REGISTRO DE NEOPLASIAS MIELOIDES RELACIONADAS

CON EL TRATAMIENTO

Código: t-SMD/LAM Galicia

Versión: 31 de Julio de 2.010

1. RESUMEN

1.1 Identificación del promotor: Asociación Gallega de Hematología y Hemoterapia

1.2 Título del estudio: Registro gallego de neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento.

1.3 Código del protocolo: t-SMD/LAM Galicia

1.4 Investigador principal y coordinador:

Dra. Esperanza Lavilla Rubira

Servicio de Hematología

Hospital Xeral

C/ Severo Ochoa s/n

27004 Lugo

1.5 Tipo de Centros donde se prevé realizar el estudio: El estudio se llevará a cabo en los

hospitales de la Comunidad Autónoma de Galicia.

1.6 CEIC que lo evalúa: El estudio será sometido a la evaluación del CEIC regional de Galicia

(SERGAS).

1.7 Objetivo principal: Conocer la prevalencia y evolución de las neoplasias mieloides

relacionadas con el tratamiento (t-SMD/LAM).

1.8 Diseño: Estudio multicéntrico, epidemiológico, prospectivo y descriptivo.

1.9 Enfermedad en estudio: Neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento.

1.10 Población en estudio: Pacientes que desarrollan neoplasia mieloide tras tratamiento

citotóxico.

1.11 Datos del tratamiento objeto de estudio: Al tratarse de un estudio epidemiológico

descriptivo se recogerán los datos sobre el tratamiento y evolución de los pacientes según práctica

clínica habitual.

1.12 Calendario: Se prevé el siguiente calendario

- Presentación del estudio al CEIC Agosto 2010

- Periodo de inclusión Septiembre 2010 – Septiembre 2013

- Periodo de seguimiento Hasta Septiembre 2015

- Cierre de la base de datos Octubre 2015

- Informe final Diciembre 2015

La duración estimada del estudio será de aproximadamente 64 meses, incluyendo periodo de

reclutamiento, seguimiento y análisis de los datos. No obstante, estos tiempos podrán verse

modificados por los plazos del proceso admistrativo de puesta en marcha del estudio.

1.13 Financiación: La AGHH (Asociación Gallega de Hematología y Hemoterapia) garantiza la no

interferencia en los procesos de selección de los casos, análisis de la información y/o presentación

de resultados, o cualquier otro proceso que pueda incidir en los resultados del estudio. La

financiación será en todo caso independiente de los resultados del estudio.

Dado que no se aplica a los pacientes ninguna intervención diagnóstica, terapeútica o de

seguimiento fuera de la práctica clínica habitual, el estudio no implica ningún gasto extraordinario

para el investigador o el centro que no sea la dedicación del investigador a cumplimentar la

información requerida en el cuaderno de recogida de datos (CRD).

2. INFORMACION GENERAL

2.1 Identificación del estudio

2.1.1 Título del estudio: Registro gallego de neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento.

2.1.2 Código del protocolo: t-SMD/LAM Galicia

2.1.3 Tipo de estudio: Estudio multicéntrico, epidemiológico, prospectivo y descriptivo.

2.2 Datos sobre el promotor: Asociación Gallega de Hematología y Hemoterapia

2.3 Datos sobre los investigadores y colaboradores: El estudio se llevará a cabo en el ámbito

hospitalario, en aproximadamente 10 centros de la Comunidad Autónoma de Galicia.

2.4 Duración prevista:

Se prevé el siguiente calendario

- Presentación del estudio al CEIC Agosto 2010

- Periodo de inclusión Septiembre 2010 – Septiembre 2013

- Periodo de seguimiento Hasta Septiembre 2015

- Cierre de la base de datos Octubre 2015

- Informe final Diciembre 2015

3. JUSTIFICACIÓN

Las neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento (t-SMD/LAM) constituyen una

entidad propia reconocida por la clasificación OMS 2008 (“Therapy-related myeloid neoplasms”).

Abarcan tanto síndromes mielodisplásicos (SMD) como leucemia mieloblástica aguda (LAM) y

entidades mixtas mielodisplasia / mieloproliferativo (SMD/MPN), fundamentalmente leucemia

mielomonocítica crónica, que ocurren como complicación tardía de la quimio y/o radioterapia.

Deben distinguirse de la LAM secundaria que ocurre como evolución de un SMD o SMPc

previos, cuyo curso clínico es diferente.

Su incidencia va en aumento por el envejecimiento de la población y la mayor

supervivencia tras los tratamientos antineoplásicos, suponiendo entre un 10-20% del total de

SMD/LAM. Aunque el riesgo es muy variable según la enfermedad y el tratamiento recibido, se

estima en un 1% anual entre los 2 y 5 años de finalizar el tratamiento, y hay que destacar que

aparece también en enfermedades no neoplásicas, fundamentalmente reumatológicas o post-

trasplante de órganos sólidos.

En cuanto a la etiolopatogenia, hay que destacar que su aparición está condicionada por dos

factores:

1- Daño celular por citotóxicos, que ocasiona generalmente mutaciones en cadena hasta el

desarrollo del clon neoplásico.

2- Predisposición individual por polimorfismos genéticos, tanto en lo que se refiere al

metabolismo de las drogas (citocromos, conjugación), como en lo referente a los

mecanismos de reparación de DNA.

Clásicamente se distinguen dos subtipos de t-SMD/LAM según los agentes causales:

1- Tras alquilantes y/o radioterapia, el más frecuente. Tiene un periodo de latencia largo (5 –

10 años) y suele debutar como SMD con citopenias y displasia multilínea, encontrándose en la

citogenética pérdida de material genético, sobre todo afectando a los cromosomas 5 y/o 7. Su riesgo

aumenta con la edad.

