoamnios: falta de lquidoamnitico, hipoplasia pulmonar, deformidades esquelticas, facies de Potter, etc.) La dismorfologa es

muy amplia, y con frecuencia aparecen nuevos sndromes y enfermedades previamente no descritas. Esvirtualmente imposible el conocimiento de todos los sndromes y enfermedades genticas.Para el diagnstico necesitamos en muchas ocasiones consultar con determinados especialistas, talescomo cardilogos, radilogos, endocrinlogos, etc. Frecuentemente, necesitamos determinadasexploraciones complementarias. Estas incluyen, cariotipo en sangre y otros tejidos, anlisis bioqumicosde sangre y orina y de cultivos celulares, estudios radiolgicos, estudios moleculares, etc. En la tabla IIdescribimos los principales exmenes complementarios que pueden ser tiles para el diagnostico deenfermedades de origen gentico.

TABLA IIEXMENES COMPLEMENTARIOS PARA LOS GRUPOS DE ENFERMEDADES GENTICAS

TIPO TEST DIAGNSTICO1 Trastornos cromosmicos Cariotipo

2 Enfermedades monognicas Anlisis bioqumicosEstudios moleculares ADN3 Enfermedades multifactoriales Anlisis bioqumicos

Estudios moleculares ADNOtras investigaciones:

- Radiologa, neuroimagen- Estudios funcionales

4 Enfermedades mitocondriales Estudios enzimticosEstudios moleculares ADN

5 Enfermedades genticas de clulas somticas HistopatologaEstudios moleculares ADNCariotipo

Las anomalas cromosmicas pueden ser las responsables de rasgos dismrficos y diversasmalformaciones. Por este motivo debemos realizar un cariotipo si estas anomalas estn presentes,sobre todo si se acompaan de retraso mental. Las indicaciones de cariotipo quedan reflejadas en latabla III.

TABLA IIIINDICACIONES PARA REALIZAR UN CARIOTIPO1) Periodo Prenatal:

- Edad mayor de 35 aos.- Ansiedad materna.- Triple screening alterado.- Oligoamnios-polihidramnios.- Retraso de crecimiento intrauterino (CIR)

- Arteria umbilical nica.- Sospecha ecogrfica de cromosomopata- Antecedentes de cromosomopata balanceada en un progenitor

2) Periodo neonatal:- Malformaciones mayores aisladas.- Presencia de 3 o ms defectos congnitos menores.- Recin nacido con rasgos dismrficos.- Recin nacido con genitales ambiguos.- Parto con producto muerto de causa inexplicable.- Muerte neonatal de causa inexplicada.

3) Periodo de lactancia:- Nios con dificultades para el aprendizaje.- Nios con rasgos dismrficos.- Nios con retraso psicomotor.

4) Periodos Preescolar-Escolar:


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- Trastornos del crecimiento.- Retraso psicomotor.- Rasgos dismrficos.

5) Periodo de adolescencia:- Ginecomastia.- Falta de desarrollo puberal.

- Amenorrea primaria o secundaria- Retraso mental.- Rasgos dismrficos.

6) Periodo del adulto:- Padres de nios con anomalas cromosmicas estructurales.- Abortos de repeticin.- Infertilidad inexplicable.- Diagnostico prenatal (liquido amnitico y biopsia de corion).- Rasgos dismrficos.

7) En todas las edades:- Procesos malignos (cariotipo constitucional y tumoral).- Control de trasplantes de medula sea.

Es importante recordar que nuestra capacidad para identificar alteraciones cromosmicas estructuralesdepende del desarrollo tecnolgico. As, hace unos aos solo disponamos del bandeo cromosmico conun nivel inferior a 500 bandas.Ms recientemente, con la posibilidad de realizar estudios cromosmicos prometafsicos, aument elnivel de bandas, pudiendo realizarse cariotipos con ms de 800 bandas. En la actualidad las tcnicas decitogentica molecular nos permiten reconocer microdeleciones cromosmicas que no se puedenrealizar con las tcnicas de bandeo de alta resolucin. Por todo ello, ante un nio con defectoscongnitos, hay que realizar siempre un cariotipo con bandas de alta resolucin (cromosomasprometafsicos).Si un paciente tuviera un cariotipo previo normal pero con menos de 500 bandas, habra que repetrselo.De igual forma, si la clnica lo indica (pacientes con rasgos dismrficos, defectos congnitos, retraso decrecimiento y retraso mental), habra que realizar estudios de citogentica molecular para descartarmicrodeleciones cromosmicas. Para recoger una muestra a fin de realizar cariotipo se necesitan 2-3 cc.

