NEOPLASIAS HEMATOLOGICASDRA. KATIA SALAS ARBIZUHEMATOLOGIA PEDIATRICAINSN

NEOPLASIAS HEMATOLOGICASINCIDENCIA:Dentro de las enfermedades infantiles, el Cncer es una de las menos frecuentes. En relacin con Mortalidad, el Cncer es considerado dentro de las 3 primeras causas de muerte en pacientes menores de 15 aos.Las neoplasias en nios son preferentemente las de tipo hematolgico (Leucemias , Linfomas).Las leucemias constituyen el 30% de todas las neoplasias en menores de 15 aos.Seguidas de tumores slidos que varan su incidencia de acuerdo a los diferentes grupos etreos.

NEOPLASIAS HEMATOLOGICASNeoplasias infantiles en menores de 15 aos de edadLeucemia4.0x100,000 nios x aoTumor SNC2.4x100,000 nios x aoLinfoma1.5 x100,000 nios x aoNeuroblastoma1.0x100,000 nios x aoT Wilms0.8x 100,000 nios x aoT. Tej. blando0.8 x 100,000 nios x aoT. seo0.6 x 100,000 nios x aoRetinoblastoma0.4 x 100,000 nios x aoT. de Gnadas0.3 x 100,000 nios x ao

NEOPLASIAS HEMATOLOGICASDefinicin de Leucemia:

Enfermedad neoplsica de la medula sea que afecta una clona de clulas hematopoyticas, que se caracteriza por una proliferacin desordenada de estas clulas en la mdula sea, el desplazamiento de los elementos medulares normales y la infiltracin del resto de los rganos dndole el carcter invasivo.

NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS Factores predisponentes.-Exposicin prenatal: pesticidas,alcohol, infecciones virales, alimentos con inhibidores de la topoisomerasa II (soya, te negro, verde, cocoa, vino tinto, y algunas frutas y vegetales)Exposicin ambiental: radiaciones ionizantes, antraciclinas, solventes orgnicos (ej: benceno), agentes alquilantes (ciclofosfamida, clorambucil, melfalan) en relacin a SMD y LMA sec por alt crom 5 y 7; pesticidas, virus (epstein barr, HTLV i y ii). Condiciones hereditarias: Sindrome de Down, Anemia de Fanconi, Sindrome de Kostmann, Neurofibromatosis tipo I, sind. Klinefelter.Desrdenes adquiridos: Anemia aplsica, Hemoglobinuria paroxstica nocturna.

NEOPLASIAS HEMATOLOGICASEPIDEMIOLOGIA:La LLA muestra pico de incidencia a los 2 y 3 aos disminuyendo a los 8 y 10 aos. En LMA los ndices ms altos son los primeros dos aos, para disminuir a los 9 e incrementarse en la adolescencia (15 a 20 aos)Se presenta con mayor frecuencia en Varones (LLA).Siendo la Linfoblstica aguda la ms frecuente (80%), seguida de la mieloide aguda (cerca del 20%), y la mieloide crnica (1%).

LEUCEMIAS CLASIFICACINCLASIFICACIN

DE ACUERDO A LA EVOLUCINAGUDASCRNICAS

DE ACUERDO AL ORIGEN CELULARLINFOCTICAMIELOIDE

LEUCEMIAS CLASIFICACINClasificacin Morfolgica: (lnea citolgica)(FAB)Leucemia Aguda Linfoblstica.-

LAL-L1 Linfoblstica tpicaLAL-L2 Linfoblstica atpicaLAL-L3 Linfoblstica tipo BurkittLeucemia Aguda Mieloide.-LA-M0 mieloide con diferenciacin mnimaLA-M1 mieloide inmaduraLA-M2 mieloide maduraLA-M3 promieloctica hipergranularLA-M4 mielomonoblsticaLA-M5 monoblstica puraLA-M6 eritroleucemiaLA-M7 megacarioblstica

FAB Subtype% of TotalChromosome AbnormalityClinical or Laboratory FeaturesMO25 or del(5), 7 or del(7)Blasts often express CD34 and terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT)Ml1018M22729t(8;21)(q22;q22)t(6;9)(p23;q34)Myeloblastomas (especially orbital)M3510t(15;17)(q22;q21)Disseminated intravascular coagulationM4eoinv(16)(pl3;q22) or t(16;16)(pl3;q22)CNS leukemia, eosinophiliaM41625t(9;ll)(p22;q23)t(ll;19)(q23;pl3.1)t(10;ll)(pl2;q23)Congenital leukemia and young age (