2- Tras inhibidores de la topoisomeras II (epipodofilotoxinas, antraciclinas), con un periodo

de latencia más corto (2 -3 años) y sin relación con la edad. Debuta en fase leucémica con

frecuentes traslocaciones balanceadas, sobre todo afectando a 11q23 (MLL) y 21q22

(RUNX1/AML1).

Sin embargo, esta distinción es de escasa utilidad clínica pues las mayoría de los pacientes

han recibido fármacos de los dos grupos y porque existen otros implicados (pe antimetabolitos).

Además, existen determinadas asociaciones que parecen incrementar el riesgo de desarrollo de t-

SMD/LAM: esquema combinado RFC en LNH; trasplante autólogo en LNH, pero no en mieloma,

G-CSF en profilaxis primaria de neutropenia en carcinoma de mama….

El diagnóstico y pronóstico de las neoplasias mieloides se sustentan sobre dos pilares: el

análisis morfológico e inmunofenotípico y el análisis citogenético y molecular. Las series más

amplias publicadas en t-SMD/LAM son retrospectivas y analizan estas características (Singh, 2007;

Schoch, 2004):

- Morfología: no está relacionada con la evolución ni el pronóstico. A pesar de que hasta el

50% de los pacientes con t-SMD tienen menos de un 5% de blastos en médula ósea, la

supervivencia es igual e inferior al año para todos los grupos de pacientes: t-SMD vs t-LAM; <5%

vs > 5% de blastos; distintos subgrupos morfológicos de SMD.

- Citogenética: es patológica en al menos el 90% de los pacientes, ya sea en forma de

pérdidas de material genético (cromosomas 5 y/o 7) o de traslocaciones balanceadas. Hay que

destacar que el cariotipo es complejo en el 48% de los casos, y de riesgo intermedio/desfavorable en

el 70-80 % de los pacientes. Además, la citogenética mantiene su valor pronóstico de forma similar

a como lo hace en los SMD y LAM de novo.

Así, y como es conocido, la evolución de los pacientes con t-SMD/LAM es muy mala, con

una mediana de supervivencia de 10 -11 meses independientemente del diagnóstico morfológico.

En este pronóstico ominoso influyen varios factores:

- La actividad persistente de la neoplasia primaria

- Mayor toxicidad del tratamiento condicionada por el daño orgánico producido por la

terapia previa, la peor reserva medular y daño del estroma por los

citotóxicos/radioterapia recibidos, y la inmunosupresión prolongada que favorece los

problemas infecciosos.

- Quimiorresistencia primaria, tal como se demuestra por los estudios de resistencia a

drogas (p-glicoproteína) y datos de citogenética.

Los resultados que ofrecen los distintos tratamientos son difíciles de interpretar, ya que la

mayoría de los pacientes se excluyen de los ensayos clínicos, se agrupan con las LAM secundarias

y en muchos casos no reciben tratamiento específico salvo que se programe un trasplante.

La quimioterapia estándar con idarrubicina y citarabina en t-LAM obtiene una tasa de

remisión completa del 20-50%, con una tasa de recaídas alta, la única opción curativa es el

trasplante. Los datos de los registros (CIBMTR; EBMT) ofrecen una supervivencia a 5 años del 35

% tanto para autólogo como alogénico, a costa de una tasa de recaídas del 58 % en el primer caso, y

de una mortalidad tóxica del 40 % en el segundo. No existe ningún dato en la literatura sobre

trasplante no mieloablativo.

Con una aproximación agresiva, los pacientes < 65 años y con cariotipo favorable tienen un

pronóstico mejor, llegando a igualar al de LAM de novo en el caso de t(15;17) e inv16, y siendo

ligeramente inferior en el caso de t(8;21).

En el resto de los pacientes se justifica el uso de tratamientos experimentales, como los

agentes hipometilantes, inhibidores de histona deacetilasa y moduladores de p-glicoproteína. Cabe

destacar la comunicación del grupo francés en ASH 2009, de tratamiento de 138 pacientes con

LMA con 5-azacitidina. De ellos, el 22% eran t-LMA, obteniendo un 21% de remisiones completas

y sin diferencias respecto a LAM de novo, con una supervivencia de 10.2 meses y menor toxicidad

que el tratamiento más intensivo.

A la vista de estos datos se propone la elaboración de un registro prospectivo de t-

SMD/LAM con el objetivo de evaluar su prevalencia, realizar estudios epidemiológicos y

evolutivos, así como almacenar muestras biológicas con el objetivo de completar estudios sobre los

mecanismos implicados en su etiopatogenia.

4. BIBLIOGRAFÍA

WHO classification of haematopoietic and lymphoid tissues, 4th

Edition, 2008.

LA Godley, RA Larson. Therapy-related myeloid leukaemia. Semin Oncol, 2008; 35 (4): 418 - 429.

SM Smith, MM LeBeau, D Huo et al. Clinical-cytogenetic associations in 306 patients with

therapy-related myelodysplasia and myeloid leukaemia: the University of Chicago series. Blood,

2003; 102: 43 – 52.

C Schoch, W Kern, S Schnitger, W Hiddemann, T Haferlach. Karyotype is an independent

prognostic parameter in therapy-related acute myeloid leukaemia: an analysis of 93 patients with t-

AML in comparison to 1091 patents with de novo AML. Leukemia, 2004; 18: 120 - 125.

G Leone, L Pagano, D Ben-Yehuda, MT Voso. Therapy-related leukaemia and myelodisplasia:

susceptibility and incidence. Haematologica, 2007; 92 (10): 1389 -1398.

ZN Singh, D Huo, J Anastasi et al. Therapy-related myelodysplastic syndrome. Morphologic

subclassification may not be clinically relevant. AmJClin Pathol, 2007; 127: 197 – 205.

G Borthakur, EE Estey. Therapy-related acute myelogenous leukaemia and myelodysplastic

syndrome. Current Oncology Reports, 2007; 9: 373 – 377.

