POLIMIXINAS: Revisión

Alejandro Lindarte C.Residente Farmacología Clínica

Universidad de La SabanaDepartamento de Farmacología Clínica y Terapéutica

2014

POLIMIXINAS

Descubiertas en 1947

Grupo de antibióticos Polipeptídicos

5 compuestos químicos: Polimixinas A-E

Polimixina B Polimixina E

Estructura Química

Estructura Química

Tony Velkov, Kade D Roberts. Pharmacology of polymyxins: new insights into an ‘old’ class of antibiotics Future Microbiol. 2013 June ; 8(6):

Mecanismo de Acción

Tony Velkov, Kade D Roberts. Pharmacology of polymyxins: new insights into an ‘old’ class of antibiotics Future Microbiol. 2013 June ; 8(6):

Mecanismo de Acción

http://watcut.uwaterloo.ca/webnotes/Pharmacology/microbesBacterialMembranes

PK/PD

FarmacocinéticaFarmacodinamia

SusceptibilidadResistencia

Compuestos de ColistinaColistina base

Colistin metansulfonato sódico

Perfil Farmacocinético

Colistimetato Sódico (CMS)

Colistina Base Polimixina B

Cmax NA 5- 7.5mcg/mL 1.8 mcg/mL

Tmax NA 10min IV N

V. Distribución No No No

U. proteinas No Conocido, baja 50% 79 -92%

Metabolismo Pro fármaco: hidrolisis No conocido No conocido

Vida media 2 -3 horas 5 horas 4.3 -6 horas

Eliminación 60% renal Sin cambios

80% renalSin cambios

0.04 -0.86% en orina sin cambios

Farmacocinética

100%

61.1%

7%

31%

Vm: 23.6 min

Vm: 55.7 min

Bergen PJ, Bulitta JB, Forrest A, Tsuji BT, Li J, Nation RL. Pharmacokinetic/pharmacodynamic investigation of colistin against Pseudomonas aeruginosa using an in vitro model. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54:3783–3789

Pacientes admitidos en UCI que recibían Colistina como tratamiento de BGN MR, que no estuvieran en terapia de reemplazo renal.Se administró CMS 3’UI (240mg CB) inf 15 min en 100cc SSN cada 8 horasConcentraciones a los 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, y 465 min despues del final de la 1ra y la 4ta dosis.

24 pacientes críticos, quienes recibían Polimixina B IV. Fueron enrolados, se colectaron muestras de sangre y orina a las 48h de tratamiento. Para determinar concentración y análisis farmacocinético.

Discusión

Las concentraciones plasmáticas adecuadas se alcanzan mas lentamente en Colistina, en comparación a Polimixina B, debido a su lenta formación desde CMS (y su PK individual).

Los modelos matemáticos proponen dosis de carga para Colistina y Polimixina B para alcanzar Concentraciones optimas lo mas rápido posible.

Farmacodinamia

• Perfil bactericida: AUC/tiempo

AUC= 20:

Reducción Log2 para Pseudomona aeruginosa y Acinetobacter baumannii

Susceptibilidad y Resistencia

Sensibilidad Usual Resistencia Usual

E. ColiKlebsiella sp.Enterobacter sp.Acinetobacter sp.Pseudomona aeruginosa

Serratia sp.Proteus spBurkholderia sp.Moraxella catarrhalisProvidencia sp.Morganella morganiiGram Positivos

Susceptibilidad y MICs

Activo contra Bacterias Gram negativas

Bacterias Gram positivas son usualmente resistentes.

La susceptibilidad para Polimixinas se debe realizar preferiblemente con disco de difusión.

Los puntos de corte de susceptibilidad varían, en estudios y organizaciones.

Susceptibilidad y MICs

Bergen PJ, Landersdorfer CB, Zhang J, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ‘old’ polymyxins: what is new? Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2012; 74(3):213–223

Susceptibilidad y MICs

Bergen PJ, Landersdorfer CB, Zhang J, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ‘old’ polymyxins: what is new? Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2012; 74(3):213–223

Mecanismos de Resistencia

Tony Velkov, Kade D Roberts. Pharmacology of polymyxins: new insights into an ‘old’ class of antibiotics Future Microbiol. 2013 June ; 8(6):

Mecanismos de Resistencia

• Sustitución de los fosfatos con grupos cargados positivamente por expresión de PhoP-PohQ

• Modificación del polisacárido del antígeno O

Modificación de LPS:

• fosfolípidos, lipoproteína y poliß1,6-N-acetilglucosamina.

Sobre expresión de genes para formar biofilm.