LEUCEMIAS CLASIFICACINClasificacin por Inmunofenotipo

Se diferencian por hallazgos Inmuno-histoqumicas y marcadores Monoclonales en la superficie celular (CD) determinados por citometra de flujo. Importante en la estratificacin de riesgo en LLA.En LLA se determinan 3 subtipos de blastos: precursor B (70-80 %)expresando CD 10, 19 y 20; B madura ( 2-5%) adems CD22 y CD25 y T (15%) CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8 Mientras que las mieloides: CD11, CD13, CD15, CD33, CD34 y CD65.Hay casos con marcadores dobles: Bi fenotpicas

Clasificacin por alteraciones cromosomiales:

Se utilizan tcnicas citogenticas (cariotipo y tcnicas para deteccin especfica de traslocaciones,etc) y nmero de cromosomas.De significacin diagnstica y pronstica.Hiperdiploidia (50-60 cromosomas) occurre en 30% de casos y asociada a buen pronstico; Hipodiploidia (menos de 45 cromosomas) por el contrario.Las traslocaciones son comunes. En LLA son frecuentes: t(8-14), t(9-22), t(4-11) y t(1-19).En LMA son frecuentes: t(5-17) en Variedad M3 y t(8-21) asociado a M2

LEUCEMIAS, METODOLOGA DIAGNOSTICA: Interrogatorio y examen clnico (historia familiar de enf. Hematolgicas y cncer)Laboratorio hematolgico: estudio de sangre perifrica. P. coagulacinRx trax.(PA, lateral), ecografa y bp testicular (santuario).Estudio de mdula sea: 30% blastos (Estudios Clasificacin FAB, inmuno fenotipo por citometra de flujo, Estudio citogentico y biologa molecular).Puncin medular LCR. (santuario).Bioqumica heptica , renal , cido rico, calcio, electrolitos, LDH.Evaluacin psicolgica y social del nio y su familia

CLINICAMdula sea: Pancitopenia, dolor seoRES: Linfadenopatias, hepatoesplenomegalia.Timo: Masa mediastinal anterior (leucemia celulas T)Huesos: dolor (comn), fracturas y cloromas (raros)Encas: hipertrofia gingival (M4 y M5)Piel: Leucemia cutis y cloromas (M2, M4, y M5, LLA infantil)SNC: Meningitis, parlisis de nervios craneales, cloromas orbitales o epidurales intracraneales (raros) en LMA M4, M5, y LLA de clulas T.Riones: Infiltracin, crecimiento. Raramente IRA (excepto en SLT)Genitourinario: Crecimiento testicular (LLA a celulas T)

Table 62-4 SIGNOS SINTOMAS A LA PRESENTACION DE LA LMA SIGNO O SINTOMA % Fiebre 34Palidez 25 Anorexia, prdida de peso 22 Debilidad, fatiga 19 Inflamacin faringea 18 Sintomas respiratorios 23 Sangrado: cutneo 18 , Mucosal 10 Menorrhagia 5 Dolor seo o articular 18 Lymphadenopata 14 Gastrointestinal symptoms 13 Signos o sntomas neurolgicos 10 Encas hipertrficas 8 Dolor torcico 6 Recurrent infection 3 Choi S-I, Simone JV: Acute nonlymphocytic leukemia in 171 children. Med Pediatr Oncol 2:119, 1976.

CLINICA LMA

CLINICA LLADuracin de inicio, de pocos das a meses.Pueden imitar varios desrdenes.Hepatoesplenomegalia en 2/3 de pacientes y linfadenomegalia en la mitad, usualmente asintomticas.Dolor seo, comn en nios.Trombocitopenia aislada, sin compromiso de otra serie, muy rara como forma de presentacin.Compromiso extramedular: SNC, testculos (ms frecuente), causa de recadas. Ganglios, hgado, bazo, rion.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL PARA LLAINFECTIONS Viral (eg, EBV, CMV, parvovirus, HIV) Leukemic reactions secondary to infection AUTOIMMUNE DISORDERS Juvenile rheumatoid arthritis Idiopathic thrombocytopenia purpura Transient erythroblastopenia of childhood Systemic lupus erythematosus[*] BONE MARROW FAILURE SYNDROMES, CONGENITAL OR ACQUIRED Megaloblastic anemia Pure red cell aplasia Congenital neutropenia Aplastic anemia Myelodysplastic syndrome[*] Myelofibrosis[*] HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS OTHER MALIGNANCIES Other leukemias Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma Solid tumors with marrow involvement: neuroblastoma, rhabdomyosarcoma, medulloblastoma, PNET Multiple myeloma[*] * Disorders to be particularly considered in the differential diagnosis of adults.

