Neoplasias II

Dra. Lissbeth Margarita Serpas LópezUniversidad Evangélica de El Salvador

Facultad de Medicina

Departamento de PatologíaPatología General

Genes que regulan la apoptosis

Bcl-2: inhiben la apoptosis

Bax, bad, bcl-xs: favorecen la apoptosis

Apoptosis: punto final de una cascada de acontecimientos moleculares puestos en marcha por distintos estímulos que conducen a la activación de enzimas proteolíticas responsables de la muerte celular (caspasas)

Mecanismos:

1. Liberación de citocromo C de las mitocondrias ayuda a la activación de la caspasa 9

2. Bcl-2 regula la salida del citocromo C

3. Bax forma un canal de membrana mitocondrial para permitir la salida del citocromo C, mientras que Bcl-2 bloquea la actividad formadora de canales de Bax

El cociente entre los antagonistas de la muerte (Bcl-2, bcl-XL) y sus promotores (bax, bcl-Xs, bad y bid) determina la forma en que la célula responde a un estímulo apoptótico

La activación de p53 provoca un aumento de la síntesis de bax

C-myc induce la apoptosis cuando la disponibilidad de los factores de crecimiento existentes es limitada

La sobreexpresión de bcl-2 puede rescatar a las células de la apoptosis inciada por c-myc

Genes que regulan la reparación del DNA

El DNA está sujeto a alteraciones debidas a errores que ocurren espontáneamente, cuando estos errores no son reparados llevan a las células a transformación neoplásica

En Síndrome de cáncer hereditario de colon sin poliposis (CHCSP) se debe a defectos de los genes implicados en la reparación de la pérdida de concordancia del DNA

A-T G-C

Las personas afectadas heredan una copia defectuosa de uno de los diversos genes de la reparación de la falta de concordancia del DNA.

Xeroderma pignentosum: La luz ultravioleta causa entrecruzamientos de residuos de pirimidina, impidiendo así la replicación normal del DNA.

Esta alteración del DNA es reparada por el sistema de reparación por escisión de nucleótidos, la pérdida de este mecanismo (producido por varios genes y proteínas) produce el Xeroderma pigmentosum

Biología del crecimiento tumoral La evolución natural del cáncer se divide en cuatro

fases

1. Transformación, o cambio maligno de la célula diana

2. Crecimiento de las células transformadas

3. Invasión local

4. Metástasis

Los factores que intervienen en el crecimiento tumoral son:

Cinética del crecimiento de las células tumorales Angiogénesis Progresión y heterogenicidad de los tumores

Cinética del crecimiento de las células tumorales

Crecimiento exponencial30 duplicaciones = 10 9 células = 1 gr10 duplicaciones más = 10 12 células = 1 kg

Cuando un tumor sólido se hace clínicamente detectable, ha cumplido ya una parte importante de su ciclo vital

Las células tumorales pueden entrar en el ciclo con mayor facilidad ya que hay una alteración de los controladores del ciclo celular p53 y las ciclinas

La duración del ciclo celular es igual

A medida que el tumor sigue creciendo las células van abandonando el conjunto replicativo por desprendimiento o por carencia de elementos nutritivos

Reglas de la cinética del crecimiento1. La velocidad de crecimiento del tumor depende de la

fracción de crecimiento y del grado de desequilibrio entre la producción y la pérdida de las células

2. La fracción de crecimiento de las células tumorales ejerce un profundo efecto sobre su sensibilidad a la quimioterapia

Tiempo que tarda una célula transformada en producir un tumor clínicamente detectable 109 células=90 d

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© 2007 Elsevier

Angiogénesis tumoral

Los tumores no pueden crecer más de 1 a 2mm de diámetro a menos que estén vascularizados, la hipoxia provoca su apoptosis

Efectos de la neovascularización:

1. Aporta elementos nutritivos y oxígeno

2. Las células endoteliales estimulan el crecimiento mediante la secreción de factores como tipo insulínico e IL-1

3. Capacidad de metastatizar

Los factores más importantes son el VEGF y el bFGF

Progresión y heterogeneidad de los tumores

Progresión tumoral: lesiones preneoplásicas→ cánceres infiltrantes

Aparición escalonada de subpoblaciones que difieren en atributos fenotípicos: capacidad de la invasión, velocidad de crecimiento y sensibilidad a fármacos antineoplásicos

En los tumores malignos las células poseen una gran heterogeneidad.