A Abdelhameed, GR Pond, N Mitsakakis et al. Outcome of patients who develop acute leukaemia

or myelodysplasia as a second malignancy after solid tumors treated surgically or with strategies

that include chemotherapy and/or radiation. Cancer, 2008; 112: 1513- 1521.

N Kröger, R Brand, A van Bieen et al. Autologous stem cell transplantation for therapy-related

acute leukaemia and myelodysplastic syndrome. Bone Marrow Trasplantation, 2006; 37: 183 - 189.

N Kröger, R Brand, A van Biezen e al. Risk factors for therapy-related myelodysplastic syndrome

and acute myeloid leukaemia treated with allogeneic stem cell transplantation. Haematologica,

2009; 94 (4): 542 – 549.

MR Litzow, S Tarima, WS Perez et al. Allogeneic transplantation for therapy-related

myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia. Blood, epub Dec 23, 2009

5. OBJETIVOS

5.1 Objetivo principal

Elaborar un registro prospectivo de neoplasias mieloides secundarias al tratamiento en el ámbito de

la Comunidad Autónoma de Galicia.

5.2 Objetivos secundarios

- Determinar la prevalencia de la enfermedad en nuestro medio.

- Inferir la incidencia y riesgo a partir de los datos epidemiológicos y de registros de tumores.

- Analizar el pronóstico con el tratamiento habitual, así como factores de riesgo.

- Disponer de muestras biológicas para futuros análisis de factores de riesgo (mutaciones

específicas, predisposición individual).

6. FUENTE DE INFORMACIÓN Y ÁMBITO

La fuente de información será en todos los casos la historia clínica de los pacientes que hayan

otorgado su consentimiento para la utilización de sus datos y el almacenamiento de muestras.

El ámbito de desarrollo del estudio son los Servicios de Hematología de hospitales de la Comunidad

Autónoma de Galicia, recogiéndose las condiciones de actuación médica según práctica clínica

habitual. En ningún caso se realizarán evaluaciones o pruebas extraordinarias, que no formen parte

de la práctica clínica habitual en el seguimiento de estos pacientes.

7. DISEÑO DEL ESTUDIO

7.1 Tipo de estudio

Estudio multicéntrico, epidemiológico, prospectivo y descriptivo.

7.2 Definición de la población

7.2.1 Criterios de inclusión

- Pacientes diagnosticados de Síndrome mielodisplásico o Leucemia aguda mieloblástica tras haber

sido expuesto a quimio y/o radioterapia o agentes leucemógenos por:

- Neoplasias hematológicas

- Neoplasias no hematológicas

- Enfermedades no neoplásicas

-Firma de consentimiento informado para la recogida de datos y el almacenamiento de muestras

biológicas (médula ósea, sangre periférica).

7.2.2 Criterios de exclusión:

- Pacientes diagnosticados de LAM ó SMD de novo

- Pacientes diagnosticados de LAM secundaria a SMD ó SMPc

- Pacientes con deterioro cognitivo que impida la comprensión de lo redactado en el consentimiento

informado.

7.3 Criterios de retirada

El paciente se considerará incluido en el estudio cuando, cumpliendo con los criterios de selección,

otorgue su consentimiento informado y se registren los datos correspondientes en el CRD.

El participante podrá revocar en cualquier momento su consentimiento para formar parte del

estudio, así como la utilización de sus datos en el análisis, sin justificar su decisión, y sin que por

ello se derive responsabilidad ni perjuicio alguno. Así mismo, podrá revocar su consentimiento para

el almacenamiento de muestras biológicas y su posterior análisis fuera de las pruebas consideradas

imprescindibles para el correcto diagnóstico y tratamiento de su enfermedad.

No obstante, los datos o motivos por los cuales cualquier paciente interrumpa prematuramente el

estudio deben ser recogidos en el CRD.

7.4 Periodo de observación

La duración del seguimiento del estudio se estima en 24 meses, con visita basal al diagnóstico,

visitas semestrales de evaluación de respuesta tras el tratamiento, y visita final para evaluar la

duración de respuesta y supervivencia.

7.5 Descripción del tratamiento y exposición

Al tratarse de un registro, se recogerán datos de factores de riesgo, tratamiento recibido según

práctica clínica habitual, toxicidad, respuesta y seguimiento, pero el tratamiento no es en ningún

momento el factor principal investigado.

7.6 Determinación del tamaño de la muestra

Puesto que el objetivo principal del estudio es la elaboración de un registro, deberán incluirse todos

los casos que cumplan los criterios de inclusión durante el periodo establecido (36 meses); a partir

de ahí se cumplirán los objetivos secundarios.

Aunque los datos que aporta la bibliografía sobre incidencia esperable son muy variables y en la

mayoría de los casos sesgados, en nuestra experiencia creemos que es factible la inclusión de 80 -

100 casos en este periodo.

8. VARIABLES E INSTRUMENTOS DE MEDIDA

Todas las variables descritas a continuación se recogerán de la historia clínica del paciente:

1- Características demográficas

2- Antecedentes familiares

3- Datos de la enfermedad primaria (retrospectivo)

- Tipo de enfermedad

- Tratamiento recibido, con especial atención a dosis y forma de administración

- Hemograma pre y post- tratamiento.

- Toxicidad del tratamiento:

Hematológica

No hematológica

- Respuesta al tratamiento

2- Diagnóstico de neoplasia mieloide

- Tiempo de latencia

- Estado general (ECOG)

- Comorbilidades

- Hemograma

- Función renal y hepática

- Diagnóstico morfológico (OMS) e inmunofenotipo

- Citogenética / FISH / Biología molecular

- Indices de riesgo (SMD)

3- Evolución

- Tratamiento recibido

- Respuesta al tratamiento

- Toxicidad

- Supervivencia

9. ANALISIS ESTADISTICO

Una vez finalizado el estudio se procederá al cierre de la base de datos.

La propuesta de métodos de análisis estadístico que se muestra a continuación, constituye

una síntesis de los métodos a emplear sobre los datos recogidos, para dar respuesta a los objetivos

del estudio.