PRESENTACIONES CLINICAS INUSUALES DE LLAAnemia aplsicaEosinofilia Insuficiencia renal aisladaPulmonary nodulesnecrosis de mdula seaPericardial effusion Hypoglycemia Ndulos en pielCyclic neutropenia

Sub clasificacin FAB Leucemia Linfoblstica L1, L2 y L3

Sub clasificacin FAB Leucemia Mieloblastica M0 y M1

Sub clasificacin FAB Leucemia Mieloblastica M2 , M3

Sub clasificacin FAB Leucemia Mieloblastica M4, M5

Sub clasificacin FAB Leucemia Mieloblastica M6, M7

Sindrome mieloproliferativo transitorio y sindrome de DownSe observa en el 10 % de los nios con sndrome de Down que suele remitir en los siguientes 3 meses. Los blastos tienen una morfologa idntica a la leucemia megacarioblstica aguda, y aunque remite espontneamente el 30% de estos nios desarrollar una LMA megacarioblastica en los siguientes 3 aos.

Sindrome mieloproliferativo transitorio

Leucemia congnitaDiagnosticada en el primer mes de vida. La mitad de neonatos y menores de 2 meses se presenta como leucemia cutis, lesiones llamadas blueberry muffin Estas lesiones pueden preceder las manifestaciones del compromiso medular (leucemias monocticas).Las remisiones transitorias espontneas son poco frecuentes.

NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS LEUCEMIASBases generales del manejo con quimioterapia En trminos generales todos los esquemas de quimioterapia incluyen:

Un periodo de induccin a la remisin de aproximadamente cuatro a seis semanas de duracin: ausencia de enfermedad minima residual (CF), menos de 0.1% blastos en MO. (LMA). 5% o menos de blastos en MO, sin blastos en periferie (LLA).Profilaxis del SNC (LLA) con regmenes de metotrexate intratecal y/o radiacin. Transplante autlogo en segunda remisin completa.

Uno de consolidacin de 4 a 12 semanas de duracin

Un esquema de mantenimiento que durar hasta completar entre 24 a 36 meses de duracin.

LEUCEMIASTRATAMIENTOEl cido holotransretinoico ATRA combinado con la quimioterapia convencional ha logrado indices de remisin de hasta 97% en la leucemia aguda promieloctica, con un mejor pronstico.El imatinib (Glivec) es utilizado para bloquear la capacidad proliferativa y metablica de las clulas en la leucemia mieloide crnica. Este medicamento ha revolucionado el tratamiento de esta variante de leucemia.

NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS LEUCEMIASManejo de complicaciones

stas pueden ser de causa infecciosa (bacterianas, micticas, virales), hematolgica (anemia severa, trombocitopenia), tiflitis, metablica (hiperuricemia, hiperkalemia, hipocalcemia,hiperfosfatemia), renal.

NEOPLASIAS HEMATOLOGICASPRONOSTICO: LLAFavorable Edad:1-10 a WBC a presentacion

NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS

PRONOSTICO : LMABajo riesgo inv(16) o t(16;16) t(8;21) t(15;17) Down syndromeRiesgo standar Ausencia de factores de bajo y alto riesgoAlto riesgo M6 and M7 t(6;9) Monosomia 7 del5q LMA relacionada a tto MDS/AML RAEB-T Falla a la induccin primaria.Abreviaciones: MDS = Sindrome mielodisplsico; RAEB-T = anemia refractaria con exceso de blastos en transformacion.

NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS LINFOMA EN PEDIATRAGrupo heterogneo de neoplasias que se originan en los sistemas reticuloendotelial y linftico. Los principales tipos son:

La Enfermedad de Hodgkin y

Los Linfomas No Hodgkinianos

NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS LINFOMA EN PEDIATRA Enfermedad de HodgkinEnfermedad crnica con proliferacin linfo reticular de causa desconocida que puede presentarse en forma localizada o diseminada.