de sangre (perifrica o de corazn en casos de fetos muertos) en un tubo con heparina litio. Si tenemosque remitir la muestra a otro centro, se debe enviar a temperatura ambiente para que llegue al destino ypueda ser cultivada en 48-72 horas. Si se necesita muestra para estudio cromosmico de tejidos (paradescartar mosaicismos), deben obtenerse al menos 5 mm de piel que deben colocarse en un medioespecial para tejidos.Los estudios de gentica molecular deben ser considerados sobre todo en enfermedades monognicas,enfermedades multifactoriales y enfermedades mitocondriales. En la tabla IV, sealamos las indicacionespara realizar estudios moleculares.

TABLA IVINDICACIONES PARA REALIZAR ESTUDIOS MOLECULARES.

1. Paciente con trastorno monognico conocido o sospechado2. Trastorno monognico conocido (estudio familiar s se necesita estudio de ligamiento).

3. Tejidos tumorales.4. Muerte neonatal con sospecha de trastorno metablico.5. Algunos trastornos multifactoriales.6. Enfermedad mitocondrial (conocida o sospechada).

Las muestras para estudio de ADN, habitualmente se obtienen de 5-10 ml de sangre perifrica que secolocan en tubos de EDTA, o de otro tejido que se deposita tambin en medios para tejidos lo mismoque los estudios de citogentica.Actualmente puede extraerse ADN mediante micromtodos a partir de una muestra inferior a 1cc desangre.En muchas ocasiones es importante obtener el ADN de determinados pacientes y almacenarlo parapoder realizar estudios en un futuro, sobre todo ante pacientes fallecidos con sospecha de trastornosgenticos no definidos, tales como algunas displasias seas, trastornos metablicos, etc., cuyo trastorno

gentico no est precisado.


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ESTUDIOS GENTICOS PRENATALESLos estudios genticos prenatales tienen como finalidad descartar anomalas fetales. Existen varios tiposde estudios y la eleccin del ms adecuado depende de los antecedentes personales, reproductivos yfamiliares de cada pareja.Por ello, la embarazada debe recibir asesoramiento gentico, para que un profesional le recomiende elestudio ms apropiado para su situacin.

Qu significa asesoramiento gentico?Consiste en una consulta con un grupo de profesionales, durante la cual los especialistas analizan losantecedentes y proponen el estudio ms adecuado de acuerdo a la situacin. Sin embargo, realizar o noun estudio es una decisin personal de cada pareja. Existen dos grandes grupos de estudios prenatales:No diagnsticos o no invasivos y diagnsticos o invasivos.Cul es la diferencia entre un estudio invasivo y un estudio no invasivo?Los estudios no invasivos se conocen como estudios de probabilidades, es decir que el resultado de losmismos slo nos dar un riesgo probabilstico, indican si el riesgo de que el feto porte una anomalacromosmica es mayor o menor del esperado, debiendo confirmarse, en muchos casos, con estudiosdiagnsticos (invasivos). Los estudios llamados invasivos son aquellos en los que se toma una muestrade tejido placentario, que tiene el mismo origen embrionario que el feto y son por ende estudiosdiagnsticos.En qu porcentaje aumenta el riesgo de anomalas fetales a medida que avanza la edad de la

mujer?Con la edad materna aumento el riesgo de anomalas cromosmicas, especialmente el riesgo deSndrome de Down, pero no aumenta el riesgo de anomalas congnitas. A continuacin vemos unatabla:

Incidencia del Sndrome de Down al incrementar la edad maternal

Edad Materna al momento del parto Riesgo al trmino

32 1/725

33 1/592

34 1/465

35 1/365

36 1/287

37 1/255

38 1/177

39 1/139

40 1/109

41 1/85

42 1/67

43 1/53

44 1/41

45 1/32

46 1/25

47 1/2048 1/16

49 1/12

Fuente: OB/GYN Secrets

En qu medida influye la edad del padre?La edad del padre aumenta el riesgo de enfermedades gnicas, es decir aquellas en las que hay algunaanomala en la secuencia del ADN, no en la cantidad, debido a la presencia de mutaciones quellamamos novo o frescas, como la acondroplasia, el sndrome de Marfan, etc.Cules son los estudios que deben realizarse las embarazadas en general y cules se realizanslo en caso de existir antecedentes o riesgo elevado?

La mayora de las gestantes de bajo riesgo, edad menor a 35 aos, realizan habitualmente estudios deprobabilidades y las mayores de 35 aos o cuando el estudio de probabilidades da alto riesgo o


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hallazgos ecogrficos de malformaciones, casi siempre realizan estudios diagnsticos para detectaranomalas cromosmicas.En los casos de antecedentes familiares, como hijos previos afectados con anomalas cromosmicas oalguna enfermedad que afecte los genes como enfermedades familiares heredadas se hacen estudiosespecficos moleculares, adems del estudio de cromosomas, segn la enfermedad en riesgo.

ESTUDIOS GENTICOS DURANTE EL EMBARAZO

I. Asesoramiento gentico durante el embarazoExisten mltiples estudios genticos que nos informan acerca de la salud fetal y que no slo permiten eldiagnstico sino tambin la prevencin y el tratamiento de un gran nmero de defectos congnitos.La informacin necesaria para la realizacin de los mismos puede ser brindada por el mdico genetista.Si bien cualquier embarazada que lo desee puede acceder a la consulta de este especialista, existenciertas situaciones en las cuales es imprescindible el asesoramiento gentico, como por ejemplo:

Embarazadas con 35 o ms aos de edad. Hijos previos con malformaciones, retraso madurativo o enfermedades que pudieran ser de

origen gentico. Madres que han tenido abortos espontneos a repeticin. Alguno de los miembros de la pareja con enfermedades que pudieran ser de causa gentica. Antecedentes familiares de malformaciones, retraso madurativo, abortos, etc. Mujeres con baja reserva ovrica con edad menos a 40.

II. Estudios genticos prenatales invasivosLos estudios genticos que se realizan durante el embarazo pueden ser invasivos o no invasivosdependiendo de que su realizacin implique o no un riesgo de prdida de la gestacin.Dentro de los estudios invasivos se encuentran:

Biopsia de vellosidades coriales Amniocentesis

BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORIALESA quines se les sugiere hacer este estudio?Embarazadas con edad avanzada, hijo previo afectado por una anomala cromosmica, padres a los quese les ha diagnosticado un re-arreglo cromosmico o parejas en riesgo para una enfermedad genticadiagnosticable en la etapa prenatal.Qu informacin nos brinda este estudio?

Todos los individuos estamos constituidos por clulas. Dentro del ncleo de cada una de ellas seencuentra contenida toda nuestra informacin gentica, codificada por medio de genes. Los genes estncontenidos en estructuras denominadas cromosomas. Lo considerado como normal es encontrar, dentrode cada clula, 46 cromosomas agrupados de a pares, con una forma y tamao caractersticos. Dentrode estos 23 pares hay uno que es el responsable de la determinacin sexual y que est constituido enlas mujeres por dos cromosomas XX y en los varones por un cromosoma X y un cromosomaY.La enfermedad cromosmica ms frecuente es el Sndrome de Down (1 cada 800 nacimientos), en lacual el nmero cromosmico es 47 siendo el cromosoma que est en exceso el nmero 21. A medidaque la edad de la madre aumenta existe un mayor riesgo para el nacimiento de un nio afectado no slopor este sndrome sino para todos los producidos por la presencia de cromosomas extra.La biopsia de vellosidades coriales nos permite conocer el nmero de los cromosomas (diagnosticaranomalas numricas), la forma de los mismos (diagnosticar anomalas estructurales) e identificar el sexofetal.En los casos en que se requiere determinar la presencia de una alteracin, ya no en el nmero o formade un cromosoma, sino en una de las partes que los constituyen, o sea un gen, se pueden realizarestudios especiales. As podrn diagnosticarse tambin enfermedades, no solo alteracionescromosmicas, sino tambin genticas.Cundo se realiza este estudio?Se realiza preferentemente entre las semanas 11 y 13 de la gestacin, aunque puede realizarse tambinms tardamente en el embarazo.El resultado puede obtenerse dentro de los 7 das posteriores a la toma de la muestra.Cmo se realiza este estudio?El objetivo es estudiar clulas de la placenta, ya que comparte la misma informacin gentica con elbebe. La toma de la muestra se realiza mediante una puncin con una aguja a travs de la pared