Se hará una descriptiva general de las variables incluidas en el estudio. Se presentarán las

distribuciones de frecuencias absolutas y relativas de las variables cualitativas, así como las

medidas de tendencia central y dispersión (media desviación típica, mediana, mínimo y máximo) de

las variables cuantitativas. Se presentarán los intervalos de confianza al 95% para las principales

variables cuantitativas de resultados asociadas al objetivo principal y las principales variables

secundarias.

No se imputarán los datos en ausencia y se dejarán como perdidos. De resultar de interés algún

subgrupo en particular de pacientes, podrán realizarse los sub-análisis para estos grupos en

correspondencia con los análisis planteados para la población general.

Para la realización del análisis se utilizará el software SPSS Versión 13.0, los test de hipótesis que

se realicen serán en todos los casos bilaterales y con un nivel de significación de 0,05. Para las

variables que no resulten ajustarse a la distribución normal (o paramétrica) se utilizarán los test de

hipótesis de Mann Whitney (para datos no pareados) o de Wilcoxon (para datos pareados). En el

análisis de las tablas de contingencia así como para la comparación de proporciones y/o

distribuciones de frecuencias se utilizará el test de chi- cuadrado (o el exacto de Fischer cuando

proceda).

10. ASPECTOS ETICOS

10.1 Consideraciones generales

El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los requerimientos expresados en las normas

internacionales relativas a la realización de estudios epidemiológicos, recogidas en las International

Guidelines for Ethical Review of Epidemiological Studies (Council for the International

Organizations of Medical Sciences –CIOMS-, Ginebra, 1991), así como la Declaración de Helsinki

(revisión de Seúl, Octubre de 2008). Ésta define los principios que deben ser respetados

escrupulosamente por todas las personas implicadas en esta investigación.

El tratamiento, la comunicación y la cesión de los datos de carácter personal de todos los sujetos

participantes se ajustará a lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de

protección de datos de carácter personal.

10.2 Evaluación beneficio-riesgo

El presente estudio no genera ningún riesgo al paciente, ya que su diseño es epidemiológico,

retrospectivo y no obliga a la prescripción de ningún fármaco determinado, ni a realizar ningún

procedimiento diagnóstico o terapéutico; se limita a una recogida de datos. El beneficio que recibe

el paciente se debe a las condiciones propias de su tratamiento, que es independiente del estudio, y

que forma parte de la práctica habitual del médico que esta formando parte del presente estudio.

Así mismo, las muestras biológicas que se van a guardar se obtienen simultáneamente con las que

se extraen al paciente durante los estudios diagnósticos ordinarios necesarios.

10.3 Hoja de información y formulario de consentimiento

Cuando se desee invitar a participar en el estudio a un paciente se le entregará, al paciente y/o

representantes legales, un documento escrito denominado “hoja de información al paciente” que

contendrá la información relevante y necesaria para que puedan decidir la participación en el

estudio, tal como se presenta en el Anexo 5 de este protocolo. El investigador deberá informar al

paciente sobre la naturaleza voluntaria de su participación y que no supone ningún cambio ni en su

tratamiento ni en su atención médica respecto a los que recibiría de no participar; contestará a sus

dudas y preguntas y de acuerdo con la normativa vigente obtendrá el consentimiento del sujeto o en

su defecto, de un testigo imparcial, en cuyo caso firmará el consentimiento informado oral ante

testigos. El sujeto expresará su consentimiento por escrito o en su defecto de forma oral ante

testigos independientes del equipo investigador.

Deberá aclararse completa e inequívocamente que el paciente y/o representantes legales son libres

de rechazar la participación en el estudio y que pueden revocar su consentimiento en cualquier

momento y por cualquier razón, sin que se derive para el paciente perjuicio alguno, ni se le niegue

tratamiento o seguimiento clínico por parte del investigador. Los investigadores deberán conservar

el consentimiento informado firmado en un archivo y deberán documentarlo en el cuaderno de

recogida de datos y en los registros médicos de los pacientes.

10.4 Confidencialidad de los datos

Con el fin de garantizar la confidencialidad de los datos del estudio, sólo tendrán acceso a los

mismos, el promotor y/o sus representantes, el investigador y su equipo de colaboradores, el Comité

Ético de Investigación Clínica y las autoridades sanitarias pertinentes.

El contenido del cuaderno de recogida de datos, así como la base de datos donde se registre la

información serán anónimos, y estarán protegidos de usos no permitidos por personas ajenas a la

investigación y, por tanto, serán considerados estrictamente confidenciales.

Las muestras biológicas se almacenarán en la Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica de

forma codificada durante el periodo del estudio; esto es, mediante un código que identifica al

paciente; esta información está a cargo del investigador principal y sólo pueden acceder a ella los

miembros del equipo investigador y las autoridades sanitarias en el ejercicio de sus funciones. La

persona responsable de la custodia será la Dra. Teresa González Martínez. Posteriormente se

conservarán durante 5 años de forma anonimizada, esto es sin que en ningún caso pueda

identificarse al paciente del que se obtuvieron. Cualquier estudio que se realice sobre estas muestras

fuera del considerado habitual para el diagnóstico y tipificación de la enfermedad deberá ser

aprobado por un Comité de Etica e Investigación oficialmente acreditado para su realización.

10.5 Interferencia con los hábitos de prescripción del médico.

El proyecto aquí planteado no interfiere en ningún caso con los hábitos de prescripción del médico,

ya que se limita a una recogida de datos de pacientes en los que el médico seguirá su criterio clínico

en el tratamiento y seguimiento del paciente, siguiendo los cauces habituales de la práctica clínica

habitual.

Antes de aceptar y firmar el compromiso del investigador, los profesionales participantes deberán

asegurarse de que su participación en el estudio no interfiere con sus hábitos de prescripción ni sus

cometidos asistenciales.

11. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

11.1 Plan de trabajo

A cada paciente que se le proponga entrar en el estudio se le entregará un documento escrito

denominado “Hoja de información al paciente”. No se incluirá a ningún paciente en el estudio hasta

que éste haya sido debidamente informado por el investigador y haya otorgado su consentimiento

informado por escrito u oral ante testigos.

El estudio se desarrolla mediante la cumplimentación de un cuaderno de recogida de datos que

recoge toda la información disponible consignada en la historia clínica. El estudio consta de visita

basal, visitas de seguimiento y visita final. En la visita basal se recogerán los datos del paciente, de

la enfermedad primaria y de la secundaria. En las visitas de seguimiento cada seis meses se

registrará la decisión terapéutica del médico y la respuesta y tolerancia al tratamiento. En la visita

final se registrará la situación del paciente al finalizar el seguimiento.

En todo caso la información recogida no incluirá datos que permitan conocer la identidad del

paciente. Los pacientes incluidos en cada centro llevarán una numeración correlativa, comenzando

con el número 1.

La recogida de datos se realizará mediante un sistema recogida de datos en papel, tal y como se

describe en el apartado 11.2.

Además, en el momento del diagnóstico y tras la obtención del consentimiento informado, se

remitirán muestras biológicas a la Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica, donde se

conservarán para futuros estudios. La muestra irá identificada con el mismo código del paciente.

11.2 Descripción de los periodos del estudio

.

Visita basal: Al diagnóstico

Se registrarán los siguientes datos, obtenidos en base a su práctica clínica habitual:

- Características demográficas (edad, sexo, raza).

- Datos antropométricos (peso, talla).

- Antecedentes personales

- Antecedentes familiares de neoplasia

- Datos del diagnóstico de la enfermedad primaria, así como de su tratamiento y la toxicidad

del mismo.

- Síntomas vinculados a la enfermedad

- ECOG

- Datos del diagnóstico de la neoplasia mieloide.

Visitas de seguimiento semestrales

Se registrará la decisión de tratamiento efectuada, en base a la práctica clínica habitual, y la

situación del paciente de forma semestral, registrándose:

- Tipo de tratamiento

- Respuesta

- Toxicidad

Visita final:

Se registrará la situación del paciente al finalizar el estudio.

11.2 Proceso y almacenamiento de datos

El registro de datos del estudio será realizado mediante un cuaderno de recogida de datos en papel.

Todos los datos se almacenarán, garantizando la confidencialidad, seguridad y autenticidad de los

mismos.

Las correcciones en los cuadernos de recogida de datos se efectuarán, cuando sea necesario, por los

propios investigadores. Una vez se hayan hecho las comprobaciones pertinentes de los datos

recogidos se procederá al análisis de datos. Los datos finalmente registrados en la base de datos

central serán propiedad del promotor.

11.3 Procedimiento de identificación y almacenamiento de muestras.

Al diagnóstico se remitirán a la Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica las siguientes

muestras:

- Médula ósea en heparina

- Sangre periférica en EDTA (10 ml.)

- Cuatro hisopos de mucosa oral

Todas las muestras irán identificadas con el código del paciente; allí se les asignará otra

codificación por números correlativo desde el 1 (t-SMD/LAM 1, t-SMD/LAM 2, …) para su

almacenamiento, destruyéndose la información que permite asignar el código del paciente a la

muestra al finalizar el estudio, y las muestras se destruirán 5 años más tarde.

11.4 Procedimientos de comunicación de reacciones adversas

Se recuerda a los investigadores su obligación de notificar las reacciones adversas de las que tengan

conocimiento al Centro de Farmacovigilancia de su Comunidad Autónoma, a través del sistema de

tarjeta amarilla según la legislación vigente del Real Decreto 1344/2007.

11.5 Informes de seguimiento y final

No se prevé la realización de análisis intermedios.

El cierre definitivo del estudio se realizará una vez que el último paciente del estudio cumpla el

periodo de seguimiento. Una vez completados los cuadernos de recogida de datos, se revisará la

base de datos. Tras el cierre de la base de datos se realizará un informe final en el cual se

presentarán los resultados del análisis de los datos.

Este informe deberá corresponder con las fechas previstas en el calendario.

11.6 Condiciones de publicación

Toda la información relacionada con el estudio es considerada confidencial y propiedad del

promotor hasta su publicación. El investigador acepta mantener esta información de forma

confidencial, y no utilizarla para ningún otro propósito sin la autorización escrita del promotor.

Una vez que el estudio haya finalizado y se haya realizado el informe estadístico, éste será la base

para la elaboración de los manuscritos que se deseen publicar en revistas médicas.

Respecto a las condiciones de comunicación y publicación de resultados, se observarán las

siguientes normas:

- La publicación del estudio se realizará en revistas científicas y con mención de los Comités

Éticos de Investigación Clínica correspondientes.

- El orden de autores en las publicaciones será el siguiente: primero el investigador principal

del estudio y después el resto de investigadores en orden de aparición según el número de pacientes

reclutados.

- Se mantendrá en todo momento el anonimato de los casos incluidos en el estudio.

- Los resultados o conclusiones de este estudio clínico se comunicarán prioritariamente en

publicaciones científicas antes de ser divulgados al público no sanitario.

11.7 Responsabilidades del promotor

Las responsabilidades del promotor del estudio son:

- Firmar con el investigador coordinador el protocolo y cualquier modificación del mismo.

- Suministrar a los investigadores el protocolo a estudiar.

- Remitir el protocolo a un CEIC.

- Presentar el protocolo del estudio y el informe final en los plazos establecidos y

comunicar, en su caso, la interrupción y las razones de la misma.

- Respetar la confidencialidad de los datos de los sujetos participantes en el estudio.

- Facilitar las auditorias y las inspecciones de las autoridades sanitarias.

- Identificar las fuentes de financiación del estudio.

11.8 Responsabilidades del investigador principal

Las responsabilidades del investigador coordinador del estudio son:

- Firmar el protocolo y cualquier modificación del mismo junto con el promotor.