La efectividad del tratamiento se basa en la evaluacin y clasificacin por estadios.

Enfermedad de HodgkinTres formas distintas dependientes de la edad: la forma peditrica en menores de 14 aos, la del adulto joven entre 15 y 34 aos y la del adulto mayor en individuos de 55 a 74 aos.Infeccin por virus Epstein Barr asociado a un riesgo incrementado de hacer linfoma Hodgkin.La mayora de pac. Se presentan con: adenopatas cervicales indoloras (80%) y mediastnicas, pero sin sntomas sistmicos.

Enf. de HodgkinVista de gran aumento de aspirado medularMuestra clula de Reed-Sternberg

NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS LINFOMA DE HODGKINSubtipos (Rye )- Esclerosis nodular, ms comn en nios (40% en nios pequeos y 70% en adolescentes)- Celularidad mixta, en 30% de casos y mas comn en nios con VIH y en menores de 10 aos; asociado frecuentemente con un estado avanzado (con extensin extranodal) a la presentacin.- Linfocito-predominante es el 10 al 15% de los casos peditricos, enfermedad localizada a la presentacin y ms comn en nios pequeos y varones.- Deplecin linfocitaria, muy raro en nios.

NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS LINFOMA DE HODGKINPuede aparecer precozmente: Prurito generalizado, fiebre, sudoracin nocturna (25%) por liberacin de linfoquinas y citokinas ; prdida de peso.Patrn de fiebre de Pel Ebstein.Signologa segn zonas de compresin.Presentan trastorno de la inmunidad celular y humoral en fases avanzadas.80-85% estados I-III, 15-20% estado IV (afeccin extranodal: pulmn, huesos,hgado y MO)Lab: anemia, leucocitosis, eosinofilia, trombocitosis, hiperesplenismo, reactantes de fase aguda reflejan actividad de enfermedad.

NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS LINFOMA DE HODGKIN Diagnostico: Biopsia ganglio . Estudio histolgico y a veces inmunofenotpico.Determinar estado: Historia clnica, hematimetra, VSG, PCR,, funcin renal, heptica, albmina, LDH, FA, serologa EBImagenologa: Ecografa ganglionar, abdmen,TAC cuello -toraco abdomino- plvica, RMN ,TEP-FDG (fluorodeoxiglucosa)Biopsia de MO excepto estadios IA y IIA.Tratamiento:La Radioterapia, la Quimioterapia (MOPP y MOPP derivados) Mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona o combinaciones de ambas son curativas, depende de la extensin: I a IVExcelente indice de supervivencia libre de enfermedad, a pesar de secuelas relacionadas a tratamiento: disfuncin endocrina, esterilidad, anormalidades del crecimiento por radiacin, cncer secundario, y muerte por complicaciones cardiacas tardas.

NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS Linfoma No Hodgkin (LNH)Grupo heterogneo de enfermedades que consiste en una proliferacin neoplsica de clulas orgen linfoide, incluso las no clasificadas como enfermedad de Hodgkin.

Heterogeneidad clnica y morfolgica. La clasificacin REAL intenta uniformizar esta heterogeneidad (segn linea B,T, NK; morfologia, inmunofenotipo, citogentica y sd. Clnico para cada lnea.) Puede presentarse a cualquier edad, siendo inusual en menores de 3 aos y la edad media de diagnstico 10 aos.La incidencia se incrementa con la edad, es 2 veces ms fcte en raza blanca que negra y 2-3 veces mas fcte. En varones que mujeres.Prevalencia en VIH: 1.6%

Las inmunodeficiencias congnitas son el factor predisponente ms importante en la infancia: Sd. Ataxia Teleangiectasia, Sd. Wiskott-Aldrich, Inmunodeficiencia variable comn, Sd. Inestabilidad cromosmica (Ej. Bloom)

CLINICAEn relacin a compromiso primario y extensin de la enfermedad.Usualmente extranodal en pediatra (31% compromiso abdominal, 26% mediastino, 29% cabeza y cuello).Compromiso SNC: parlisis de n. craneales, pleocitosis de LCRCompromiso de MO: si ms de 25% de linfoblastos en M.O.: Leucemia; si menos de 25% linfoma estado IV con compromiso medular.

NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS Linfoma No Hodgkin (LNH)LNH infantil o en adolescentes en la actualidad cae en tres categoras teraputicas relevantes: (1) LNH de clulas B (Burkitt y linfoma o leucemia tipo Burkitt y linfoma de clulas B grande difuso, con subtipos tmico y mediastinal). (2) linfoma linfoblstico (linfoma de clulas T precursor primario y con menor frecuencia, linfoma de clulas B precursoras); y (3) linfoma de clulas grandes anaplsico (linfomas de linfocitos nulos o clulas T).

FORMAS NO COMUNES EN NIOSHepatoesplnicoCentro folicularPaniculitis tipo linfoma de clulas TMicosis fungoidesLinfoma T nasal NKLinfoma MALTLeucemia- linfoma asociado a HTLV1

DIAGNOSTICO

Linfoma de Burkitt

Linfoma anaplsico a cels. Grandeslinfoma linfoblstico

Categora clasificacin OMS actualizacin REAL Categora (Formulacin de trabajo) Immunofenotipo Presentacin clnica Desplazamiento cromosmico Genes afectados Linfoma de Burkitt, Burkitt IgK y otros similares LM de clulas pequeas no hendidasClula B madura Intraabdominal (espordica), mandibular (endmica)Cabeza y cuello Y asociado a HIV.t(8;14) (q24;q32), t(2;8) (p11;q24), t(8;22) (q24;q11C-MYC, IGH, IGK, IGLLinfoma difuso de clulas grandes B :LM de clulas grandes Clula B madura; quizs CD30+ Ndulo, abdomen, hueso, SNC primario, mediastnico No se ha identificado anomala citogentica persistenteLinfoma linfoblstico, leucemia de clula precursora T, o linfoma de clula precursora B Linfoblstico enrollado y no enrolladoClula pre-T Mdula sea, mediastnicaMTS1/p16ink4a eliminacin TAL1 t(1;14) (p34; q11), t(11;14) (p13;q11) TAL1, TCRAO, RHOMB1, HOX11 Clula pre-B Piel, huesoLinfoma anaplsico de clulas grandes LM immunoblstico o LM de clulas grandes CD30+ (Ki-1+)Variable, pero los sntomas sistmicos a menudo son prominentes t(2;5)(p23;q35) ALK, NMPClula T o nulaLinfoma anaplsico de clulas grandes sistmicoCD30+ (Ki+ usualmente) Piel sola solo o lesiones mltiplesCarece de t(2;5)Clula T

NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS Linfoma No Hodgkin (LNH)Estadio I Comprometido un solo tumor o rea ganglionar exceptuando al abdomen y al mediastino. Estadio II Un solo tumor con complicacin de los ganglios linfticos regionales, dos o ms tumores o reas ganglionares estn comprometidas en un lado del diafragma o un tumor primario en la regin gastrointestinal (totalmente resecado) con complicacin de los ganglios linfticos regionales o sin ella. Estadio III Se incluye tumores o reas de los ganglios linfticos comprometidos, y se presenta en ambos lados del diafragma. Incluye cualquier enfermedad primaria intratorcica (mediastnica, pleural o tmica), enfermedad intraabdominal primaria extensa o cualquier tumor paraespinal o epidural. Estadio IV En el LNH infantil en estadio IV, los tumores implican la mdula sea o enfermedad del sistema nervioso central (SNC) independientemente de otros sitios que puedan estar afectados

NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS Linfoma No Hodgkin (LNH)En general, se considera que el LNH infantil se disemina ampliamente desde el principio, aun cuando parece estar localizado; como resultado, se recomienda quimioterapia combinada (corticoides, vincristina, antraciclina, y L-asparaginasa) en la mayora de los pacientes; Ultimamente anticuerpos monoclonales anti CD20 (Rituximab).?Existen dos situaciones clnicas que tienen el potencial de poner la vida en peligro y que se dan a menudo en nios con LNH: (1) el sndrome de vena cava superior (o tumor mediastnico con obstruccin de las vas respiratorias), que se da ms a menudo en el linfoma linfoblstico; uso de terapia ciclofosfamida, dexametasona y/o radioterapia. (2) el sndrome de lisis tumoral, que se da ms a menudo en el LNH linfoblstico y de Burkitt o tipo Burkitt. Estas situaciones emergentes deben anticiparse y atenderse inmediatamente en nios con LNH.