Las células tumorales poseen: Inestabilidad celular: Son propensas a sufrir una tasa elevada de mutaciones aleatorias espontáneas durante su expansión clonal

Mecanismos de invasión y metástasis

No todas las células tumorales tienen el potencial metastásico solo algunos subclones poseen dicha capacidad

Fases de la cascada metastásica

1. Invasión de la matriz extracelular

2. Diseminación vascular y asentamiento de las células tumorales

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Invasión de la matriz extracelular

Los tejidos están separados entre si por 2 tipos de matriz extracelular: membranas basales y tejido conjuntivo (colágeno, glucoproteínas y proteoglucanos)

Pasos de la infiltración de la matriz extracelular:1. Separación de las células tumorales del resto de la

masa tumoral2. Fijación a los componentes de la matriz3. Degradación de la matriz extracelular4. Emigración de las células tumorales

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Diseminación vascular y asentamiento de las células tumorales

En la circulación las células tumorales tienden a agregarse en grupos con plaquetas, que potencia las supervivencia y capacidad de implantación

El tropismo orgánico podría estar relacionado con tres mecanismos:

1. Las células tumorales podrían expresar moléculas de adherencia cuyos ligandos se expresan sobre las células endoteliales del órgano diana

2. Algunos órganos diana podrían liberar sustancias quimiotácticas que atraerían las células tumorales

3. El tejido diana podría tener un ambiente no permisivo para el crecimiento de las siembras tumorales

Agentes carcinógenos

Los agentes que producen daños genéticos y que inducen a la transformación neoplásica de las células pueden dividirse en:

1. Carcinógenos químicos

2. Energía radiante

3. Microorganismos oncogénicos

Carcinogénesis química

En la carcinogénesis química pueden distinguirse dos estadios en la inducción del cáncer: la iniciación y la promoción

La iniciación es consecuencia de la exposición a una dosis suficiente de un agente carcinógeno (iniciador). La iniciación por si sola no basta.

La iniciación produce lesiones permanentes del DNA, es rápida, irreversible y tiene memoria

Los promotores pueden inducir tumores en las células iniciadas pero no son tumorigénicos por si solos, no afectan directamente al DNA y son reversibles

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Principales carcinogénicos químicos Carcinógenos de acción directa:1. Agentes alquilantes: Ciclofosfamida y clorambucilo → N. Linfoides Procarcinógenos que requieren act. Metabólica:1. Hidrocarburos aromáticos policíclicos y heterocíclicos:Benzantraceno, benzopireno y 3-metilcolantreno → Cánceres

cutáneos sarcomas, canceres de pulmón y vegiga2. Aminas Aromáticas y colorantes nitrogenados:Acetilaminofluoreno → Carcinomas hepatocelularesΒ-naftilamina → Cáncer de vejiga3. Carcinógenos naturales:Aflatoxina B1 y Virus de la Hepatitis B → Carcinoma hepatocelular4. Nitrosaminas y amidas: → Carcinoma Gástrico5. Cromo y niquel: → Cánceres de Pulmón

Dianas moleculares de los carcinógenos químicos

La diana principal de los carcinógenos químicos es el DNA

Los cambios provocados por los carcinógenos no conllevan siempre a la iniciación porque las enzimas celulares pueden reparar la alteración al DNA

Cuando la célula no es reparada es necesario que el molde de DNA dañado pueda ser replicado

Promoción de la carcinogénesis

La capacidad carcinógena aumenta cuando se administra un promotor (esteres de formol, hormonas, fenoles) que por si solo no es tumorigénico

La inducción de la proliferación es una condición para que se de la promoción del tumor

Forzado a proliferar, el clon de las células iniciadas sufre nuevas mutaciones hasta que desarrolla el tumor maligno

El proceso de promoción consta de: proliferación de las células preneoplásicas, conversión maligna y progresión del tumor

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Carcinogénesis por radiación

Rayos ultravioleta: Incrementan la incidencia de carcinomas

epidermoides, basocelulares y melanomas

La porción UV del espectro solar se divide en tres espectros de longitud de onda:

UVA: 320 a 400nm

UVB: 280 a 320nm, responsable de canceres

UVC: 200 a 280nm

Efectos de los rayos UV: inhibición de la división, inactivación de enzimas, inducción de mutaciones y muerte celular

UVB: formación de dímeros de pirimidina en el DNA, genes mutantes de p53 y ras.

Este tipo de lesión se repara a través de la vía de la reparación de la excición de nucleótidos en la cual hay 5 pasos:

1. Reconocimiento de la lesión del DNA

2. Incisión de la cadena dañada

3. Eliminación del oligonucleótido alterado

4. Síntesis de un parche de nucleótidos

5. Unión de el parche al lugar indicado

Una sobreexposición excesiva sobrepasa la capacidad de la vía y desarrollo de cáncer.