• expresión de mexAB-oprM, AcrAB-TolC

Bombas de flujo:

Enterobacterias

EnterobacteriasK. PeumoniaeP. aeruginosa

K. PeumoniaeP. aeruginosa

Mecanismos de Resistencia

• Estabilización de membrana en ausencia de Mg2+

expresión de OprH :

Expresion de Proteasas, periplasmaticas

• Mutacion de genes LpxA, LpxC, LpxD

Perdida del LPS

K. PeumoniaeP. aeruginosa

B. Cenocepacia

EnterobacteriasK. PeumoniaeP. aeruginosa

TOXICIDAD

Efectos AdversosToxicidad y precauciones

interacciones

Efectos Adversos

Polimixina B

• Reacciones anafiloides

• Eosinofílina• Fiebre• Urticaria y exantema• Nefrotoxicidad • Neurotoxicidad

Colistina

• Mareos • Parestesias• Neurotoxicidad• Nefrotoxicidad

Precauciones y Contraindicaciones

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad • Miastenia Gravis• Oliguria• Embarazo• Enfermedad renal

Precauciones

• Puede inhibir la transmisión neuromuscular

• Discontinuar si aumento de BUN/Cr o disminución del gasto urinario.

• IM -> dolor

Toxicidad

• Incidencia: 6-14% (1 s)• Reversalibilidad 88% 1-3 meses

Nefrotoxicidad:

• Parestesias, somnolencia, debilidad muscular, ceguera parcial, vértigo confusión, alucinaciones convulsiones, ataxia, bloqueo neuromuscular

Neurotoxicidad:

Se evaluó la prevalencia de Nefrotoxicidad, definida por criterio RIFLE, en 225 pacientes con FR normal (121 CMS, 104 Polimixina B) que habían recibido mínimo 72 horas de terapia con Polimixinas. Estudio de cohorte multicentrico.

Interacciones Polimixina

Amino glucósidos Vancomicina

Anfotericina B Contraste

RIESGO DE NEFROTOXICIDAD

No se han identificado interacciones importantes de tipo farmacocinético.

USOS Y TERAPÉUTICA

Presentaciones y equivalenciaTerapéutica en falla renal

Presentaciones y Equivalencias

• Vial 1.000.000UI• Vial 2.000.000UI• Vial 5.000.000 UI

CMS

• Vial 50 mg (500.000 UI)

Polimixina B

80 mg de CMS = 1.000.000 UI de CMS

80mg de CMS = 30mg Colistina base

Polimixina B 500.000UI = 50mg

Dosificación • 2.5 -5 mg/kg/día de

Colistina• Dividido cada 6 -12 h• No exceder 5mg/kg/día

CMS

• 15000 – 25000UI/kg/día• Dividido q12h• No exceder

25000UI/kg/día

Polimixina B

BASADO EN EL MENOR PESOACTUAL IDEAL

Ajuste a función renal

TFG Dosis

>50 dosis normal

10-50 50 -100% q12h

<10 15% q12h

HD No estudios

TFG Dosis

>50 normal

10-50 2.5 -3.8mg/kg/dia q12h

<10 2.5mg/kgDia dividido q 12 h

HD 1,5mg/kg/36 horas

Polimixina B Colistimetato?

105 pacientes críticos:

TFG entre 3 y 169 ml/min/1.73m2

• 89 pacientes sin HD• 12 pacientes en HD intermitente• (HD Flow rate: 500-600ml/min)• 4 pacientes en TRR continua• (HD Flow rate: 42ml/min)

Ajustar una dosis de CMS basado en la farmacodinamia y farmacocinética del medicamentos así como su toxicodinamia con fin de optimizar el beneficio y minimizar el potencial desarrollo de resistencia, evidenciado recientemente.

METANSULFONATO SODICO COLISTINA SULFATO

Esquema de dosificación sugerido

Esquema de dosificación sugeridoTFG Dosis

>70 1. Carga: Css objeto x 2.0 x peso2. Mantenimiento: Css objeto (1.50x CrCL + 30) q8

10-70 1. Carga: Css objeto x 2.0 x peso2. Mantenimiento: Css objeto (1.50x CrCL + 30) q12

<10 no HD 1. Igual….

HD 1. Css objeto (1,5 x 0 (crCL) + 30) q122. Agrega : 50% DCD si admin 1h antes de terminar HD3. Agrega : 30% si DCD se administra despuesd e HD

TRRC 1. Css objeto (1.5 x 108 (CrCL) + 30) q 8-12h

CONCLUSIONES

Conclusiones CMS Polimixina B

Farmacocinética

Farmacodinamia

Resistencia

Toxicidad

Dosificación

Penetrancia en orina

Monitorización

Gracias….