Desórdenes linfoproliferativos post trasplante

Dr. Luis Quiñiñir Salvatici // Rotación Hematología

UFRO, Abril 2013

CASO CLÍNICO

Paciente masculino 60 años Antecedente trasplante cardiaco 1994 x MCD Usuario

Ciclosporina 100 mg x 2v Azatioprina 50 mg x 2v Lovastatina 20 mg x 2 Betaplex 2,5 mg día Cardioplus 90/5 día

Derivado a policlínico hematología Marzo 2013 Historia de 2 meses evolución

Al examen físico Aumento volumen cervical mayor a izquierda con

varias adenopatías la mayor de ellas 3,5 x 3 cm, indoloras

Aumento

volumen

cervical

Síntomas B

Laboratorio 08/03/13

Leucocitos 10550 /ml

Neutrofilos 92 %

Linfocitos 5%

Hemoglobina 12 g/dl

Hematocrito 35%

Plaquetas 185,000 /ml

PTT 26,7 seg

PT 11,4 seg

INR 1,03

Frotis

Eritrocitos Normal

Leucocitos Normal

Plaquetas Normal

Laboratorio 26/03/13

Acido Urico 9,5 mg/dl

Creatinina 1,75 mg/dl

VHS 55 mm

Na 134

K 4,62

CL 103

Albumina 3,8 gr/dl (16/01/13/)

Bilirrubina T/D 0,86 / 0,38

GOT 17 U/lt

GPT 12 U/lt

Tomografía Computada

Tomografía Computada

Destaca la presencia de conglomerado de adenopatías de diverso tamaño en compartimentos lateral y vascular izquierdos del cuello, las mayores miden aprox 27 mm

Compartimentos vasculares del cuello si formaciones patológicas

Mediastino, Pulmón, Corazón y vasos Normal

Hígado, Páncreas, Riñón, Bazo Normal

Biopsia Ganglio linfático 28/01/13 Linfoadenitis crónica inespecífica con foco

necrótico

Biopsia Ganglio linfático 07/03/13 Linfoma de Hodgkin, Variedad celularidad mixta. CD (-) CD20(-) CD30(+) CD 45(-) PAX-5(-)

CD15(-)

Biopsia M.O Pendiente

Laboratorio 27/03/13

Toxoplasmosis IgG 2 UI/ml

Toxoplasmosis IgM 0,13

CMV IgG 1006,6 UI/ml

CMV IgM 1,02

PCR CMV 29 copias/ml

Epstein Barr IgG Negativo

Epstein Barr IgM Negativo

VIH Negativo

HBsAg Negativo (17/01/13)

Ig Anti HCV Negativo (17/01/13)

Ecocardiograma 26/03/13 Aorta 32 mm Aurícula izquierda 48 mm Área 26 cm2

Ventrículo izquierdo DD: 49 mm FA 38 % Septo 9 mm DS: 31 mm FE 64% P. posterior 10mm Buena función global y segmentaria

Ventrículo derecho 40 mm , buena motilidad de pared libre

Aurícula derecha 34 cm2

Válvula aortica 3 velos normales, con leve reflujo Válvula Mitral

Fina, con buena apertura y mínimo reflujo Válvula Tricúspide normal con leve reflujo PSAP 29 mm

Conclusión Paciente con trasplante cardiaco desde 1994 Adecuada función ventricular Linfoma Hodgkin

Celularidad Mixta Etapa II B CD20(-) CD30(+) IPI = 2

VEB (-) CMV (+)

Trastornos linfoproliferativos en paciente con trasplante de órgano sólido

Revisión de la literatura

Hoja de Ruta Introducción Epidemiología Patogenia/Factores de Riesgo Clínica TRATAMIENTO

Fuentes… Ensayos randomizados NO hay Series de casos Guías clínicas

Introducción Los desórdenes linfoproliferativos post

trasplante (PTLD) son proliferaciones linfoides y/o plasmocítico que ocurren en el contexto inmunosupresion.

La gran mayoría en relación a Virus Epstein Barr

Se clasifican en Lesiones precoces DLPPT polimorficos DLPPT monomórficos

Jagadeesh D, Woda BA, Draper J, Evens AM. Post transplant lymphoproliferative disorders: risk, classification, and therapeutic recommendations. Curr Treat Options Oncol 2012; 13:122

Clasificación WHO (2008)

Epidemiología Son la neoplasia más común en relación a

trasplante de órgano sólido*. En trasplante de corazón se describe

incidencia de 2 a 6% a 5 años.

HazemA. H. Ibrahim, Posttransplant Lymphoproliferative Disorders Advances in Hematology Volume 2012, Article ID 230173

Patogénesis

VEB

Inmunosupresión

Función linfocitos T

Alteraciones genéticas

Factores ambientales

HazemA. H. Ibrahim, Posttransplant Lymphoproliferative Disorders Advances in Hematology Volume 2012, Article ID 230173

Factores de riesgo Grado inmunosupresión

Mayor riesgo constituye dentro del primer año Mayor incidencia en trasplante cardiaco

Incidence of non Hodgkin lymphoma in transplant recipients

Opelz, G, Henderson, R, for the Collaborative Transplant Study, Lancet 1993; 342:1514.