- Saber responder de los objetivos, metodología básica y significado de los resultados del

estudio.

- Co-responsabilizarse con el promotor de la elaboración de los informes de seguimiento y

finales.

- Contribuir a difundir los resultados del estudio, en colaboración con el promotor.

- No firmar ningún contrato que contenga cláusulas de secreto sobre eventuales resultados

del estudio, ni comprometerse a no difundir los hallazgos de la investigación, evitando en todo caso

poner a riesgo la integridad del estudio (por ejemplo, por la publicación de resultados parciales de

un investigador o un centro).

11.9 Responsabilidades del investigador

Las responsabilidades del investigador en cada centro participante serán:

- Firmar el protocolo y cualquier modificación del mismo. La firma del protocolo supone la

aceptación de todos los términos descritos en él.

- Informar a los sujetos de investigación y obtener su consentimiento.

- Recoger, registrar y notificar los datos de forma correcta respondiendo de su actualización

y calidad ante las auditorias oportunas.

- Respetar la confidencialidad de los datos de los sujetos participantes en el estudio.

- Saber responder de los objetivos, metodología básica y significado de los resultados del

estudio ante la comunidad científica y profesional.

ANEXO 1. CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS

Se adjunta en documento aparte.

ANEXO 2. COMPROMISO DEL INVESTIGADOR PRINCIPAL - COORDINADOR

D.

del Servicio:

del Centro:

Hace constar:

Que conoce el protocolo del estudio “Registro gallego de neoplasias mieloides relacionadas

con el tratamiento”, código t-SMD/LAM-Galicia, cuyo promotor es la Asociación Gallega de

Hematología y Hemoterapia, en su versión final de 31 de Julio de 2010.

Que dicho estudio respeta las normas éticas aplicables a este tipo de estudios de

investigación

Que participará como investigador principal en el mismo

Que cuenta con los recursos materiales y humanos necesarios para llevar acabo el estudio,

sin que esto interfiera con la realización de otros estudios ni con las otras tareas profesionales

asignadas

Que se compromete a cumplir el protocolo presentado por el promotor y aprobado por el

Comité Ético de Investigación Clínica de Galicia en todos sus puntos, así como las sucesivas

modificaciones autorizadas por este último

Que respetará las normas éticas y legales aplicables, en particular la Declaración de Helsinki

y el Convenio de Oviedo y seguirá las Normas de Buena Práctica en investigación en seres

humanos en su realización

Que notificará al CEIC que aprobó el estudio datos sobre el estado del mismo a su

finalización

Que los investigadores colaboradores necesarios son idóneos.

En , a de de

Fdo.

ANEXO 2. COMPROMISO DEL INVESTIGADOR

Don: _________________________________________________________________________

del servicio de Hematología _______________________________________________________

del centro _____________________________________________________________________

Hace constar:

Que ha evaluado el protocolo del estudio “Registro gallego de neoplasias mieloides

relacionadas con el tratamiento”, código t-SMD/LAM-Galicia, cuyo promotor es la

Asociación Gallega de Hematología y Hemoterapia, en su versión final de 31 de Julio de

2010 y acepta participar como investigador en este estudio.

Que cuenta con los recursos materiales y humanos necesarios para llevar a cabo el estudio,

sin que ello interfiera en la realización de otro tipo de estudios ni en otras tareas que tiene

habitualmente encomendadas.

Que se compromete a que cada sujeto sea tratado y controlado siguiendo lo establecido en el

protocolo con dictamen favorable por los Comités Éticos de Investigación Clínica.

Que respetará las normas éticas y legales aplicables a este tipo de estudios y seguirá las

normas de buena práctica clínica en su realización.

En , a de de

Fdo.

ANEXO 4. CONFORMIDAD DEL CEIC

Se incluirá una vez se obtenga

ANEXO 5. HOJA DE INFORMACION AL PACIENTE

REGISTRO DE NEOPLASIAS MIELOIDES RELACIONADAS

CON EL TRATAMIENTO

PROMOTOR: Asociación Gallega de Hematología y Hemoterapia (AGHH)

INVESTIGADOR: Esperanza Lavilla Rubira. Servicio de Hematología. Hospital Xeral. Lugo.

CODIGO: t-SMD/LAM Galicia

VERSION: 31 de Julio de 2010

Este documento tiene por objeto ofrecerle información sobre un estudio de investigación en el que

se le invita a participar. Este estudio se va a realizar en los Hospitales de la Comunidad Autónoma

de Galicia y fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de Galicia.

Si decide participar en el mismo, debe recibir información personalizada del investigador, leer

antes este documento y hacer todas las preguntas que precise. Si así lo desea, puede llevar el

documento, consultarlo con otras personas, y tomar el tiempo necesario para decidir si participar o

no.

La participación en este estudio es completamente voluntaria. Vd. puede decidir no participar o, si

acepta hacerlo, cambiar de parecer retirando el consentimento en cualquier momento sin necesidad

de dar explicaciones. Esta decisión no afectará a la relación con su médico ni a la asistencia

sanitaria a la que Vd. tiene derecho.

¿Cuál es el propósito del estudio?

Con este estudio se quiere conocer la frecuencia de aparición de enfermedades de la médula ósea

(neoplasias mieloides) después de haber recibido otros tratamientos (quimio, radioterapia o

inmunosupresores), así como estudiar las características de la enfermedad y su pronóstico. Además,

se guardarán muestras para en el futuro poder analizar otros factores que influyan en la aparición o

evolución de la enfermedad.

¿Por qué me ofrecen participar a mí?

La selección de las personas invitadas a participar depende de unos criterios que están descritos en

el protocolo de investigación. A Vd. se le ha invitado a participar porque cumple esos criterios. Se

espera que participen 100 personas en este estudio.

¿En qué consiste mi participación?