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abdominal. Luego de la insercin de la misma, se aspira para obtener una pequea cantidad de tejidocorinico o placentario. Todo el procedimiento se realiza bajo control ecogrfico permanente.Cules son los riesgos de este procedimiento?El riesgo de prdida del embarazo se estima en un 0.5%, es decir, 1 de cada 200 mujeres que haceneste diagnstico pierden el embarazo por la realizacin del mismo. Dicho riesgo se ha disminuido con elreposo absoluto durante las 24 horas posteriores a la realizacin del mismo.

Cul es la confiabilidad de este estudio?Los resultados tienen una certeza superior al 99 %.

AMNIOCENTESISLas indicaciones, informacin que brinda el estudio, riesgos y confiabilidad del mismo, son similares a lasdescriptas para la biopsia de vellosidades coriales.Cundo y cmo se realiza este estudio?El estudio se realiza a partir de la semana 16 y hasta la semana 20 de la gestacin. Se analizan clulasprovenientes del amnios (el saco que rodea al feto), de la piel y del tubo gastrointestinal fetal que seencuentran normalmente flotando en el lquido amnitico. Las mismas se obtienen mediante una puncintransparietoabdominal y la aspiracin de una pequea cantidad de lquido amnitico, todo realizado bajocontrol ecogrfico permanente.Cunto tiempo demoran los resultados del estudio?

La informacin que brinda este estudio puede tenerse aproximadamente a los 20 das de la toma de lamuestra.Es posible obtener informacin adicional mediante la amniocentesis?

Es posible medir ciertas sustancias en el lquido amnitico por ejemplo la Alfa-fetoprotena. Esta protenanos permite saber si el desarrollo del sistema nervioso y de la pared abdominal del feto se han producidonormalmente. Adems, se pueden realizar estudios del DNA y otras investigaciones bioqumicascomplejas que slo estn indicadas en situaciones particulares.

Estudios genticos prenatales no invasivosSon aquellos cuya realizacin no implica riesgo fetal. Dentro de ellos se encuentran:

El screening del primer trimestre del embarazo. El screening del segundo trimestre del embarazo.

Qu es un estudio de sreening?Es un estudio mediante el cual no se determina la presencia o ausencia de enfermedad sino que nossirve para identificar que embarazos se encuentran en situacin de riesgo aumentado para la presenciade una determinada malformacin o patologa fetal.1. Screening del 1er. trimestreSe realiza mediante una evaluacin ecogrfica que mide el tamao del pliegue de la nuca del fetodenominado Translucencia Nucal y la medicin de dos sustancias en una muestra obtenida medianteuna simple extraccin de sangre de la madre. Estas sustancias se denominan PAPP-A y la subunidad bde Gonadotrofina Corinica Humana. Estos datos se combinan con la edad materna y nos permitencalcular el riesgo de esa gestacin para la presencia de algunas enfermedades tales como el Sndromede Down (la presencia de un cromosoma 21 extra), el Sndrome de Edwards (la presencia de uncromosoma 18 extra), malformaciones cardiacas, digestivas, etc.El test se realiza entre las semanas 11 y 13 de la gestacin y los resultados se obtienen en

aproximadamente 7 das.La confiabilidad de este estudio se estima en un 90 %. Actualmente se est elevando esa cifra, con elagregado del estudio del hueso nasal y el ductus venoso.Qu hacer si el estudio me informa que estoy en situacin de alto riesgo?En estos casos se deben realizar estudios invasivos para confirmar o descartar la presencia de anomalafetal.2. Screening del 2do. TrimestreEste test se realiza mediante la medicin de tres sustancias en una muestra obtenida mediante unasimple extraccin de sangre materna. Las sustancias son: Alfa-fetoprotena, Estriol y la subunidad b deGonadotrofina Corinica Humana. Se debe realizar durante el segundo trimestre y permite calcular elriesgo para la presencia de Sndrome de Down, Sndrome de Edwards y defectos en el desarrollo delsistema nervioso del beb.Qu hacer si el estudio me informa que estoy en situacin de alto riesgo?

En estos casos se deben realizar estudios invasivos o ecogrficos de alta resolucin para confirmar odescartar la presencia de anomala fetal.

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