Radiación ionizante Radiaciones electromagnéticas (rayos X,

rayos γ) y de partículas (ά, β, protones, neutrones)

Bombas atómicas: leucemias mieloides

Bomba de hidrogeno: cáncer de tiroides,

Canceres de mama, pulmón y ´glandula salival

Carcinógenos virales y microbianos

Virus DNA oncogénicos:

Virus del papiloma humano, virus de Epstein-Bar, virus de la hepatitis B, virus herpes del sarcoma de Kaposi

Los virus DNA inductores de transformación forman asociaciones estables con el genoma de la célula huésped

Los genes virales se expresan en las células transformadas

Virus del Papiloma humano:

70 tipos, algunos de ellos intervienen en la génesis de varios cánceres: Ca epidermoide del cuello uterino y de la región anogenital, Ca de la boca y laringe

En el 85% de Ca epidermoides infiltrantes: VPH 16 y 18, menos frecuencia: 31, 33, 35 y 51

Tipos de bajo riesgo: 6 y 11: condilomas genitales

En los condilomas y en las lesiones preneoplásicas, el genoma del VPH se mantiene en una forma episómica (no integrada). Mientras que en los Ca el DNA viral está integrado en el genoma de la célula huésped

Virus del Epstein-Barr:

Implicado en forma africana del linfoma de Burkitt, lifomas de células B de los inmunodeprimidos, enfermedad de Hodgkin y carcinomas nasofaríngeos

El VEB infecta a las células epiteliales de la orofaringe y a los linfocitos B

Virus de la Hepatitis B:

Es probable que el efecto del VHB sea indirecto y multifactorial:

1. Por la lesión hepatocelular crónica y la hiperplasia regenerativa se expanden células que pueden sufrir mutaciones espontáneas o inducidas (aflatoxinas)

2. El VHB codifica un elemento regulador: HBx que altera el control normal del crecimiento por activación del FC insulínico II

3. La proteína HBx se une a p53 alterando sus actividades supresoras del crecimiento

Helicobacter pylori

Aparición de linfomas y carcinomas del estómago

La infección crónica por hp induce la producción de células T reactivas , estas activan a la población policlonal de células B a través de los factores solubles que secretan

Las células B proliferantes comienzan a acumular mutaciones.

Efectos del Tumor en el huésped

Tumores benignos y malignos pueden causar problemas:

1. Presión sobre las estructuras adyacentes

2. Actividad funcional: síntesis de hormonas

3. Hemorragias e infecciones secundarias

4. Síntomas agudos por rotura o infarto

Caquexia del cáncer

Caquexia: Síndrome de emaciación de los pacientes con cáncer que sufren pérdida de grasa y de masa corporal magra, acompañada de debilidad, anorexia y anemia intensas

Se debe a la acción de factores solubles como citocinas producidas por el tumor o por el huésped

Se produce una reducción del aporte alimentario y el índice metabólico permanece alto

FNT-ά, IL-1 e INF-γ

Síndromes paraneoplásicos

Son conjuntos de síntomas que afectan a los pacientes con cáncer y que no pueden explicarse por el efecto del tumor local, por el de las metástasis ni por la elaboración de hormonas propias del tejido del que procede el tumor

Sindrome de Cushing (Ca de cel peq de pulmón, páncreas y tumores neurales)

Hipercalcemia: por osteólisis inducida por el cáncer (primitivo o metastásico) y por producción de sustancias con efecto hipercalcémico (cáncer de mama, pulmón y ovario)

Gradación y estadificación de los tumores

Gradación: grado de diferenciación de las células tumorales y por el número de mitosis, factores proporcionales a la agresividad.

La estadificación: TNM y AJC (0-IV)

1. TNM: tamaño de la lesión primaria (T0-T4)

2. la magnitud de la propagación a ganglios linfáticos regionales (N0-N3)

3. la existencia o no de metástasis (M0-M2)

Diagnóstico analítico del cáncer

Método histológico y citológico:

Formas de obtener el material:

Extirpación o biopsia Aspiración con aguja Extensiones citológicas

Inmunohistoquímica: Anticuerpos monoclonales específicos.

Utilidades:

1. Clasificación de tumores malignos indiferenciados (queratina, desmina)

2. Clasificación de leucemias y linfomas: Tumores surgidos de las células T, B y del sistema fagocítico mononuclear

3. Determinación del lugar de origen de los tumores metastásicos

4. Detección de moléculas con significado pronóstico o terapéutico: (estrógenos y progesterona)

Diagnóstico molecular:1. Diagnóstico de neoplasias malignas: Para

diferenciar las proliferaciones benignas (policlonales), de células T o B de las malignas (monoclonales)

2. Pronóstico de tumores malignos : alteraciones genéticas de mal pronóstico como amplificación N-myc.

3. Detección de enfermedad residual mínima4. Diagnóstico de la predisposición hereditaria

del cáncer: mutaciones de BRCA1, BRCA2.

Marcadores tumorales

Tipos Marcadores Cánceres Asoc.

Homonas Β-HCG Tumores trofoblást y T. no seminomatoso

Catecolaminas Feocromocitoma

Antig. oncofetales ά-Fetoproteína Ca. hepatocelular

ACarcinoembrionario Ca. colon, pancreas, pulmon

Isoenzimas Fosfatasa Acida Prostática

Ca. de pròstata

Mucinas y otras CA-125 Ca. de ovario

glicoproteínas CA-19-9 Ca. De colon y de páncreas