Al consentir en participar en el estudio Vd. autoriza al investigador a que recoja los datos necesarios

de su historia clínica, y los incorpore a una base de datos para su análisis. Estos datos serán

protegidos, de forma que sólo los investigadores podrán identificarlos con Vd. No existe ninguna

intervención ni Vd. va a recibir ningún tratamiento diferente del habitual para su enfermedad.

Además, Vd. autoriza a que parte de las muestras de sangre periférica y médula ósea que se le

extraigan al realizar el diagnóstico queden guardadas para llevar a cabo nuevos estudios en el

futuro.

Su participación tendrá una duración total estimada de 24 meses. El promotor o el investigador

pueden decidir finalizar el estudio antes de lo previsto o interrumpir su participación por aparición

de nueva información relevante, por motivos de seguridad, o por incumplimiento de los

procedimientos del estudio.

¿Qué riesgos o inconvenientes tiene?

No existe ningún riesgo ni inconveniente para Vd., ya que en ningún momento se hará nada

diferente de lo habitual para el diagnóstico y tratamiento de su enfermedad.

¿Obtendré algún beneficio por participar?

No se espera que Vd. obtenga beneficio directo por participar en el estudio, pero el análisis de los

datos que se recogen puede ayudar a conocer mejor la enfermedad y en el futuro ayudar a su

tratamiento en otros pacientes.

¿Recibiré la información que se obtenga del estudio?

Si Vd. lo desea, se le facilitará un resumen de los resultados del estudio.

También podrá recibir los resultados de las pruebas que se le practiquen si así lo solicita. Estos

resultados pueden no tener aplicación clínica ni una interpretación clara, por lo que, si quiere

disponer de ellos, deberían ser comentados con su médico.

¿Se publicarán los resultados de este estudio?

Los resultados de este estudio serán publicados en publicaciones científicas para su difusión, pero

no se transmitirá ningún dato que pueda llevar a la identificación de los participantes.

¿Cómo se protegerá la confidencialidad de mis datos?

El tratamiento, comunicación y cesión de sus datos se hará conforme a lo dispuesto por la Ley

Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal. En todo

momento, Vd. podrá acceder a sus datos, corregirlos o cancelarlos.

Sólo el equipo investigador, y las autoridades sanitarias, que tienen el deber de guardar la

confidencialidad, tendrán acceso a todos los datos recogidos por el estudio. Se podrá transmitir a

terceros información que no pueda ser identificada.

¿Qué ocurrirá con las muestras obtenidas?

Sus muestras y los datos asociados serán guardados de forma codificada, que quiere decir que

poseen un código que se puede relacionar, mediante una información, con la identidad del donante.

Esta información está a cargo del investigador principal y solo pueden acceder a ella los miembros

del equipo investigador, representantes del promotor del estudio y las autoridades sanitarias en el

ejercicio de sus funciones.

El responsable de la custodia de las muestras es la Dra. Teresa González, y serán almacenadas en la

Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica durante el tiempo necesario.

Si Vd. accede, estas muestras serán conservadas para futuros estudios de investigación tras finalizar

el estudio, con el mismo responsable y lugar durante 5 años y de manera anonimizada, es decir,

tras destruírse la información que permitía su identificación personal. Estos estudios deberán

también ser aprobados por un Comité de Ética de la Investigación oficialmente acreditado para

poder ser realizados.

¿Existen intereses económicos en este estudio?

El investigador no recibirá retribución específica por la dedicación al estudio y Vd. no será

retribuído por participar.

¿Quién me puede dar más información?

Puede contactar con .................... en el teléfono .............. para más información.

Muchas gracias por su colaboración.

ANEXO 6. FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO

REGISTRO DE NEOPLASIAS MIELOIDES RELACIONADAS

CON EL TRATAMIENTO

Yo,......................................................................

He leido la hoja de información del estudio arriba mencionado, pudiendo hablar con el Dr.

........................................... y hacer todas las preguntas sobre el estudio necesarias para

comprender sus condiciones y considero que recibí suficiente información

Comprendo que mi participación es voluntaria, y que puedo retirarme del estudio cuando

quiera, sin tener que dar explicaciones y sin que esto repercuta en mis cuidados médicos.

Accedo a que se utilicen mis datos en las condiciones detalladas en la hoja de información

al participante.

Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio.

Respecto a la conservación y utilización futura de los datos y/o muestras detallada en la hoja

de información al participante, accedo a que mis datos y/o muestras se conserven una vez

terminado el estudio, siempre y cuando sea imposíble, también para los investigadores,

identificarlos por ningún medio.

En cuanto a los resultados de las pruebas realizadas,

DESEO conocer los resultados de mis pruebas

NO DESEO conocer los resultados de mis pruebas

El/la participante El/la investigador/a,

Fdo.: Fdo.:

Fecha: Fecha:

FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO ORAL ANTE TESTIGOS

REGISTRO DE NEOPLASIAS MIELOIDES RELACIONADAS

CON EL TRATAMIENTO

Yo, ________________________________________________ declaro bajo mi responsabilidad

que:

____________________________________________. (nombre del participante en el estudio)

He recibido la hoja de información del estudio arriba mencionado, pudiendo hablar con el

Dr. ........................................... y hacer todas las preguntas sobre el estudio necesarias para

comprender sus condiciones y considero que recibió suficiente información

Comprende que su participación es voluntaria, y que puede retirarse del estudio cuando

quiera, sin tener que dar explicaciones y sin que esto repercuta en sus cuidados médicos.

Accede a que se utilicen sus datos en las condiciones detalladas en la hoja de información al

participante.

Presto libremente su conformidad para participar en el estudio.

Respecto a la conservación y utilización futura de los datos y/o muestras detallada en la hoja

de información al participante, accede a que sus datos y/o muestras se conserven una vez

terminado el estudio, siempre y cuando sea imposíble, también para los investigadores,

identificarlos por ningún medio.

En cuanto a los resultados de las pruebas realizadas,

DESEA conocer los resultados de sus pruebas

NO DESEA conocer los resultados de sus pruebas

Y ha expresado libremente su conformidad para participar en el estudio.

El/la testigo El/la investigador/a,

Fdo.: Fdo.:

Fecha: Fecha:

ANEXO 7. ESCALA DE MEDICION DEL ESTADO GENERAL

La siguiente tabla presenta la escala de Karnofsky y ECOG sobre el estado de rendimiento:

Karnofsky Descripción ECOG

100 Normal, no presenta dolencias, no se observa enfermedad alguna 0

90 Puede desarrollar una actividad normal 0

80 Desarrolla una actividad normal con esfuerzo; se aprecian signos o

síntomas de enfermedad

1

70 No se puede valer solo para desarrollar una actividad normal o

realizar un trabajo activo

1

60 Necesita ayuda esporádica, pero puede satisfacer por sí mismo la

mayoría de sus necesidades

2

50 Necesita ayuda en una medida considerable y atención médica

frecuente

2

40 Discapacitado; necesita asistencia y cuidados especiales 3

30 Gravemente discapacitado; se propone la hospitalización. El

fallecimiento no es inminente

3

20 Muy enfermo; hospitalización necesaria; el tratamiento

complementario activo es necesario

4

10 Moribundo; el proceso mortal avanza rápidamente 4

ANEXO 8. SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN

CLASIFICACION OMS DE SMD

AR: anemia refractaria. ARS: anemia refractaria simple. ARSA: AR con sideroblastos en anillo. AREB: AR con exceso de blastos. AREB-t: AREB en

transformación. LMMC leucemia mielomonocítica crónica. CRDM: citopenia refractaria con displasia multilineal .CRDM-SA: CRDM con sideroblastos en

anillo. SMDI: síndrome mielodisplásico inclasificable.. SMD/SMPC: síndrome mieloproliferativo/mielodisplásico. (1) La propuesta de clasificación de neoplasias mieloides de la WHO excluye AREB-t, que pasa a LMA, la LMMC, que pasa a SMD/SMPC y aquellas con

citogenética propia de LMA, como t(8;21), inv(16) y t(15;17) que, independientemente del porcentaje medular de blastos, pasan a LMA. (2) Se considera

displasia de una línea si >10% de las células de esa línea presentan displasia. (3) Casos con hiperplasia megacariocítica y tromobocitosis son clasificados

como SMDI o SMD/SMPC. (4) Sideroblastos anillados 15% (tinción de PERLS en MO: más de diez gránulos de hierro rodeando más de dos tercios del

contorno nuclear). (5) Pueden haber bastones de Auer . (6) Plaquetas normales o aumentadas, puede haber neutropenia leve. (7) Médula ósea

hipercelular. Displasia multilineal habitual.

ANEXO 9. INDICES PRONOSTICOS DE SMD

ANEXO 10. CRITERIOS DE RESPUESTA

CRITERIOS DE RESPUESTA DE LAM

Respuesta Criterios para la respuesta

Remisión completa morfológica (RC)*

MO con < 5% de blastos por morfología

Neutrófilos > 1.000/mm3

Plaquetas > 100.000/mm3

Ausencia de bastones de Auer

Remisión completa morfológica con recuperación incompleta de cifras periféricas (RCi)*

1. MO con < 5% de blastos por morfología

2. No recuperación cifras periféricas

Plaquetas < 100.000/mm3

y/o

Neutrófilos < 1.000/mm3

Respuesta Parcial (RP)**

1. Descenso en el porcentaje de blastos en MO de, al menos, un 50% respecto al porcentaje inicial, pero siempre < 25% de infiltración en la MO (puede tener entre un 5-25%)

2. Neutrófilos > 1.000/mm3

3. Plaquetas >100.000/mm3

Fracaso Terapéutico (FT)

Enfermedad refractaria El paciente sobrevive 7 días post quimioterapia; La LMA persiste en MO o SP

Aplasia El paciente sobrevive 7 días post-quimioterapia; muerte durante la aplasia con MO aplásica sin datos de leucemia

Causa indeterminada

El paciente muere durante los primeros 6 días postquimioterapia

El paciente muere 7 días postquimioterapia, sin blastos en SP con MO no examinada

El paciente muere sin haber completado el primer ciclo de quimioterapia

Recaída morfológica Presencia de blastos en SP o 5% en MO tras haber alcanzado RC

Recaída citogenética o molecular

Reaparición de las anomalías citogenéticas y/o moleculares tras haber alcanzado RC

CRITERIOS DE RESPUESTA DE SMD

CRITERIOS DE MEJORIA HEMATOLOGICA

ANEXO 11. CRITERIOS DE EVALUACION DE TOXICIDAD

Se adjuntan en documento aparte.

ANEXO 12. CODIGOS DE HOSPITALES

No enviar número de historia ni datos que pueden identificar al paciente. Cada investigador debe

llevar un registro personal que permita identificar al paciente con el código del registro..

Instrucciones para el código de registro: Provincia CORUÑA Provincia PONTEVEDRA NOMBRE CODIGO NOMBRE CODIGO CHUAC (A Coruña) 01 CHOP (Pontevedra) 20 A.Marcide- (Ferrol) 02 CHUVI (Vigo) 21 V. Xunqueira (CEE) 03 CHUVI (Meixoeiro) 22 CHUS (Santiago) 04 HC. Salnes 23 HC. Barbanza 05 H. Santa Maria 24 Modelo (A Coruña) 06 POVISA 25 Santa Teresa 07 C. Oncológico 08 San Rafael 09 C. La Rosaleda 10 H. La Esperanza 11 Provincia LUGO Provincia OURENSE NOMBRE CODIGO NOMBRE CODIGO Xeral-Calde 30 CHOU 40 H. da Costa 31 H.C. Verín 41 H. Monforte 32 H. Comarcal del Barco 42 Código de paciente: código de centro y seguido de tres dígitos para el paciente, empezando por 001. Ej primer paciente del CHUAC: 01001