Factores de riesgo Virus Epstein Barr

Infección por VEB produce activación policlonal de linfocitos B

Linfocitos T regulan la respuesta inmunológica frente al virus

Existen latencia linfocitos B infectados

Mayor frecuencia de mRNA del virus en pacientes que desarrollan DLPPT

Mayor riesgo en aquellos receptores VEB (-) y donador VEB (+)

Randhawa PS, Jaffe R, Demetris AJ, et al. Expression of Epstein-Barr virus-encoded small RNA (by the EBER-1 gene) in liver specimens from transplant recipients with post-transplantation lymphoproliferative disease. N Engl J Med 1992; 327:1710.

Clínica Dependiendo de tipo y localización

FiebrePerdida de peso

Fatiga Adenopatías

Visceromega

lia

Tratamiento

Erradicación

del tumor

Preservar

función del

injerto

Tratamiento; Herramientas

Quimioterapia

Anticuerpos

monoclonales

Radioterapia

DISMINUCIÓN

INMUNOSUPRESORES

Antivirales

Cirugía

Disminución inmunosupresores Objetivo es que huésped recupere

reconocimiento inmunológico natural y controle las celulas B infectadas.

Se ha descrito regresión de las lesiones 23 a 86%

Riesgo de rechazo

Tsai DE, Hardy CL, Tomaszewski JE, et al. Reduction in immunosuppression as initial therapy for posttransplant lymphoproliferative disorder: analysis of prognostic variables and long-

term follow-up of 42 adult patients. Transplantation 2001; 71:1076.

Estudio descriptivo 162 pacientes con trasplante órgano sólido

entre 1988 y 2008

Reducción inmunosupresión Suspensión Micofenolato y Azatioprina

Reducción inhibidores calcineurina y esteroides En caso trasplante corazón y pulmon: Tacrolimus 4 a 8 ng/ml «Reglas similares se utilizaron en pacientes con

ciclosporina»

Eficacia

Seguridad

5 pacientes con trasplante de riñón y 1 paciente con trasplante de pulmón necesitaron nuevo trasplante

Estudio descriptivo 274 pacientes con trastornos

linfoproliferativos posterior a trasplante cardiaco

Experience with 274 cardiac transplant recipients with posttransplant lymphoproliferative disorder: a report from the Israel Penn International Transplant Tumor Registry. Transplantation. 2004 Dec

15;78(11):1676-82

Experience with 274 cardiac transplant recipients with posttransplant lymphoproliferative disorder: a report from the Israel Penn International Transplant Tumor Registry. Transplantation. 2004 Dec

15;78(11):1676-82

Experience with 274 cardiac transplant recipients with posttransplant lymphoproliferative disorder: a report from the Israel Penn International Transplant Tumor Registry. Transplantation. 2004 Dec

15;78(11):1676-82

Sobrevida

Patient survival after PTLDdiagnosis was 45%, 33%, 30%, and 13% at 1, 3, 5, and 10 years

Experience with 274 cardiac transplant recipients with posttransplant lymphoproliferative disorder: a report from the Israel Penn International Transplant Tumor Registry. Transplantation. 2004 Dec

15;78(11):1676-82

Experience with 274 cardiac transplant recipients with posttransplant lymphoproliferative disorder: a report from the Israel Penn International Transplant Tumor Registry. Transplantation. 2004 Dec

15;78(11):1676-82

GUIAS CLÍNICAS

Paya CV, et al. Epstein-Barr virus-induced posttransplant lymphoproliferative disorders. ASTS/ASTP EBV-PTLD task force and the mayo clinic organized international consensus

development meeting. Transplantation. 1999;68:1517–25.

2010 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 149, 693–705

Reducción inmunosupresión

2010 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 149, 693–705

Radioterapia y Cirugía

2010 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 149, 693–705

Quimioterapia

2010 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 149, 693–705

Linfoma Hodgkin

2010 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 149, 693–705

Antraciclinas efectivas contra PTLD pero relativamente contraindicadas en disfunción ventricular

En pacientes alto riesgo en cuales se quiera evitar antraciclinas (CHOP) el régimen alternativo debería incluir un platino.

Otra opción es omitir antraciclinas (Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona) considerando son menos eficaces.

2010 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 149, 693–705

En pacientes con trasplante cardiaco la fracción de eyección es usualmente normal No refleja totalmente sensibilidad a antraciclinas

Si antraciclinas se consideran necesarias, se sugiere utilizar dosis reducidas

2010 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 149, 693–705

OTRO CASO CLÍNICO

Paciente 62 años Linfoma 20 años post

transplante Celulas B grandes

CD20(+) Negativo para DNA VEB

Usuario azatioprina, prednisona y ciclosporina Testeo molecular «Allomap» con bajo riesgo rechazo Se suspendió azatioprina, se mantuvo ciclosporina (<150) y

prednisona en mismas dosis. Quimioterapia:

Uso Rituximab con inadecuada respuesta Luego 5 ciclos 5-CHOP Cursó con pancitopenia y sd lisis tumoral Posteriormente terapia mantenimiento con Rituximab con

remisión de la enfermedad

Desórdenes linfoproliferativos post trasplante

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN